遵守饮食指南，摄入量以及大肠癌和全因死亡率的风险（下）

 1 丹麦技术大学国家食品研究所，2800公斤。丹麦林比； apbj@food.dtu.dk

 2 南丹麦大学国家公共卫生研究所，丹麦哥本哈根1455； sapm@sdu.dk（S.P.M.）; lct@sdu.dk（L.C.T.）

摘要：摄入肉与大肠癌（CRC）风险和死亡率增加有关。但是，饮食组成可能会影响风险。我们旨在估计红色和加工肉类和家禽的摄入量与CRC风险和全因死亡率之间的关联，以及是否使用Cox回归分析通过饮食质量对其进行了修改。基线饮食数据是从丹麦全国饮食和身体活动调查的三轮调查中获得的。 CRC和全因死亡率的数据摘自国家注册簿。该队列是从调查访谈之日开始的，或者从50岁开始的CRC，直到最后一个，直到2017年12月31日。对肉类摄入量进行了分类和连续分析，并对15-75岁丹麦人的饮食质量进行了分层基线时，CRC为6282，死亡率分析为9848。我们发现红色和加工肉的摄入量与CRC风险之间无显着关联。对于家禽，发现高摄入量和低摄入量的CRC风险增加（HR 1.62； 95％CI 1.13–2.31），但是当检查每增加100 g摄入的风险变化时却没有发现。我们发现肉食与全因死亡率之间没有关联。饮食质量并未改变肉类摄入量与CRC或死亡风险之间的关联。

关键词：前瞻性队列研究大肠癌；全因死亡率；肉;饮食质量

1. 介绍

2015年10月，国际癌症研究机构得出结论认为，加工肉可以归类为“对人类致癌”，而红色肉可以归类为“可能对人类致癌” [1,2]。结论主要与结直肠癌（CRC）有关。 2018年，世界癌症研究基金会和美国癌症研究所表示，有充分的证据表明，食用红色和加工肉类会增加CRC的风险[3]。国际癌症研究机构，世界癌症研究基金会和美国癌症研究所都没有提到家禽是CRC的危险因素。

来自不同国家的一些（但不是全部）前瞻性，基于人群的研究表明，摄入大量红色和加工肉类与死亡风险增加相关，特别是在美国人群中[4-8]。在亚洲低肉类消费者[8]和美国男性[4]中，观察到家禽摄入量与总死亡率之间呈负相关。因此，大量摄入红色和加工肉类而不是家禽似乎与CRC有关，在某些死亡率较高的人群中也是如此。

由于饮食结构复杂且饮食不同的人在其他特征上可能有所不同，因此有关肉类摄入量与健康之间关系的队列研究许多混杂因素。但是，在健康饮食中可能有很高的肉含量[9]。因此，我们建议应通过饮食质量对肉类摄入量与疾病风险之间的关联性进行分析。饮食质量应表示为饮食质量指数，而不是“西方”和“地中海”饮食的划分，在这些饮食中，高肉摄入量会自动代表不健康饮食，并且无法校正所有的饮食混杂物，其中几个是相互关联的。

这项研究的目的是评估在成年研究人群中和饮食指南依从性不同的亚人群中，红色和加工肉类和家禽的摄入量与CRC和全因死亡率风险之间的关系，饮食相关混杂的影响。

2. 材料和方法

2.1. 定义

我们将红肉定义为未经加工的肌肉组织，来自哺乳动物，例如牛肉，小牛肉，猪肉和羊肉。包括少量未加工的可食用内脏，例如肝脏和心脏。肉可以切碎和/或冷冻。通常是煮熟后食用。

加工肉是经过改造且包含认可成分且可能需要某种形式保存的红肉或家禽；换句话说：吸烟，干燥，固化或发酵。家禽包括鸡肉，母鸡，火鸡，鹅，鸽子，鸭子和野鸡的肉。但是，丹麦人中只有鸡肉和火鸡的摄入量很高。肉类摄入量的值表示为熟肉。

2.2. 饮食信息和研究人群

该分析基于成年人的信息，成年人参加了三个调查轮次（2000-2002年，2003-2008年或2011-2013年）中的任何一次丹麦饮食和身体活动国家调查。受邀者是从丹麦民事登记系统中随机抽取的，其中包括非制度化的自由生活的丹麦公民[10]。食物摄入量的数据通过自我管理的，定量的7天预编码食物日记获得[11]。从调查中提取了有关肉类（红肉，加工肉类和家禽）的摄入量，饮食指南的依从性，能量摄入，酒精能量摄入，体重指数（BMI），吸烟习惯和休闲运动的信息。对于回答了多个调查（n = 89）的参与者，则包括第一次调查的信息。因此，饮食信息仅对每个参与者测量一次。共有9848名个体参与者在基线时年龄在15-75岁之间，因此有资格被纳入研究。未将患有CRC以外癌症的参与者排除在研究人群之外，并且在随访期间我们未检查其他癌症。

根据饮食符合丹麦五份定量官方饮食指南的程度，为每个参与者的饮食分配了饮食指南依从性分数（DGCS）。推荐的饮食含量为600克水果和蔬菜/ 10兆焦耳，350克鱼/ 10兆焦耳，75克全谷物/ 10兆焦耳，饱和脂肪酸最多占总能量摄入的10％（E％），以及添加的糖份最多10 E ％。对于每个饮食指南，通过将实际成分的饮食含量除以推荐的饮食含量（总分> 1截断为1）得出0-1分。在CRC队列分析中，将五个分数相加，得出0到5之间的总分数。我们将DGCS低（<3.1）的参与者指定为低compliers，将DGCS高（3.1）的参与者指定为高compliers（请参阅下面的同类群组说明）。在全因死亡率队列中，低，中和高DGCS分别<2.4、2.4-3.7和> 3.7。

2.3. 基于寄存器的信息

通过使用唯一的个人识别码将研究人群与登记信息联系起来，从而确定结局[12]。有关CRC事件的信息是基于丹麦癌症组织学证实的癌症注册表（ICD-10：C18和C20）[13]。丹麦癌症注册处包含有关丹麦所有已诊断癌症病例的信息。在此研究中，仅检索了有关事件CRC的信息。有关全因死亡率的信息是基于死亡日期的信息，而不考虑死亡原因登记簿中的根本原因[14]。

有关年龄，性别，种族和移民的信息是从丹麦民事登记系统获得的[12]。受教育程度（短期=小学，中等=高中或职业学校，长期=高等教育）基于人口教育登记册[15]。

根据国家患者登记簿中的初步诊断信息，可以识别出基线之前长达10年的大肠息肉（ICD-10：K62.1和K63.5）。直到2014年，丹麦才开始进行大肠癌的筛查，而且在研究人群中，大肠息肉的信息非常稀少（n = 5），因此没有被纳入分析的混杂因素。

2.4. 分析

在CRC分析中，其目的是研究疾病的突发病例，因此，如果在基线之前被诊断出患有CRC，则将其排除在外（n = 31）。此外，随访结束前年龄小于50岁的参与者被排除在外（n = 3535），因为这部分研究人群中几乎没有CRC。 CRC队列（n= 6282）从基线（调查访问日期）开始，或者从基线时未满50岁的那些年龄从50岁开始（延迟进入）。随访在首例CRC事件（首次诊断或因CRC死亡）或移民，因其他原因死亡或随访结束（2017年12月31日）（以先到者为准）结束。平均随访时间为8.7年为了分析全因死亡率，从基线开始追踪队列（n = 9848），并在死亡，移民或随访结束时（2017年12月31日）结束随访，以先到者为准。平均随访时间为10。8年。在两项分析中，随访均无损失。

归因于丹麦血统的国家（0.01％）缺少信息，归因于短期教育归因于文化程度的缺失（1.5％），归因于体重指数（18.5–25）归因于正常BMI（1.0％），缺少吸烟状况（有1.1％的人被认为从未吸烟，而缺乏体育锻炼的信息（0.4％）被认为是最常见的类别（中度/重度）。

2.5. 肉摄入量和饮食指南合规

当我们比较具有不同摄入量的组时，我们使用“分类”这个名称，而使用“连续”来分析每50或100克/天的增量。从连续和分类的角度分析了红肉，加工肉和家禽的摄入量。为了分析所有原因的死亡率，将肉类摄入量的测量方法分为三类（下四分位；两个中四分位在一起；上四分位）。由于某些组中的CRC病例较少，因此无法通过这种分类进行统计分析。因此，在CRC分析中，肉类摄入量分为两组（中位数以下；中位数以下）。在CRC队列和全因死亡率队列中，不同类型肉类的摄入量（平均值，SD，中位数）几乎相同（数据未显示）。因此，为了消除作为分析差异原因的肉类摄入量分类，我们在全因死亡率队列中使用摄入量对CRC和全因死亡率分析中的肉类摄入量进行分类。对于全因死亡率和CRC的分析，饮食准则依从性（DGC）的测量方法与肉类摄入量相似。为了分析作为连续变量的肉食摄入量与结果之间的关联，每天每增加100 g表示红肉和家禽，每天每增加50 g表示加工肉。

2.6. 肉类摄入量与饮食指南合规性与结果之间的关联

使用Cox回归分析，肉类摄入量与结果之间的关联被估计为危险比（HRs）和95％置信区间（CIs）。正如所有研究结果与年龄密切相关，我们在分析中以年龄为基础。在不同的回归模型中包括对肉类摄入量的不同测量，并对性别，受教育程度（基线前一年），种族，吸烟，体育锻炼，酒精，BMI和总能量摄入进行了调整。为了检验非线性效应是否比线性效应更好地表示了肉类摄入量与结果之间的关系，在回归模型中包括了二次和三次项。但是，所有非线性影响均不显着，因此肉类摄入仅包括线性。 Cox回归分析的有效结果要求各组之间的危险比不随年龄变化，即按比例危险的假设。为了评估是否满足比例风险的假设，我们估算了每个暴露变量的Schoenfeld残差。然后，我们在线性回归模型中测试了这些残差是否与年龄（基础时间尺度）相关。这些分析表明，已经实现了比例危险的假设。我们还目视检查了每个暴露和结果变量的对数-负-对数生存曲线。这些图未表明违反了比例风险假设。

DGC与研究结果之间的关联使用与肉食摄入相同的方法估算，但DGC仅包括分类。

2.7. 饮食法规遵从性将肉类摄入与结果之间的关联性分层

为了评估肉类摄入量与疾病结果之间的相关性是否因DGC而异，使用以年龄为基础的Cox回归分析估计了DGC分层的相关性。在这些分析中，通过将肉类摄入量和DGC包括为单独的主要作用和彼此之间的交互作用项，来测试肉类摄入量与DGC之间相互作用的统计显着性。这些测试均以肉类摄入量为分类变量和连续变量进行分析。

所有分析均使用SAS 9.4（SAS Institute Inc，美国加利福尼亚州卡里）进行。一种p值<0.05被认为具有统计学意义。

3. 结果

我们确定了127例CRC儿童事件，在随访期间有640人死亡。

表1显示了按DGC和红肉摄入量分层的CRC研究人群的特征。按补充表S1和S2分别显示了按DGC和加工肉和禽肉摄入量分层的研究人群的特征。

在研究的总人口中，女性占51.7％，大多数为中等教育水平且体重正常，一半以上的人口曾经吸烟或现在吸烟，一半人口的体育活动处于中度/重度。比较具有不同DGC和肉类摄入量的人群时，大多数特征似乎有所不同。例如，在高肉摄入量和低饮食习惯人群中，男性占很大比例，而在低肉人群中女性占主导地位。与DGC较低的组相比，在DGC较高的组中，受教育时间较长的参与者更多，而当前吸烟者较少。与DGC高的组相比，参与者的闲暇时间运动能力较DGC较低的组，但这并未反映在组的体重状态中。

表2中显示了所分析肉类的摄入量分布。每日平均红肉摄入量约为加工肉类摄入量的两倍，是家禽摄入量的四倍。家禽摄入量最低的25％的参与者每天吃1g或更少的家禽，因为在饮食调查中有几名参与者没有吃家禽。

表1.按饮食准则依从性和红肉摄入量分层的大肠癌研究人群的基线特征，n = 6282。

缩写：n，参加人数； SD，标准偏差； BMI，体重指数。1饮食指南依从性得分低于3.1。饮食指南合规性得分上的高合规性3.1。饮食指南合规性得分表示丹麦对水果和蔬菜，鱼，全谷物，饱和脂肪酸和添加的糖的五种定量饮食指南的饮食遵从性。它可以在0到5之间变化。2红肉摄入量：低<65克/天；高65克/天。3长：高等教育，中：高中或职业学校，短：小学。

表2.肉类摄入量（克/天）在总研究人群中的分布，n = 9848。

缩写：SD，标准偏差。 ¹牛肉，小牛肉，猪肉和羊羔的未经加工的肌肉组织，包括少量未经加工的食用内脏。²含有经过认可的成分并且可能需要某种形式保存的红肉或家禽。³主要是鸡肉和火鸡。

3.1. 肉摄入与大肠癌和全因死亡率之间的关联

在红肉和加工肉的摄入量与CRC风险之间未发现显着关联（表3）。然而，高家禽摄入量与低家禽摄入量相比，显着增加了CRC风险（HR= 1.62； 95％CI：1.13-2.31），但这种增加并未在检查每天每100克的风险变化时观察到的（HR = 1.39; 95％CI：0.69–2.77; p趋势= 0.34）。

在我们的研究中，肉的总摄入量并未显着影响CRC风险（数据未显示）。在红肉，加工肉和家禽摄入与全因死亡率之间未发现显着关联（表4）。

表3.不同类型肉类的摄入量与大肠癌风险之间的关联，n = 6282。

缩写：n，参加人数； IR，发病率；人力资源，危险比； CI，置信区间。每100,000人年1个。

2根据性别调整。 3根据性别，教育程度，种族，吸烟，体育锻炼，酒精，BMI和总能量摄入进行调整。

4红肉摄入量：低至<65克/天；高≥65 g /天。 5加工肉的摄入量：低<35克/天；高≥35 g /天。6家禽摄入量：低<16克/天；高≥16克/天。

表4.不同类型肉类的摄入量与全因死亡率风险之间的关联，n = 9848。

缩写：n，参加人数； IR，发病率；人力资源，危险比； CI，置信区间。每100,000人年1个。 2根据性别调整。 3根据性别，教育程度，种族，吸烟，体育锻炼，酒精，BMI和总能量摄入进行调整。 4红肉摄入量：低至<41克/天；中度41-97克/天；高> 97克/天。 5加工肉的摄入量：低<19克/天；中度19-58克/天；高> 58克/天。 6家禽摄入量：低至<1克/天；中1–34克/天；高> 34克/天。

3.2. 饮食指南依从性与大肠癌和全因死亡率之间的关联

DGC低的患者与DGC高的患者（HR =1.09； 95％CI：0.75–1.58；趋势p= 0.66）相比，CRC风险没有显着增加（表5）。

DGC并未影响全因死亡率风险（HR = 1.26； 95％CI：0.99-1.61；趋势p = 0.13）（表6）。

表5.饮食指南依从性与大肠癌风险之间的关联，n = 6282。

缩写：n，参加人数； IR，发病率；人力资源，危险比； CI，置信区间。 1低合规性<饮食指南合规性得分<3.1；饮食指南合规性得分上的高合规性3.1。饮食指南合规性得分表示丹麦对水果和蔬菜，鱼，全谷物，饱和脂肪酸和添加的糖的五种定量饮食指南的饮食遵从性。它的范围是0到5。每100,000人年2。 3根据性别和年龄进行调整。 4根据性别，年龄，受教育程度，种族，吸烟，体育锻炼，酒精，体重指数和总能量摄入进行调整。

表6.饮食指南依从性与全因死亡率风险之间的关联，n = 9848。

缩写：n，参加人数； IR，发病率；人力资源，危险比； CI，置信区间。 1饮食指南依从性得分低于2.4饮食指南达标分数中等达标2.4-3.7；饮食指南合规性得分> 3.7。饮食指南合规性得分表示丹麦对水果和蔬菜，鱼，全谷物，饱和脂肪酸和添加的糖的五种定量饮食指南的饮食遵从性。它的范围是0到5。每100,000人年2。 3根据性别和年龄进行调整。4根据性别，年龄，受教育程度，种族，吸烟，体育锻炼，酒精，体重指数和总能量摄入进行调整。

3.3. 饮食摄取依从性将肉类摄入与大肠癌和全因死亡率之间的关联

表7显示了DGC分层的肉类摄入量与CRC之间的关联。对于红肉，DGC不受高摄入量和低摄入量以及每天每100克CRC风险的影响（相互作用p= 0.53，相互作用p=分别为0.45）。同样，DGC不会影响加工肉摄入量的高低和每天每50g加工肉的CRC风险（相互作用的p= 0.47和相互作用的p = 0.97）。未发现DGC会显着改变家禽摄入量与CRC风险之间的关联性（高与低家禽摄入量的交互作用= 0.75，而交互作用的p =每天每100克0.89）。

对于任何类型的肉，DGC分级的肉摄入量与全因死亡率之间均无显着关联（表8）。对于红肉，DGC既不影响高摄入量与低摄入量的全因死亡率风险，也不影响每天每100克的全因死亡率（交互作用=互动时分别为0.98和p = 0.85）。同样，对于高摄入量还是低摄入量以及每天每50克加工肉，DGC不会影响全因死亡率风险（交互作用p=0.65，相互作用的p分别为0.28）。对于家禽，DGC不会影响高摄入量与低摄入量（相互作用的p = 0.88）或每天每100 g（相互作用的p =0.21）的全因死亡率的风险。

表7.不同类型肉类的摄入量与大肠癌风险之间的关联。通过饮食准则依从性分层，n = 6282。

缩写：n，参加人数； IR，发病率；人力资源，危险比； CI，置信区间。1低合规性<饮食指南合规性得分<3.1；饮食指南合规性得分上的高合规性3.1。饮食指南合规性得分表示丹麦对水果和蔬菜，鱼，全谷物，饱和脂肪酸和添加的糖的五种定量饮食指南的饮食遵从性。它的范围是0到5。每100,000人年2。 3根据性别，年龄，受教育程度，种族，吸烟，体育锻炼，酒精，BMI和总能量摄入进行调整。 4红肉摄入量：低至<65克/天；高≥65 g /天。 5加工肉的摄入量：低<35克/天；高≥35g /天。 6家禽摄入量：低<16克/天；高≥16克/天。

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