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基于细胞的髓磷脂再生方法
直接重编程少突胶质细胞前体中的周细胞,作为基于细胞的治疗策略的潜在基础2021年4月12日   髓磷脂对于在大脑中正确,快速地传输电信号非常重要。这种包裹轴突的富含脂质的膜在某些退行性神经疾病中受损。其中大多数是罕见的遗传性疾病,具有严重的临床病程。从体细胞成纤维细胞诱导的少突胶质祖细胞(iOPCs)的生成可能提供针对髓磷脂疾病的基于细胞的治疗策略。但是,iOPC的生成效率很低,并且生成的iOPC表现出有限的扩展和分化能力。一个国际研究人员团队现已克服了这些限制。这项研究提出了一种基于细胞的方法来研究针对髓磷脂疾病的治疗潜力。  体外培养中的成熟少突胶质细胞(红色)。这些细胞与诱导的少突胶质祖细胞(iOPC)分化,后者又由周细胞产生(蓝色:细胞核)。 ©MPI分子生物医学  神经细胞通过其过程(轴突)将其信号传递给其他神经细胞。缠绕在轴突周围的绝缘护套极大地提高了电脉冲的速度。这种快速的电活动对于处理大脑中的信号并通过周围神经束将其传输到身体非常重要。绝缘鞘由称为髓磷脂的富含脂质的膜组成,并由所谓的少突胶质细胞形成。如果髓鞘被破坏(如脱髓鞘疾病一样),则会失去导电性。临床后果是严重且不可逆的。  全球科学家正在探索各种基于细胞的策略来再生髓鞘。一种明显的方法是移植少突胶质细胞以使轴突重新髓鞘化。但是,移植的成熟少突胶质细胞不能做到这一点。仅当移植未分化的少突胶质细胞前体细胞(OPC)时,才能形成新的髓磷脂。  多亏了所谓的iPS技术,才有可能将一种类型的细胞转化为其他细胞类型。科学家最初能够将小鼠和大鼠的胚胎皮肤细胞重编程为诱导性多能干(iPS)细胞,并将其成熟为少突胶质细胞前体细胞(OPC),称为诱导性OPC(iOPC)。但是重编程过程效率低下,并且所得细胞无法增殖和分化,无法在临床实践中使用。周细胞充当起始细胞类型  来自10个实验室的国际研究人员团队由德国明斯特的马克斯·普朗克分子生物医学研究所的HansSchöler和现在的韩国天主教大学医学院副教授Kee-Pyo Kim领导。现在成功克服了这些障碍。研究人员使用皮肤细胞作为起始细胞类型,而不是皮肤细胞。周细胞覆盖毛细血管内皮细胞,并形成血脑屏障的组成部分。  该研究的第一作者Kee-Pyo Kim说:“周细胞和少突胶质细胞祖细胞在发育过程中起源于相同的细胞群。” “因此,我们认为周细胞非常适合这种重编程以及随后分化为少突胶质细胞祖细胞,” Kim继续说道。Kim解释说:“如果转换过程更直接,更简单,它将更有效率,因此对以后的细胞疗法更加有趣。” “这是因为起始细胞具有其原始身份的记忆,”金说。记忆由所谓的转录组(在给定时间存在于细胞中的所有RNA分子)和表观遗传标记(调节基因活性的DNA的翻译后修饰)组成。”  确实,研究人员能够将周细胞转变为少突胶质细胞祖细胞。“我们的源自周细胞的iOPC可以有效地繁殖并分化为有髓的少突胶质细胞,” Kim说。“从皮肤细胞产生iOPC的过程中可以看出,我们不需要三个转录因子,但是只有两个因子:Olig2和Sox10的过表达足以诱导iOPC的产生,” Kim说。 移植到大脑  预先分化的前少突胶质细胞(绿色,红色:来自iOPC的细胞,蓝色:细胞核)移植后的体内髓鞘形成。 ©MPI分子生物医学  为了研究这些iOPC是否以及如何在体内(即在大脑本身)成熟为产生髓磷脂的少突胶质细胞,研究人员将iOPC移植到了颤抖小鼠的大脑中。这些小鼠在MBP基因中具有所谓的颤抖突变。突变会导致髓鞘碱性蛋白(MBP)产生,而髓鞘碱性蛋白(MBP)对于髓鞘是必不可少的。因此,颤抖的小鼠在出生后几周内会出现特征性的“颤抖”步态,通常被用作白细胞营养障碍的动物模型。已经证明,周细胞衍生的iOPC移植到颤抖小鼠的脊髓或大脑中,可诱导轴突的髓鞘形成。这些关键实验是在美国罗切斯特大学的史蒂夫·高德曼(Steve Goldman)的实验室中进行的,他在2008年开发了该模型。  “令我们惊讶的是,在移植到无法使轴突脱皮的颤抖小鼠的大脑中后,大多数iOPC沉淀在血管上,并变成了周细胞。它们没有分化为少突胶质细胞,这种少突胶质细胞通常包裹着带有髓鞘的轴突。”金说:“这向我们表明,iOPC保留了其原始表型的记忆,从而阻止了它们在体内的髓鞘形成。”  因此,iOPC不会自动变成产生髓磷脂的少突胶质细胞。他们需要额外的努力。因此,研究人员进一步在体外将iOPCs分化为少突胶质前细胞。这些细胞在体内和体外都会产生产生髓磷脂的少突胶质细胞。  当iOPCs预分化为少突胶质前体细胞,然后移植到颤抖小鼠的大脑中时,可能会产生强力的髓鞘形成。“在体内髓鞘形成特别明显移植12周后,我们很少发现已经恢复到周细胞的细胞,”金说。“与主要的OPC(天然的组织来源的OPC)相比,我们发现髓鞘形成能力没有差异,” Kim说,证实了阳性结果。金总结说:“通过这项研究,我们已经建立了一种有效的策略来产生高度可扩展和功能化的iOPC群体。” “这种方法克服了阻碍其治疗应用的重要局限性,”金说。即,随后的治疗方法需要许多细胞。因此,可扩展的初始细胞群是必不可少的。汉斯·舍勒说:“我们的研究清楚地表明,在开发基于细胞的治疗方法时,必须记住供体细胞的记忆。” “为了开发直接转化细胞的治疗潜力,需要进一步研究不同的重编程方法如何影响供体细胞的记忆,以及是否有可能例如通过化学试剂引导和稳定细胞朝向期望的细胞类型的身份。”点击查看:更多有关生物学文章 使用专业生物学翻译 使用文档翻译功能免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:mpg
2021-04-20 20:04:56
第一个猴子-人类胚胎引发了关于杂种动物的争论
  凯马氏菌的寿命长达19天-但一些科学家质疑进行此类研究的必要性。  尼迪·苏巴拉曼   猴-人类嵌合体的胚泡。学分:昆明科技大学,纪维志  科学家首次成功地培育了包含人类细胞的猴子胚胎,这是在迅速发展的领域中引起伦理学问询的最新里程碑。  在4月15日发表在Cell 上的这项工作中,研究小组向猴子胚胎注射了人类干细胞,并观察了它们的发育。他们观察到人和猴细胞在一个培养皿中分裂并一起生长,受精后至少有3个胚胎存活到19天。“总体信息是,每个胚胎都包含人类细胞,它们的增殖和分化程度不同。”加利福尼亚州拉霍亚萨尔克生物研究所的发育生物学家胡安·卡洛斯·伊斯皮苏瓦·贝尔蒙特说,工作。研究人员希望,某些人类与动物的杂交体(称为嵌合体)可以提供更好的模型来测试药物,并用于种植人体器官进行移植。该研究小组的成员最早于2019年2证明他们可以在受精后的20天之内在一个盘中种植猴子胚胎。2017年,他们报道了一系列其他杂种:由人细胞生长的猪胚胎,由人细胞生长的牛胚胎和由小鼠细胞生长的大鼠胚胎。但是最新的研究使发展生物学家分歧。有人质疑使用紧密相关的灵长类动物进行此类实验
2021-04-16 14:00:48
放松长出更多的头发?
Relax to grow more hair放松以生长更多的头发已经发现应激激素通过皮肤细胞来信号来抑制小鼠中毛囊干细胞的激活。当该信号传导被堵塞时,刺激毛发生生长。强调人类,注意。  当美式足球四分卫亚伦·罗杰斯(Aaron Rodgers)在一个赛季糟糕的开局后告诉球迷放松身心时,他几乎不知道自己也在给头发护理小费。在漫长的大流行一年之后,他的建议现在特别有帮助。约有四分之一感染COVID-19的人在症状发作后六个月出现脱发1,这可能是由于感染和恢复的折磨导致的全身性休克。长期以来,慢性压力与脱发有关,但是将压力与毛囊干细胞功能障碍联系起来的潜在机制尚不清楚。Choi等人在《自然》中撰文。2揭露鼠标中的连接。在一个人的一生中,头发生长循环三个阶段:生长(Anagen),退化(卡塔根)和休息(遥控器)。在Anagen期间,毛囊连续推出一个生长的毛轴。在卡塔根期间,毛发生生长停止,毛囊的下部缩小,但头发(现在称为球杆发)仍然存在。在纬纱期间,俱乐部头发仍然休眠一段时间,最终脱落。在严重的压力下,许多毛囊过早进入遥感,头发迅速下降。  毛囊干细胞(HFSC)
2021-04-06 20:44:32
肿瘤细胞上的细菌肽可能是免疫治疗的靶标
  来自侵入肿瘤细胞的细菌的蛋白质片段可以呈现在肿瘤细胞表面并被免疫系统识别。这一发现可能对癌症的免疫治疗有影响。  安吉利卡·里默(Angelika B.Riemer) PDF版本人的肿瘤被微生物1定居,微生物1统称为肿瘤微生物群,可以影响肿瘤的微环境,例如,通过引起炎症或局部免疫抑制2。这可能导致人体免疫系统对肿瘤的反应方式发生变化,并可能改变对治疗的反应3。但是,肿瘤内细菌本身是否可以被免疫系统识别?Kalaora等人在《自然》杂志上撰文。图4显示被称为肽的细菌蛋白质片段被呈递给肿瘤细胞表面的免疫系统,并被被称为T细胞的免疫细胞所识别。该发现可能被用于癌症免疫治疗。 称为肿瘤抗原的分子可使免疫系统将肿瘤细胞与健康细胞区分开。每个细胞都包含抗原加工机制,该机制可使抗原衍生的肽通过细胞表面称为人白细胞抗原(HLA)的专门分子呈现给免疫系统。被免疫细胞识别的HLA呈递的肽称为表位。  肿瘤抗原分为两大类:肿瘤相关和肿瘤特异性5。肿瘤相关抗原在正常组织和肿瘤中都有表达,因此不容易激活免疫反应。但是,如果增强了免疫反应,就有可能对表达抗原的正常组织产生有害的自身免疫反应。但是,由于通常在多种类型的肿瘤中和许多患有癌症的人中发现与肿瘤相关的抗原,它们可以成为广泛应用的免疫疗法的良好靶标。相比之下,肿瘤特异性抗原仅在肿瘤细胞上表达,因此是针对肿瘤进行特异性免疫攻击的理想靶标。一种亚型,新抗原是由肿瘤特异性基因突变引起的,因此新抗原通常是肿瘤特异性和患者特异性的。  一种称为黑色素瘤的皮肤癌具有三类已知的肿瘤相关抗原,其细胞通常携带许多遗传突变,从而导致新抗原6发生的可能性很高。因此,已经在肿瘤抗原的发现和癌症免疫疗法发展前沿7 - 9。因此,Kalaora等人的观点是合适的。使用黑色素瘤样本来描述另一类潜在的肿瘤抗原。  作者着手研究了9个人的17种黑色素瘤转移(当癌症从其原始部位扩散到身体其他区域时形成的肿瘤)的细菌成分。他们发现,在同一个人的不同转移灶中,有时在不同人群的样本中,细菌的组成高度相似。这一发现表明特定的细菌种类是黑色素瘤所共有的,这与先前的研究报道了特定于不同类型癌症的肿瘤微生物群1一致。作者还证实,这些细菌存在于黑色素瘤细胞中,而不是周围的细胞外微环境中。  Kalaora及其同事继续研究了这些细胞内细菌的肽是否以与其他细胞内抗原相同的方式被提呈给免疫系统。为此,他们使用了一种基于质谱的方法,称为免疫肽组学,可以直接检测HLA呈递的肽。他们在样品中发现了来自33种细菌的近300种肽。在同一人的一个以上肿瘤和不同人的肿瘤中发现了几种肽。   接下来,作者问细菌肽是否真正由黑色素瘤细胞呈递,而不是由称为抗原呈递细胞(APC)的免疫细胞呈递,该抗原呈递细胞检测,吸收病原体并将其呈递给免疫系统的其他细胞。作者使用免疫细胞标记蛋白将细胞从两个黑色素瘤样品中分离为APC和肿瘤细胞。免疫肽组学揭示了两组细胞均呈现细菌肽。APC和肿瘤细胞均呈递了一部分肽段,这表明同一肽段既可以通过在APC上呈递而启动免疫反应,又可以成为对肿瘤细胞进行免疫攻击的靶标。研究人员随后发现,从黑素瘤中分离出的T细胞(可识别HLA呈递的肽)与已鉴定的细菌肽发生了反应,综上所述,Kalaora及其同事的研究结果表明,肿瘤展示的细菌肽可能是以前无法识别的一类肿瘤抗原(图1)。但是,仍然存在几个问题。作为真正的肿瘤抗原,已鉴定的细菌物种不应侵入非肿瘤组织,并且其肽不应出现在非肿瘤细胞的HLA上。如果检测到该表现,则该肽将不符合免疫治疗目标。此外,细菌肽似乎非常丰富(至少与已鉴定的黑色素瘤新表位的数量相比7)),为什么人体对黑素瘤没有有效的免疫反应?需要进一步研究肿瘤展示细菌肽与患者信息相结合,以阐明该肽的潜在临床作用。这些数据可能有助于研究人员为癌症免疫治疗方法选择合适的细菌靶标。     图1 | 由细菌触发的抗肿瘤免疫的途径。Kalaora等。4报告指出某些细菌可以从一种称为黑色素瘤的肿瘤中侵袭细胞。来自细菌的分子的肽片段通过称为人类白细胞抗原(HLA)的蛋白质呈现在肿瘤细胞表面。称为T细胞的免疫细胞识别并激活这些呈递的肽。因此,细菌肽可能是一种先前无法识别的肿瘤抗原-一种使T细胞能够将肿瘤细胞与正常组织区分开的分子。  总之,由Kalaora等人鉴定的细菌肽。可能是免疫疗法的诱人靶标。由于细菌肽是“非自身的”,因此相对容易引起针对它们的强烈免疫反应,并且如果可以确定它们未出现在任何正常组织中,则无需担心自身免疫。因此,肿瘤展示的细菌肽可以作为人与人之间共享的肿瘤特异性抗原,这是一种罕见而有用的治疗组合,迄今为止仅在病毒诱导的肿瘤中可见,其中抗原表位可源自引起病毒癌的蛋白质5。最近的数据表明,肿瘤侵入的细菌可能是一个普遍的现象1,2。因此,Kalaora及其同事的工作可以为鉴定多种肿瘤类型中共有的肿瘤特异性抗原奠定基础。   点击查看:更多有关医学文章更多生物学分类文章使用文档翻译功能查看文档翻译使用教程  免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。  来源于:nature
2021-03-26 19:26:26
人类胚胎的第一个完整模型
在发育早期,人类胚胎形成称为胚泡的结构。现在有两个研究小组从培养皿中的细胞生成了人类胚泡样结构,为推进人类胚胎学提供了有价值的模型。易政&傅建平· 如果我们要改善辅助生殖技术并防止怀孕和出生缺陷,对人类早期发展的正确理解就至关重要。但是,研究早期发育是一个挑战-几乎没有人类胚胎可用,并且研究受到相当多的道德和法律约束。因此,利用体外培养的细胞构建哺乳动物胚胎模型的技术的出现开辟了令人兴奋的机会1。在两篇论文自然现在做了重大进步在这一领域,显示出人类胚胎干细胞2或细胞成体组织重新编程的2,3可以诱导其在培养皿中自组织,形成类似于早期人类胚胎的结构。这是第一个整合的人类胚胎模型,其中包含与胎儿及其支持组织的所有创始细胞谱系有关的细胞类型。 在哺乳动物中,受精卵在发育的最初几天经历一系列细胞分裂,导致形成称为胚泡的结构。胚泡包含一个称为滋养外胚层的外部细胞层,它包围着一个腔,该腔包含一个称为内部细胞团(ICM)的细胞簇。随着胚泡的发展,ICM分离成两个相邻的细胞群-外胚层和次生细胞(在小鼠胚胎中被称为原始内胚层)。胚泡然后植入子宫组织,为称为胃造瘘的事件奠定了基础,其中上皮细胞
2021-03-19 17:38:35
在活细胞中研究RNA与蛋白质相互作用的动力学
了解生物分子在细胞中结合和解离的速度对于建立生物学定量模型至关重要,但是直到现在,才可以使用体外纯化的蛋白质来测量这些动力学。 正如遗传学家Theodosius Dobzhansky在1973年指出1时,“除了进化,生物学上没有任何意义。” 许多现代生物学家可能会补充说,除了从生物化学的角度来看,分子生物学没有任何意义-如果没有生物化学提供的定量理解,生物学家如何预测生物体早期发育过程中蛋白质水平降低两倍的影响,还是癌细胞中另一种蛋白质的浓度增加了十倍?长期以来,简化的生物化学实验与混乱的细胞之间的鸿沟似乎无法克服。现在,Sharma等人在《自然》杂志上撰文。2个 报告了一种能够对细胞中的分子相互作用进行生化分析的技术。 作者专注于RNA分子与蛋白质之间相互作用的动力学。信使RNA分子与各种RNA结合蛋白(RBP)结合,这些蛋白控制着mRNA生命周期的几乎每个方面-从最初加工的RNA到最终的破坏3。每个RBP可以结合数百个RNA分子,每个RNA可以被数十种不同的RBP 4结合。此外,RNA-蛋白质相互作用不是静态的5,6。取而代之的是,蛋白质可以快速结合至其靶RNA,并与它们迅速解离(图1),而这些动力学是基因调控的核心。换句话说,RNA-蛋白质相互作用的动力学是基因表达的驱动力。因此,定义细胞中这些动力学的参数对于充分理解基因表达的调控至关重要。 图1 | 一种探测细胞中RNA与蛋白质相互作用的方法。作用于RNA分子的蛋白质会迅速与其靶结合位点缔合和解离。为了定量地了解基因调控,需要测量缔合和解离的速率,但是在活细胞中不可能做到。Sharma等。图2描述了一种称为KIN-CLIP的方法,该方法使用紫外线的超快脉冲在细胞中的结合蛋白与RNA分子之间产生共价交联。这不仅可以鉴定蛋白质的RNA靶标(如先前报道的交联技术中可能的那样),而且由于交联过程的快速性,还可以确定缔合和解离的动力学。 尽管已经研究了RNA与蛋白质的相互作用数十年,但尚未对其在细胞中的动力学进行表征。广义上讲,动力学见解只能从使用纯化蛋白的体外研究中获得。在细胞中的实验已经能够识别RBP的RNA目标,但缺乏测量相互作用动力学的精度5。随着高通量测序方法的出现,体外方法现在可以探测蛋白质与成千上万个RNA变体7相互作用的动力学。但是这些实验仍然在没有细胞环境的情况下对纯化的蛋白质进行。在过去的几年中,一种称为交联和免疫沉淀的方法8(CLIP)已成为表征细胞中RNA与蛋白质相互作用的主要工具。在CLIP中,使用紫外线将与RNA分子复合的蛋白质共价交联到RNA上。然后分离复合物,并通过高通量测序鉴定交联的RNA。这种方法提供了在复杂细胞环境中与特定RBP结合的RNA的目录,但充其量只能提供这些相互作用的快照。 Sharma和他的同事现在弥合了体外之间的鸿沟通过开发一种可以确定细胞中RNA与蛋白质相互作用的动力学参数的CLIP的策略和CLIP。作者的主要见解是,先前报道的CLIP方法的某些技术方面使此类方法无法用于捕获动力学参数。最具挑战性的限制是,交联速率必须快速以捕获蛋白质和RNA分子缔合和解离的速率。常规的UV源无法实现足够快速的交联,因此使用它们来测量动力学就像使用慢速快门拍摄奔腾的骏马-图像中的所有东西都模糊在一起。这一认识促使作者使用脉冲飞秒紫外线激光器,该激光器将蛋白质交联到RNA的速度足够快,可以捕获动力学参数。 为了测试该方法,作者将其应用于名为Dazl的RBP,这是生产生殖细胞所必需的,并调节基因表达9。Dazl结合数百个目标mRNA,增加其稳定性和产生的蛋白质数量10。然而,尽管其具有生物学重要性,但关于Dazl的结合和功能的许多知识仍未知,这使其成为KIN-CLIP实验的理想候选者。 Sharma和同事首先验证了KIN-CLIP可以识别从“快照” CLIP生成的先前发布的数据集中发现的RNA靶标。然后,他们计算了Dazl与RNA中数千个结合位点的缔合和解离的动力学参数,称为速率常数。这些结果表明,Dazl结合是高度动态的:其结合时间短;RBP仅驻留在各个站点几秒钟。Dazl也很少结合,因此在大多数情况下,结合位点都不含蛋白质。 作者还发现,多个Dazl分子倾向于在彼此靠近的位点结合。动力学分析表明,这可能是由于合作结合引起的,这种现象是一种蛋白质与一个位点的结合增加了其他蛋白质与附近位点结合的可能性。最后,作者将新确定的Dazl动力学参数纳入了其对基因表达影响的预测模型中,从而为Dazl的功能提供了生化基础,并为将来的研究奠定了基础。 这项研究最令人兴奋的方面之一是KIN-CLIP在研究其他RBP方面的潜力,但是该方法确实有一些局限性。例如,与所有基于CLIP的技术一样,将目标蛋白质与结合的RNA交联的能力是必需的。这可能具有挑战性,因为某些蛋白质没有正确定向的必要侧链以进行交联。但是,对于潜在的KIN-CLIP转换而言,最大的障碍是交联需要专用设备:对于许多生物学家而言,脉冲飞秒激光可能并不容易获得。此外,KIN-CLIP库的实验过程和相关分析比标准CLIP实验的过程更复杂,并且可能被证明是采用该过程的另一个障碍。 尽管如此,这项研究将生物化学的工具带入了活细胞,并且在此过程中可能为研究RNA与蛋白质的相互作用提供了一个转折点。下一步是将KIN-CLIP应用于其他RBP,但将其应用到其他类型的相互作用生物分子上的前景也已浮出水面。的确,作者们有趣地注意到,脉冲飞秒激光可以使蛋白质与DNA交联-也许“ DNA KIN-CLIP”就可以实现。Sharma及其同事不仅为RNA生物学设定了新标准,还可能更广泛地释放了生物化学对分子生物学的影响。 点击:查看更多生物学文章 查看更多医学文章 使用免费全文翻译功能 免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于:nature
2021-03-04 19:04:08
油腻叛徒助长癌症
Cancer aided by greasy traitors 油腻叛徒助长癌症 如果免疫抑制性调节性T细胞辅助,癌症可以逃避免疫系统的破坏。这些细胞取决于肿瘤环境中的脂质产生途径,这种脆弱性可用于靶向它们。卡罗琳·佩里(Caroline Perry)&乌尔夫·H·贝尔 称为调节性T细胞(T reg细胞)的免疫细胞是选择性抑制免疫反应的T细胞的一个子集。他们通过抑制促炎性T细胞的激活以及分泌抗炎因子来做到这一点。这种使免疫反应迟钝的方法很有价值,因为它可以防止免疫系统打开人的身体,这是自身免疫疾病中发生的一种功能失调。但是,T reg细胞可以通过抑制攻击癌症的免疫细胞(例如CD8 T细胞(也称为杀伤性T细胞))使肿瘤受益。 Lim等人在《自然》(Nature)杂志上发表的文章确定了肿瘤微环境中T reg细胞的代谢依赖性,这一发现揭示了T reg细胞在那里的运作方式。免疫疗法被用于临床,以克服肿瘤逃避的杀伤性T细胞。该方法可以包括针对T reg细胞的抗体治疗。尽管这种疗法增强了抗癌免疫反应,但它可能对体内其他地方的T reg细胞产生负面影响,有助于保持免疫系统的平衡。结果,接受这种治疗的人经常会患上自身免疫性疾病。因此,主要的未满足需求是免疫疗法,该疗法仅靶向肿瘤附近的“坏” T reg细胞,同时不影响有益的T reg细胞。 为了找到一种方法来分离不需要的T reg细胞,Lim及其同事使用了一种小鼠,该小鼠患有一种称为黑素瘤的肿瘤。他们将从肿瘤附近提取的T reg细胞的基因表达谱与从动物体内其他地方提取的T reg细胞的基因表达谱进行了比较。仅肿瘤相关的T reg细胞表达基因,其表达受一组称为固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)的转录因子控制。这些蛋白质驱动编码产生脂质的酶的基因的表达,例如脂肪酸和胆固醇(图1),这是包括细胞信号传导和细胞膜构建在内的过程所必需的。 图1 |肿瘤微环境中调节性T细胞(T reg细胞)的关键途径。 Lim等人报告说,当免疫系统的T reg细胞接近肿瘤时,有两种脂质合成途径起作用。 a,一种途径产生脂肪酸,并需要SREBP转录因子蛋白,该蛋白可促进脂肪酸合酶(FASN)的表达。该途径使T reg细胞活化和成熟,这取决于膜蛋白CD44和GITR。 b,另一种途径称为甲羟戊酸途径,也需要SREBP,一种酶。这种途径中称为HMG-CoA还原酶(HMGCR)的药物是降胆固醇他汀类药物的目标。甲羟戊酸分子中增加了磷酸基团(P)的途径酶甲羟戊酸激酶(MVK)在自身炎症性疾病甲羟戊酸激酶缺乏症(MVKD)中发生了突变。通过这种途径制备的香叶基香叶基焦磷酸(GGPP)分子通过称为异戊二烯化的步骤与蛋白质结合。这是由香叶基香叶基转移酶(GGT)催化的,该酶可以被抑制剂(GGTI)靶向。 c,蛋白质PD-1的表达大概需要一个异戊二烯基化的蛋白质(因为PD-1表达需要GGPP)。 PD-1阻止其他免疫细胞靶向癌症,并阻断促炎蛋白干扰素-γ(IFN-γ)的表达。 为了测试这种产生脂质的转录标记在功能上是否重要,Lim及其同事使用了基因工程小鼠,其中SREBP介导的基因表达途径在T reg细胞中被特异性关闭。这组作者监测了移植到动物皮肤下的肿瘤细胞的生长情况,发现与两种具有功能性SREBP的动物相比,这种SREBP的中断导致两种形式的癌症产生了更好的抗肿瘤免疫反应。 没有接受肿瘤移植但缺乏SREBP介导的基因表达的小鼠没有显示出自身免疫性疾病的迹象。这表明肿瘤环境外部的T reg细胞正常运行,而无需SREBP介导的基因表达。即使操纵这些动物发展出类似于人多发性硬化症的自身免疫性脑病,它们的疾病严重程度也与具有正常T reg细胞的小鼠相同。该结果表明,在肿瘤环境中,T reg细胞需要SREBP介导的基因表达,但对于其他T reg细胞却是必需的。 为什么肿瘤T reg细胞需要SREBP介导的脂质产生?癌症从周围环境中提取脂质,并利用这些分子为其能量和生长提供燃料。从理论上讲,肿瘤周围脂质的稀缺可能意味着肿瘤T reg细胞必须产生自己的脂质。但是,对SREBP的这种要求不仅仅是满足T reg细胞的细胞增殖和能量需求。 Lim及其同事确定了SREBP的两个关键角色(图1a,b)。首先,他们表明肿瘤T reg细胞需要SREBPs才能产生脂肪酸合酶,一种脂肪酸合成酶。如果缺少该酶,则与具有该酶的T reg细胞相比,肿瘤T reg细胞不会完全成熟,失去效力并显示出减弱免疫反应的能力。 其次,Lim等。证明,为了使T reg细胞在肿瘤环境中发挥其通常的抗炎作用,它们依赖于所谓的甲羟戊酸途径(图1b)。此SREBP依赖性途径可产生胆固醇以及其他分子,包括香叶基香叶基香叶基磷酸(GGPP)。 GGPP通过称为异戊二烯化的过程与蛋白质结合。 GGPP的添加改变了目标蛋白的化学性质,与其他类型的蛋白质修饰(例如磷酸化和乙酰化)改变修饰的蛋白质的方式几乎相同。 Lim和他的同事提供了证据,证明甲羟戊酸途径通过GGPP的产生与编码称为PD-1的免疫抑制蛋白的基因的表达有关。推测PD-1表达所需的异戊二烯化蛋白尚不清楚。然而,作者证明,没有GGPP,肿瘤T reg细胞不会上调编码PD-1的基因。他们表明PD-1是“稳定”肿瘤T reg细胞所必需的:用能阻断PD-1功能的抗体治疗荷瘤小鼠会导致通常与T reg细胞不相关的基因表达,例如编码促炎蛋白干扰素-γ(图1c)。产生γ-干扰素的T reg细胞不能屏蔽肿瘤免受免疫系统的攻击。 在癌症的背景下发现的T reg细胞群体在代谢上脆弱,这一事实具有深远的启示。这可能为开发毒性较低的免疫疗法(选择性地靶向破坏性T reg细胞)的方法指明了方向。目前正在进行的数百项临床试验正在研究如何增强抗癌免疫反应,毫无疑问,通过靶向Lim及其同事强调的途径来破坏肿瘤T reg细胞的尝试无疑将引起人们的兴趣。 特异性抑制甲羟戊酸途径的药物已经在临床上用于对抗心血管疾病。例如,他汀类药物是一类降低胆固醇的药物,自1980年代以来已被数百万人使用。确实,正在服用他汀类药物的肿瘤患者的死亡率较低-对于包括多发性骨髓瘤,食道癌和胰腺癌的癌症观察到这一发现。中断甲羟戊酸途径作为治疗癌症的想法正在得到支持,因为已经发现,与正常细胞相比,一些肿瘤细胞对在该途径下游产生的分子的需求增加。令人惊讶的是,推测T reg细胞可能有助于这些早期的临床观察。甲羟戊酸途径的抑制剂或GGPP介导的烯丙基化的抑制剂也许会在未来的抗癌治疗中发挥作用。 脂肪酸合酶在肿瘤T reg细胞功能中的关键作用是一个有趣的发现,因为其他研究表明,对乙酰辅酶A羧化酶1的抑制作用(该酶在同一途径中是脂肪酸合酶上游的一步)与Lim及其同事使用的相同的自身免疫性脑病小鼠模型,可增强T reg细胞的形成和功能。这些发现表明,通过中断SREBP依赖性脂肪酸合成来破坏T reg细胞功能的作用是上下文相关的。在肿瘤环境之外,破坏脂肪酸合酶没有作用,而抑制乙酰辅酶A羧化酶1实际上赋予了T reg细胞功能的好处。 Lim及其同事的研究具有超越癌症领域的意义。一种罕见的自身炎症性疾病,称为甲羟戊酸激酶缺乏症,是由编码甲羟戊酸激酶的基因,该酶在甲羟戊酸途径中起作用。人们认为该疾病是由蛋白质异戊烯基化缺陷引起的,但是对潜在病因缺乏清晰的机制理解,阻碍了开发有效治疗方法的努力。 Lim及其同事的证据提出了PD-1或T reg细胞是否可能与这种疾病有关的问题。这种可能性值得进一步调查。Lim等人的研究。强调需要了解代谢途径与免疫系统功能调节之间的关系。正如这项工作所显示的那样,这种见解在治疗癌症的努力中可能至关重要。 点击:查看更多生物学文章 查看更多医学文章 使用pdf文档翻译功能 免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于:nature
2021-03-03 16:38:05
免疫细胞关闭的逆转可保护衰老的大脑
已经发现称为巨噬细胞的免疫细胞在衰老过程中会关闭主要的代谢途径。在这些细胞中恢复新陈代谢足以缓解小鼠与年龄相关的认知能力下降。 乔纳斯·尼赫(Jonas J.Neher) 几乎在每个组织中都发现了被称为巨噬细胞的免疫细胞,对于维持器官健康和为抵抗致病生物提供第一道防线至关重要。巨噬细胞被激活后,其能量需求将急剧增加,因此它们会重新平衡或增强其两个主要的能量产生代谢途径(糖酵解和氧化磷酸化),从而迅速促进有效的免疫反应1。Minhas等人在《自然》中撰文。2报告指出巨噬细胞会在衰老过程中关闭这些代谢途径,严重损害巨噬细胞功能,进而损害大脑健康。这项工作不仅对保持衰老过程中的脑部健康有影响,而且对诸如阿尔茨海默氏病或败血症等可能适应不良的巨噬细胞状态很常见的疾病也有影响。 随着年龄的增长,大多数人都会出现慢性低度炎症3。一种不仅在衰老4期间而且在神经退行性疾病5期间都升高的炎症信号蛋白是前列腺素E 2(PGE 2)。Minhas等。着手研究PGE 2是否可能引起巨噬细胞与年龄相关的变化。有趣的是,作者们发现人和小鼠巨噬细胞自身中PGE 2的产量增加了,无论是在大脑还是在身体的其他地方(外围)。这导致了PGE 2的激活受体蛋白EP2在细胞中,进而导致抑制氧化磷酸化和糖酵解。产生的能量不足状态既限制了巨噬细胞的有益功能,又增加了炎症。 为了确定这些变化是否会引起与年龄相关的认知功能障碍,作者研究了一种小鼠品系,其中EP2受体水平仅在人体和大脑的巨噬细胞中降低,并用EP2抑制剂治疗了小鼠。令人惊讶的是,在两种情况下,EP2抑制都能使巨噬细胞的新陈代谢恢复到年轻的水平,减少了周围和大脑的炎症,并减轻了认知能力下降(图1)。这些结果表明(至少在小鼠中)衰老过程中的巨噬细胞功能障碍会影响大脑健康,并且可以通过逆转细胞中的代谢关闭来恢复正常的细胞功能。 图1 逆转衰老巨噬细胞的代谢关闭。被称为巨噬细胞的免疫细胞遍布全身(外围)和大脑,在大脑中被称为小胶质细胞。一,Minhas等。2报告指出,在衰老过程中,外周巨噬细胞和小胶质细胞产生更多的蛋白质前列腺素E2(PGE 2),该蛋白与细胞膜上的EP2受体结合。他们证明该信号通路的激活导致细胞中的代谢功能障碍,从而导致全身性慢性炎症和认知能力下降。b,作者以两种方式抑制EP2受体。首先,他们采用遗传学方法降低巨噬细胞和小胶质细胞中的EP2水平。其次,它们在药理学上抑制受体,但仅在外周。在这两种情况下,EP2抑制都能改善外周巨噬细胞和小胶质细胞的代谢功能,减少炎症并恢复认知能力。EP2的外周抑制导致小胶质细胞改变的机制尚不清楚(虚线箭头)。 Minhas和他的同事继续深入研究了老年巨噬细胞的新陈代谢。他们发现,相比于使用葡萄糖通过糖酵解或氧化磷酸化产生能量,这种巨噬细胞更倾向于以糖原(一种大的葡萄糖聚合物)的形式进行能量存储。尽管糖原通常用作燃料储备,但衰老的巨噬细胞尽管处于能量不足状态,但似乎并未使用该储备。 目前尚不清楚为什么衰老的巨噬细胞会储存额外的糖原,但树突状细胞(一种相关的细胞类型)会利用它们的糖原储备来促进其最早的炎症反应6。因此,可以想象衰老的巨噬细胞增加了糖原的储存,因此它们在急性炎症激活过程中可以增强免疫反应。与这个想法一致,众所周知,老化的小胶质细胞(脑巨噬细胞)已被引发-即,与年轻的小胶质细胞相比,对炎症的反应更加强烈7。Minhas和他的同事没有直接分析糖原存储量的增加是否能引发小胶质细胞启动。但是,这种可能性肯定值得研究,因为一些证据表明,老年大脑中加剧的免疫反应会导致神经退行性疾病7。 值得注意的是,也有证据表明小胶质细胞代谢功能异常在脑部疾病,尤其是阿尔茨海默氏病中起作用。在小胶质细胞受体蛋白TREM2中携带突变的人患阿尔茨海默氏症的风险增加了数倍。在小鼠中,TREM2缺乏会导致小胶质细胞代谢的破坏和阿尔茨海默氏病的恶化8。此外,小胶质细胞长期暴露于聚集的淀粉样β蛋白,这是阿尔茨海默氏病的标志,导致小鼠这些细胞中氧化磷酸化和糖酵解的分解9。在这两种情况下,增强小胶质细胞新陈代谢都会在小鼠模型中导致较轻度的阿尔茨海默氏病。 在败血症(一种因感染引起的过度炎症导致的疾病)中,PGE 2的水平也会增加9,长期的认知缺陷通常会发展7。在此,巨噬细胞进入一种称为免疫麻痹状态,其特征还在于通过两个氧化磷酸化的抑制和糖酵解1,10。因此,在脓毒症或衰老和神经退行性疾病期间巨噬细胞的细胞关闭可能分别是对过度或慢性免疫刺激的反应。从进化的角度来看,这种适应将是有益的,因为它将保护有机体免受可能引起组织损伤的过度活跃的免疫反应。但是,在生物体衰老的情况下,它似乎使大脑容易出现功能障碍甚至变性。在这些不同条件下,巨噬细胞免疫状态是否确实相似尚待研究。 Minhas和他的同事研究的另一个有趣的方面是发现,即使EP2抑制作用仅限于老年小鼠的周围(使用无法进入大脑的物质),大脑炎症也可以逆转并且认知功能得以恢复(图1)。 。这证实了先前的发现,即在大脑外部产生的免疫信号会影响小胶质细胞11,并且在败血症10之后和在阿尔茨海默氏病小鼠模型9中的小胶质细胞刺激大脑外部免疫细胞可以部分恢复外周巨噬细胞的代谢和功能。因此,越来越多的证据表明,在小鼠中,即使在疾病和衰老过程中,巨噬细胞仍对免疫刺激保持反应。 下一个挑战将是证明这种巨噬细胞可塑性也将在人类更长的寿命结束时得以保留,并且PGE 2 -EP2途径与人脑衰老和疾病有关。此外,在衰老动物中诱导最初的小胶质细胞关闭或使小胶质细胞恢复到年轻状态的免疫信号仍然未知。对它们的鉴定可以导致治疗多种疾病的治疗方法。 点击:查看更多生物学文章 查看更多医学文章 使用文档翻译功能 免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于:nature
2021-01-29 19:36:47
分子将干细胞引导至受损的脑组织
Molecule guides stem cells to damaged brain tissue分子将干细胞引导至受损的脑组织Researchers altered a molecule that is naturally produced by the body to safely guide stem cells to damaged brain tissue.研究人员改变了人体天然产生的分子,以安全地将干细胞引导至受损的脑组织。Mice with a fatal brain disease had delayed onset of symptoms and improved survival when given the new molecule and neural stem cells.当使用新的分子和神经干细胞时,患有致命性脑病的小鼠可延迟症状发作并提高生存率。With further development, the approach may have applications for human disease.随着进一步的发展,该方法可能会应用于人类疾病。Neural stem cells maturing into brain cells called astrocytes (yellow). Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute神经干细胞成熟为脑细胞,称为星形胶质细胞(黄色)。桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所Stem cells are part of the body’s repair system. They have the potential to replace specialized cells—such as muscle cells, blood cells, and brain cells—that have been damaged by injury or disease.干细胞是人体修复系统的一部分。它们有潜力替代因损伤或疾病而受损的特殊细胞,例如肌肉细胞,血细胞和脑细胞。The amount of repair that stem cells do in the adult body is limited. Researchers have been looking for ways to draw more stem cells to injured areas and focus their work. Harnessing the body’s healing mechanisms in this way is called regenerative medicine.干细胞在成年体内所做的修复数量有限。研究人员一直在寻找将更多的干细胞吸引到受伤部位并集中精力工作的方法。通过这种方式利用人体的康复机制,称为再生医学。To attract stem cells to injured tissues, the body naturally releases chemicals called chemokines. But chemokines also cause inflammation, and long-term inflammation in the brain and body can cause more harm than good. Therefore, it hasn’t been considered safe to use natural chemokines for regenerative medicine.为了吸引干细胞至受伤的组织,人体自然释放出称为趋化因子的化学物质。但是趋化因子也会引起炎症,大脑和身体的长期炎症可能造成弊大于利。因此,将天然趋化因子用于再生医学并不安全。A research team led by Dr. Evan Snyder from the Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute tested whether they could engineer a natural chemokine to attract stem cells without causing inflammation. They altered a chemokine called CXCL12, which can draw neural stem cells to sites of injury or disease in the brain and central nervous system. CXCL12 binds to a receptor called CXCR4 on the surface of these stem cells.由桑福德·伯纳姆·普雷姆斯医学发现研究所的埃文·斯奈德(Evan Snyder)博士领导的研究小组测试了它们是否可以工程化天然趋化因子以吸引干细胞而不引起炎症。他们改变了一种称为CXCL12的趋化因子,它可以将神经干细胞吸引到大脑和中枢神经系统的损伤或疾病部位。 CXCL12与这些干细胞表面上称为CXCR4的受体结合。When activated, CXCR4 can signal different reactions within the cells. Using computational methods, the researchers optimized the part of CXCL12 that initially binds CXCR4. They then replaced the portion that triggers CXCR4 to boost inflammation. The work was funded in part by NIH’s National Institute of General Medical Sciences (NIGMS). Results were published on November 20, 2020,in Proceedings of the National Academy of Sciences.激活后,CXCR4可以发出细胞内不同反应的信号。研究人员使用计算方法优化了最初绑定CXCR4的CXCL12部分。然后,他们替换了触发CXCR4增强炎症的部分。这项工作部分由美国国立卫生研究院的国立普通医学科学研究所(NIGMS)资助。结果于2020年11月20日发布在美国国家科学院院刊上。After testing different versions of the molecule in laboratory experiments, the team focused on one called SDV1a. SDV1a strongly encouraged neural stem cells to migrate towards its signal without activating genes associated with inflammation. Instead, it activated genes involved in tissue repair.在实验室实验中测试了该分子的不同版本之后,该团队专注于开发一种名为SDV1a的分子。 SDV1a强烈鼓励神经干细胞向其信号迁移而不激活与炎症相关的基因。相反,它激活了参与组织修复的基因。The team next tested their new molecule in the brains of healthy mice. When they injected SDV1a into one side of the brain and neural stem cells into the other, the cells migrated to the side with SDV1a. Both SDV1a and the stem cells remained active in the brain for weeks. The mice showed no inflammation or other side effects from treatment.接下来,研究小组在健康小鼠的大脑中测试了他们的新分子。当他们将SDV1a注射到大脑的一侧,而将神经干细胞注射到另一侧时,这些细胞就会与SDV1a一起迁移到一侧。 SDV1a和干细胞在大脑中都保持活跃数周。小鼠从治疗中未显示出炎症或其他副作用。Finally, the researchers gave the combination of SDV1a and neural stem cells to mice with a deadly degenerative brain disorder. SDV1a was injected into the brain’s cortex, and stem cells were implanted into ventricles—brain cavities filled with cerebrospinal fluid.最后,研究人员将SDV1a和神经干细胞的组合给予患有致命性变性脑疾病的小鼠。将SDV1a注入大脑皮层,然后将干细胞植入脑室,脑室中充满了脑脊液。The stem cells spread throughout the brain and produced new neurons. Mice that received the treatment had slower onset of disease symptoms and lived longer.干细胞遍布整个大脑并产生新的神经元。接受治疗的小鼠疾病症状发作较慢,寿命更长。“The ability to instruct a stem cell where to go in the body or to a particular region of a given organ is the Holy Grail for regenerative medicine,” Snyder says. “Now, for the first time ever, we can direct a stem cell to a desired location and focus its therapeutic impact.”斯奈德说:“指示干细胞进入人体或特定器官特定部位的能力是再生医学的圣杯。” “现在,有史以来第一次,我们可以将干细胞定向到所需位置并集中其治疗作用。”The team is now testing their approach in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Similar strategies may help improve stem cell therapy for spinal cord injury and stroke, as well as boost repair in other parts of the body.该团队现在正在肌萎缩性侧索硬化症(ALS)小鼠模型中测试他们的方法。类似的策略可能有助于改善针对脊髓损伤和中风的干细胞疗法,以及促进身体其他部位的修复。—by Sharon Reynolds—莎朗·雷诺兹(Sharon Reynolds)点击:查看更多医学文章查看更多生物学文章使用复制图片翻译功能 免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于:nih
2021-01-19 17:45:43
挤压生命并塑造生命的秘密力量
科学家正逐渐掌握从胚胎到成年人体内机械力的作用。诸如斑马鱼之类的发育中的胚胎在生长时依靠物理力来雕刻它们。图片提供:Philipp Keller / HHMI Janelia研究园区首先,胚胎没有前或后,头或尾。这是一个简单的细胞范围。但是很快,平滑团块开始改变。球体中间的流体池。细胞像蜂蜜一样流动,占据了未来身体的位置。细胞片折叠折纸样式,建立一个心脏,肠道,大脑。没有挤压,弯曲和拉扯成长中动物的力量,这一切都不会发生。即使到了成年期,其细胞也会继续对彼此之间以及与环境之间的推拉关系做出反应。但是,在纽约洛克菲勒大学研究形态发生的发育生物学家艾米·谢尔(Amy Shyer)说,身体和组织的形成方式仍然是“我们这个时代最重要的,但仍知之甚少的问题之一”。几十年来,生物学家一直专注于基因和其他生物分子塑造身体的方式,主要是因为分析这些信号的工具容易获得并且一直在改进。机械力受到的关注要少得多。西班牙巴塞罗那的加泰罗尼亚生物工程研究所的机械生物学家Xavier Trepat说,但是只考虑基因和生物分子“就像您正在尝试只用字母的一半写一本书一样”。在过去的20年中,越来越多的科学家开始关注力学在各个发育阶段,器官和生物体中的重要性。研究人员已经开始定义细胞感应,响应和产生力的机制。他们通过发明定制工具和技巧,结合激光和微量移液器,磁性颗粒和定制显微镜来做到这一点。大多数研究人员正在使用培养皿中培养的细胞或组织来探测机械信号。但是有几个小组正在研究整个动物,有时他们会发现工作原理与孤立组织中明显的原理不同。这些体内伦敦大学学院的发育生物学家罗伯特·梅尔(Roberto Mayor)说,研究面临许多挑战,例如测量复杂组织中的微小力量,但它们对于理解力量在雕刻生活中的作用至关重要。随着少数坚定的科学家开始克服这些挑战,他们已经观察到了影响生物学的关键因素-从胚胎存在的最早阶段到生命晚期的疾病。从本质上讲,这些信息可能有助于科学家针对不孕症或癌症等问题设计更好的干预措施。“力量将在形状发挥作用的每个实例中发挥作用,”法国马赛发育生物学研究所的发育生物学家Thomas Lecuit说。从一开始就很强大在胚胎成形之前,它必须破坏细胞光滑球的对称性。在开始了解此过程的遗传和化学控制之后,科学家现在对力学有了更多的了解。巴黎居里研究所的生物学家让·莱昂·马特(Jean-LéonMaître)说:“机械力在发展中的作用逐渐显现出来。” 例如,随着哺乳动物胚胎产生其前,后,头和尾,诸如流体压力和细胞密度之类的物理特性是关键。马尔特(Maître)的小组研究了由早期小鼠胚胎组成的初始细胞团如何形成一个巨大的充满液体的腔,称为腔。随着该腔的充满,将成为胎儿的细胞在一侧推在一起。第一个对称性破坏事件可确保胚胎正确植入子宫壁,并控制胚胎的哪一侧将成为背部和腹部。尚不清楚的是胚胎如何产生和定位管腔(请参阅“发育压力”)。 资料来源:参考文献2当他们对过程进行详细成像时,Maître的团队发现了一些意外情况。“我们看到了这些小气泡,这些小气泡在电池之间形成,”Maître说。“它们是瞬态的-如果成像速度不够快,您就会错过它们。” 这些气泡中的流体来自围绕胚胎的液体,该液体由于外部较高浓度的水分子而被迫进入内部。接下来,研究小组看到了来自单个气泡的水,可能是通过细胞之间的间隙流动的,Maître认为是单个大管腔。研究人员通过观察跨越细胞间隙的蛋白质,证实了这种情况的发生,这些蛋白质彼此接触,将细胞紧密地粘在一起2。随着气泡的出现,这些粘附蛋白似乎随着细胞被推开而破裂。具有较少粘附蛋白的细胞更易于分离。Maître说,这是首次观察到加压流体可以通过破坏细胞之间的联系来雕刻胚胎。为什么胚胎会迫使细胞分裂以建立自身?他说:“这似乎效率低下,风险很大。” 他最好的猜测是,该策略的发展并不是因为它是解决问题的最佳方法,而是因为它“足够好”。他希望,该团队正在人类细胞中研究的对胚胎力学的进一步了解,可以帮助体外受精诊所确定要成功怀孕植入哪些胚胎。在后来的发育中,胚胎在另一个方向上打破了对称性,使头与尾区别开来。加州大学圣塔芭芭拉分校的生物物理学家OtgerCampàs追踪了斑马鱼(Danio rerio)胚胎中尾巴生长的过程。他的小组通过将负载有磁性纳米粒子的油滴注入细胞之间的空间来测量所涉及的力。然后研究人员施加磁场使液滴变形,以便他们可以测量组织对推动的反应。为了推动和拉动斑马鱼胚胎中的细胞,科学家将磁场中的磁滴(黄色)扭曲。图片来源:UC Santa Barbara的Alessandro Mongera和OtgerCampàs他们发现,长尾巴的尖端处于物理学家称为“流体”的状态,即细胞自由流动,受压时组织容易变形。科学家离尾端越远,组织变得越硬。坎帕斯回忆说:“我们知道它正在巩固,但我们不知道其机制。”细胞之间没有增加硬度的分子-没有分子构成结构基质-但是当研究人员测量细胞之间的空间时,他们发现它们在粘糊糊的尾尖中敞开,但更靠近头部。当细胞聚集在一起时,组织凝固。坎帕斯将过渡过程与包装咖啡谷物的过程进行了比较:谷物可以自由地流入袋中,但变得非常紧密,以至于装满的袋就像砖一样。他计划研究这种机制是否是其他胚胎结构(如肢芽)形成的基础。尽心尽意一旦发育中的胚胎自我定位,各个器官就会开始形成。新加坡国立大学的发育生物学家蒂莫西·桑德斯(Timothy Saunders)说:“从根本上讲,我们对任何内部器官的形成方式了解甚少。” (他指出,唯一的例外是肠道。)这开始改变。例如,桑德斯的小组检查了果蝇果蝇胚胎中的心脏形成。至关重要的事件是,两块组织聚在一起形成一根管,最终将成为心脏。每一块包含两种心肌细胞。碎片必须正确地拉上拉链,成对地配对,以使心脏健康。桑德斯说:“我们经常会看到失调,然后加以纠正。” “是什么导致了纠正?”事实证明,这是来自心脏细胞本身的一种力量。已知一种称为肌球蛋白II的蛋白质,它是使肌肉细胞收缩的蛋白质的近亲,在拉紧过程中会从每个细胞的中央流向其边缘。当时在读研究生的张少波(现正准备在加利福尼亚大学旧金山分校的博士后职位)想知道,肌球蛋白是否会产生对配对细胞产生拉力的作用,从而打破错配类型之间的联系。为了检验他的理论,Zhang用激光将成对的细胞切成薄片。牢房相互拉动,就像用剪刀剪断的绷紧的橡皮筋一样。桑德斯说:“我们可以看到美丽的后坐力。” 但是,当研究小组将缺乏肌球蛋白II的细胞切开时,“ mmph一切都没有发生”。肌球蛋白就像手指将橡皮筋拉开一样,正在从内拉动连接处的力。不匹配的单元格,其链接断开,将有另一个机会找到合适的伙伴。正如英国剑桥大学的研究人员在爪蛙非洲爪蟾的胚胎中发现的那样,简单的细胞增殖也可以发出信号,指示细胞正确安排自身的位置。由物理生物学家克里斯蒂安·弗朗兹(Kristian Franze)领导的研究小组已经知道,随着眼睛和大脑的连接,眼睛神经元会沿着由脑组织僵硬所定义的路径发出轴突(神经元用来相互接触的长投影)。 。眼轴突跟随较软的组织朝向正在发育的大脑的中央枢纽。为了确定该途径的形成时间和方式,该团队定制了一个显微镜,用微小的探针测量组织的刚度时,他们就可以同时观察体内的过程。弗朗兹说,他们看到轴突到达前大约15分钟出现了刚度梯度,弗朗兹说,他也是德国埃尔兰根-纽伦堡大学医学物理和微组织工程研究所的负责人。梯度是如何形成的?就像在斑马鱼的尾巴中一样,青蛙大脑中较硬的组织似乎含有更大的细胞密度。当研究小组阻止了正在发育的胚胎中的细胞分裂时,刚度梯度就从未出现过,而且轴突也找不到方向。用细胞填充空间似乎是指导神经系统接线的一种快速有效的方法。持续压力完全发达的动物在继续生长或应对疾病时也必须与力量抗衡。例如,当身体膨胀时,皮肤将生长以覆盖它。外科医生在乳房重建术中利用了这一点,在乳房重建术中需要更多的皮肤来覆盖计划的植入物。首先,他们插入一个“气球”,并在几个月内用盐水逐渐充气,拉伸现有的皮肤,直到生长出足够的新皮肤以用于第二次手术。但是皮肤细胞如何应对这种压力并繁殖呢?干细胞生物学家Mariaceleste Aragona在比利时自由大学(UniversitéLibre de Bruxelles)担任博士后,与CédricBlanpain合作解决了这个问题。她在小鼠的皮肤下植入了一种自膨胀水凝胶的小球。随着水凝胶吸收液体,最终体积达到4毫升,皮肤在其周围伸展。在植入水凝胶的一天之内,阿拉贡(Aragona)看到皮肤外层下的干细胞开始繁殖,提供了可以分化为新皮肤的原材料。但是,并非所有的干细胞都因这种拉伸而增殖。只有先前未定义的亚群开始抽出新的干细胞。“我们仍然不知道为什么,”现在在哥本哈根大学的阿拉贡(Aragona)说。Blanpain补充说,了解该系统可能会导致促进皮肤生长以进行外科手术重建或伤口愈合的方法。 组织的机械特性在异常细胞生长(例如癌症)中也起作用。Trepat说:“实体肿瘤比正常组织更硬。” 他说,部分原因是由于细胞周围多余的纤维网被称为细胞外基质,还因为癌细胞本身正在增殖。Trepat补充说:“僵化会使癌细胞更具恶性”,他说,如果科学家能够理解原因,他们就有可能设计出能够改变这些物理特性并降低癌症危险性的治疗方法。在一项相关研究中,洛克菲勒大学的研究人员确定了机械力,这些机械力解释了为什么某些皮肤癌是良性的而某些是恶性的。皮肤干细胞引起两种不同类型的癌症:不扩散到皮肤之外的基底细胞癌和浸润性鳞状细胞癌。每一层都压在下面的基底膜上,一层结构蛋白将皮肤的外层与较深的组织分开。良性基底细胞肿瘤很少会穿透基底膜,但侵略性较强的基底细胞肿瘤通常会逃逸而游走血管,并进入人体其他部位(请参阅“皮肤癌的机理”)。 来源:Ref.9干细胞生物学家Elaine Fuchs和Vincent Fiore与老鼠的皮肤一起工作时,发现良性癌症形成了一个更厚,更柔软的基底膜,该基底膜像向下压一样像手套一样包裹着肿瘤细胞。但是侵袭性肿瘤形成了更薄的基底膜。来自上方的力量也有助于浸润性肿瘤逃脱。鳞状细胞癌会形成一层坚硬的分化皮肤细胞,称为角蛋白珠。通过压在癌的顶部,珍珠帮助肿瘤像通过玻璃的拳头一样穿过脆弱的基底膜破裂。福克斯(Fuchs)说,在这项工作之前,研究人员已经假定,具有固定身份的分化皮肤细胞不会产生机械力。她说:“我认为这是最大的惊喜。”接下来,Fuchs和Fiore计划研究细胞如何感知这些机械力,以及如何将其转换为可能产生更多基膜或促进分化的基因表达程序。洛克菲勒大学的发育生物学家艾伦·罗德里格斯(Alan Rodrigues)说,这个问题-力和基因之间如何关联-是关键。这不仅是皮肤癌的问题。他说:“力学中的深层问题实际上是在思考它与分子之间的关系。”其他人也在调查此链接。勒奎特说:“不仅仅是,基因可以做任何事情,或者力学可以做所有事情。” “这将是两者之间有趣的对话。” 点击:查看更多生物学文章 查看更多医学文章 免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:nature
2021-01-15 18:48:07
“铁人”细菌如何帮助保护环境
How 'Iron Man' bacteria could help protect the environment“铁人”细菌如何帮助保护环境by Michigan State University密歇根州立大学 This Geobacter cell—which looks a bit like a gray peanut in this microscope image—is speckled with a dark coating of cobalt minerals that would be toxic to many organisms. Credit: Hunter Dulay, MSU这个地球细菌细胞在显微镜图像中看上去有点像灰色的花生,上面散布着深色的钴矿物质,对许多生物体都有毒。图片来源:MSU的Hunter Dulay When Michigan State University's Gemma Reguera first proposed her new research project to the National Science
2021-01-11 19:12:52
发现了CHD7的新活性—对胚胎发育至关重要的蛋白质因子
来源于:PHYS 阿拉巴马大学伯明翰分校 杰夫·汉森(Jeff Hansen) H9细胞系(NIH代码:WA09)的胚胎干细胞集落。卡尔蔡司Axiovert示波器以10倍观察。(背景中的细胞是小鼠成纤维细胞。只有中间的集落是人类胚胎干细胞) 图片来源:Ryddragyn / Wikipedia 阿拉巴马大学伯明翰分校和德国的Kai Jiao医学博士及其同事进行的研究,对被称为CHARGE综合征的严重先天缺陷的成因提供了基本见解。这些先天性先天缺陷包括严重且危及生命的心脏畸形。 研究人员成功地灭活了小鼠胚胎神经c细胞中CHD7的基因,然后严格探测了发育中的心脏神经rest细胞的这种变化如何导致流出道和大动脉的严重缺陷,从而导致围产期致死。胚胎中的心脏缺陷和其他先天缺陷与人类CHARGE综合征缺陷相似。已知CHD7中的人类突变可导致约70%的CHARGE综合征病例。 该研究是由焦(Jiao)主持的《美国国家科学院院刊》(National Academy of Sciences)中的共同作者卡里姆·布亚祖尼恩(Karim Bouazoune)博士,德国马尔堡的菲尔普斯大学马尔堡分校和第一作者顺恩博士(V.焦的实验室也阐明了长期以来的争议。其他人先前改变神经neural细胞中CHD7功能的尝试未能在几种小鼠模型中引起心脏缺陷。这项研究的改进是使用更好的分子剪刀删除了CHD7基因的一部分。 在当前研究中的一个令人惊讶的发现是发现CHD7的新表观遗传功能,以及其公认的ATP依赖的染色质重塑活性。染色质是一种DNA-蛋白质复合物,由紧密缠绕在组蛋白周围的哺乳动物基因组组成,可形成一串核小体,如项链上的珍珠。像CHD7这样的染色质重塑因子利用ATP的能量来重塑染色质,使选定的基因可用于表达。在单个受精卵长成具有至少200种不同类型细胞的复杂胎儿的过程中,这些特定基因组的开启和关闭是胚胎发育的基础,所有这些细胞均来自相同的DNA基因组,但是使用不同的基因程序进行区分。 除了染色质重塑活性外,Jiao和同事还发现CHD7以不依赖ATP的方式起作用,募集组蛋白修饰酶靶向基因组上的启动子或增强子基因座。 UAB遗传学系教授Jiao表示:“我们的发现强烈表明CHD7也可以直接招募H3K4甲基转移酶作家来靶向靶标元素。” “ CHD7的双重活性可能代表了在这些靶基因座上协调核小体重塑和H3K4甲基化的有效机制。CHD7核小体重塑剂与组蛋白甲基化机制之间的相互作用可能会形成一个正反馈回路,以稳定目标元件的表观遗传状态。” 在这项研究的其他主要发现中,除了显示CHD7在调节心脏神经rest细胞发育中具有重要的细胞自主作用外,研究人员还表明,CHD7基因的单点突变足以引起严重的发育缺陷和胚胎致死率。在哺乳动物中。研究人员还使用转录组学分析显示,CHD7可微调对心脏神经rest细胞发育至关重要的基因网络的表达。他们随后通过蛋白质-蛋白质相互作用筛选,发现CHD7与多种发育障碍突变的蛋白质直接相互作用。其中之一是WDR5,它是H3K4甲基转移酶复合物的核心成分。与WDR5的互动导致发现了CHD7' 研究人员说,CHD7蛋白质相互作用组表明,CHD7可能与以前预期的更广泛的生理过程和人类疾病有关。 焦说:“重要的是,我们现在提供直接候选相互作用子的分子框架,以研究已知或新的CHD7功能,以及与CHD7相关的疾病或表型的分子病因。” CHD7两种不同功能的发现也可能具有临床意义。“我们的数据表明,携带过早终止密码子和错义突变的患者可能会表现出不同的分子变化,” Jiao说。“因此,这些患者可能需要个性化的治疗干预。” 点击:查看更多生物学文章 查看其它分类文章 免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。
2020-12-03 19:22:14
干细胞可能提供治疗蛇毒咬伤的关键
每年,世界各地的人们都遭受约1.8-270万蛇毒咬伤。由于无法获得可用的治疗方法或健康保险,许多此类伤害得不到治疗,导致10万多人死亡,约是永久性残疾的三倍。需要新的疗法来治疗蛇咬伤,这是被忽视的公共卫生问题。一种新的治疗蛇毒咬伤的治疗工具可能来自不太可能的来源-干细胞研究。 在非洲,亚洲和拉丁美洲,约有250种蛇毒被蛇毒咬伤的患病率最高。蛇毒由多种天然毒素,酶,蛋白质和肽组成,它们共同起作用,迅速引起组织损伤或死亡。确切的毒液成分极其多样且取决于物种,因此对每种蛇都具有高度特异性。蛇咬伤可致死或导致终身慢性健康问题,例如神经毒性和神经相关性麻痹,肾脏过度出血后不可逆的肾脏损害或肢体截肢。当前大多数的治疗旨在中和毒液,例如抗蛇毒子。通常,抗蛇毒素是通过人工挤蛇来收获蛇毒的方法(参见图1),并将小剂量的毒液注入供体动物(如马)中以引发免疫反应和产生抗体。然后将这些抗蛇毒抗体注射到蛇咬受害者中,在其中它们选择性地识别并结合蛇蛇毒的结构成分,从而中和毒素。 以这种方式制作抗蛇毒液非常耗时,难以扩大规模,并且必须针对每种蛇毒蛇单独进行。根据世界卫生组织的资料,在过去的20年中,许多抗蛇毒毒素生产商已经停止生产,从而导致供应减少和价格急剧上涨。不幸的是,缺乏有效的替代治疗方法。使用干细胞对抗蛇咬伤 最近,科学家转向干细胞来解决这个问题。研究人员可以使用干细胞来生长称为器官的三维微型器官,该器官可以维持特定器官或组织的基本特征。科学家们第一次尝试从蛇干细胞中提取类器官,以观察它们是否可以在实验室中生长出产生毒液的微型器官。研究人员解剖了9种蛇的毒腺,并成功地从蛇唾液腺中发现的干细胞中生长出类器官(见右图2)。图2:来自毒蜘蛛的蛇毒腺类器官。图片来源:拉维安·范因文(Ravian van Ineveld),荷兰马克西玛公主小儿肿瘤中心。令人惊讶的是,这些类器官包含的细胞可以分泌功能活跃的毒液,这种毒液会对实验室的神经元和肌肉细胞产生特定种类的作用。此外,类器官来源的毒液的成分与直接从蛇中提取的毒液相似。现在,科学家们希望为所有与医学有关的有毒蛇建立一个蛇体类生物体的生物库或储存库,以创造无限量的毒液。自发表最初的研究论文以来,Jens Puschhof说,该组织已经将类器官库扩大到包括更多种类的毒蛇。他补充说,使用类器官的毒液代替挤奶蛇可以帮助生产更安全,更可靠的产品,因为个别蛇的毒液成分存在差异。下一步包括在实验室而不是在马匹中使用毒类类器官来纯化有毒成分并制造抗体,以更有效地制造解毒剂并增强全球通行能力。 蛇毒能治疗肿瘤吗? 蛇毒类器官生物库可能会为其他疾病提供治疗。美国食品药品监督管理局(FDA)先前已批准从蛇毒中提取药物,用于治疗急性脑梗塞,急性冠状动脉综合征和预防手术中的出血。令人惊讶的是,早期研究表明,蛇毒中的肽可能具有抗肿瘤作用。蛇毒称为整合素,如Contortrostatin的部件从蛇铜头蝮contortrix,能抑制在人转移性皮肤癌的实验室模型的血管形成和癌细胞的粘附性。其他研究表明,在毒液中发现的有效肽可能会干扰血管的形成,从而减少乳腺癌小鼠模型中营养物质向肿瘤的传递。毒液生物库的可用性将使科学家能够进一步研究蛇毒成分,以查看是否存在生物医学创新的机会。咬每五分钟有50人被蛇咬伤,在这场默默的医疗危机中,有一个人会死。新颖的干细胞研究已使科学家能够在培养皿中成功生长出产生微毒的类器官,可将其用于开发可及且负担得起的抗蛇毒血清疗法。开发蛇毒腺类有机体的这项科学创新有可能使全世界的人们免于致命的蛇咬和其他疾病。______________________________________________________点击:查看更多生物学文章 试用免费文档翻译 免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源:isscr
2020-11-17 19:11:29