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遗传学

国际研究小组探索切尔诺贝利辐射的遗传效应
  在两项具有里程碑意义的研究中,研究人员使用了最先进的基因组工具,研究了自1986年乌克兰北部切尔诺贝利核电站事故以来,暴露于一种已知的致癌物质电离辐射对健康的潜在影响。一项研究发现没有证据表明暴露于父母的辐射会导致新的遗传变化从父母传给孩子。第二项研究记录了儿童或胎儿暴露于事故释放的放射线后患甲状腺癌的人的肿瘤遗传变化。  这项发现是在灾难发生35周年之际发表的,这些研究结果来自国立卫生研究院下属国家癌症研究所(NCI)的研究人员领导的国际研究人员团队。这些研究于4月22日在线发表在《科学》杂志上。  “自广岛和长崎发生原子弹爆炸以来,已经就辐射对人类健康的科学问题进行了调查,切尔诺贝利核电站以及日本福岛海啸之后的核事故再次引起了人们对核辐射的关注,”史蒂芬·J·尚诺克(Stephen J. Chanock)说, NCI癌症流行病学和遗传学(DCEG)主任,医学博士。“近年来,DNA测序技术的进步使我们能够开始解决一些重要问题,部分是通过在精心设计的流行病学研究中进行的全面基因组分析。”  切尔诺贝利事故使周围地区的数百万人暴露于放射性污染物。研究提供了当今有关由核电站事故引起的辐射暴露引起的癌症的许多知识。这项新的研究基于此基础,使用下一代DNA测序和其他基因组表征工具来分析受灾难影响的乌克兰人的生物标本。  第一项研究调查了一个长期存在的问题,即放射线照射是否会导致遗传变化可以从父母传给后代,正如一些动物研究表明的那样。为了回答这个问题,Chanock博士和他的同事们分析了1987年至2002年之间出生的130人的完整基因组,以及他们的105对父母。  父母中的一个或两个都是曾经帮助清理事故的工人,或者因为他们住在事故现场附近而被疏散了。对每位父母进行了长期暴露于电离辐射的评估,这可能是由于食用了受污染的牛奶(即,在牧场上被放牧的牛所产的牛奶,这些牛被放射性尘埃污染了)。父母们经历了一系列的辐射剂量。  研究人员分析了成年儿童的基因组,发现了一种特殊的遗传基因变化,即从头突变。从头突变是一种遗传变化,在人的配子(精子和卵子)中随机发生,可以传播给后代,但父母却没有观察到。  对于父母在研究中所经历的放射线照射范围,从全基因组测序数据中没有证据显示事故发生后46周至15岁之间出生的孩子的从头突变数量或类型增加。 。在这些儿童中观察到的从头突变的数量与具有类似特征的普通人群高度相似。结果,发现表明事故造成的电离辐射暴露对后代的健康影响很小(如果有的话)。  查诺克博士说:“对于2011年事故发生时住在福岛的人们,这些结果令人十分放心。” “众所周知,日本的辐射剂量低于切尔诺贝利核电站的记录。”  在第二项研究中,研究人员使用下一代测序技术对359名儿童或子宫内因切尔诺贝利核事故释放的放射性碘(I-131)的电离辐射而暴露的359人中甲状腺癌的遗传变化进行了描述,并在81人中进行了研究。事故发生后九个月以上出生的未暴露个体。事故发生后,增加的甲状腺癌风险一直是最重要的不良健康影响之一。  电离辐射产生的能量破坏了DNA中的化学键,导致了许多不同类型的破坏。这项新研究强调了一种特殊的DNA损伤的重要性,这种损伤涉及甲状腺肿瘤中两条DNA链的断裂。对于年龄较小的儿童,DNA双链断裂与放射线之间的关联更强。  接下来,研究人员确定了每种肿瘤中候选的癌症“驱动因素”,这些关键基因的改变使癌症得以生长和存活。他们在超过95%的肿瘤中确定了驱动因素。几乎所有的改变都涉及同一信号传导途径中的基因,称为有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径,包括BRAF,RAS和RET基因。  受影响的基因集与先前甲状腺癌研究中报道的相似。然而,研究人员观察到基因突变类型的分布发生了变化。具体而言,在切尔诺贝利研究中,暴露于较高辐射剂量的人群中发生的甲状腺癌是儿童,因为儿童更可能是由于基因融合(当两条DNA链断裂然后错误的片段重新结合在一起时)而导致的。未暴露的人群或暴露于低辐射水平的人群更可能是由于点突变(基因关键部分的单个碱基对变化)引起的。  结果表明,DNA双链断裂可能是暴露于环境中的辐射后的早期遗传改变,随后使甲状腺癌得以生长。研究人员补充说,他们的发现为进一步研究放射诱发的癌症提供了基础,尤其是那些涉及风险随剂量和年龄而变化的癌症。  “这项研究的令人兴奋的方面是将肿瘤的基因组特征与辐射剂量信息联系起来的机会,辐射剂量是可能导致癌症的危险因素,”该研究中心副主任Lindsay M. Morton博士说。领导该研究的DCEG辐射流行病学分会。  “癌症基因组图谱为如何全面分析肿瘤特征设定了标准,” Morton博士继续说道。“我们扩展了该方法,以完成第一个大型基因组景观研究,该研究充分阐明了潜在的致癌性,从而使我们能够研究特定肿瘤特征与辐射剂量之间的关系。”  她指出,大约二十年前,由于建立了切尔诺贝利组织库,这项研究才得以实现。  莫顿博士说:“这些研究是我们小组第一次使用我们在乌克兰的同事收集的生物标本进行分子研究。” “组织库是由有远见的科学家建立的,目的是从高度污染的地区发展为甲状腺癌的居民那里收集肿瘤样本。这些科学家认识到,未来技术将有实质性的进步,而研究界正在从他们的远见中受益。”   点击查看:更多有关医学分类文章使用文档翻译功能使用图片翻译功能  免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。  来源于:nih
2021-04-23 20:22:22
阿巴卡韦疗法和HLA-B * 57:01基因型7
下一篇:别嘌呤醇疗法和HLA-B * 58:01基因型17 劳拉·迪安(MD1)建立日期:2015年9月1日;更新时间:2018年4月18日。 介绍阿巴卡韦(商品名Ziagen)用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。阿巴卡韦是一种核苷(和核苷酸)逆转录酶抑制剂(NRTI),可与其他药物联合使用,作为高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)的一部分(1)。与阿巴卡韦相关的超敏反应可能很严重,甚至可能致命。症状包括发烧,皮疹,呕吐和呼吸急促。它们通常出现在治疗的前42天内(中位发病11天)。当施用阿巴卡韦时,HLA-B * 57:01显着增加了超敏反应的风险。大约6%的白种人和2-3%的非洲裔美国人在人白细胞抗原B(HLA-B)基因中携带该等位基因。 HLA-B基因在免疫系统如何识别和响应病原体以及介导超敏反应方面起着重要作用。已发现HLA-B * 57:01与不同种族的阿巴卡韦超敏反应有关,包括白种人,西班牙裔美国人和非洲裔个人(2,3)。对于所有患者,建议根据abacavir的FDA药物标签对所有患者开始进行abacavir治疗前筛查HLA-B* 57:01等位基因(表1)。即使以前已耐受,如果HLA-B *57:01状态未知,也应在重新开始阿巴卡韦治疗之前进行筛查。阿巴卡韦在HLA-B * 5701阳性患者以及先前对阿巴卡韦过敏反应的患者中禁用。专业协会,临床药物遗传学实施协会(CPIC)和皇家荷兰药事发展协会(KNMP)的荷兰药物遗传学工作组(DPWG)的剂量指南还建议应进行HLA-B * 57:01筛查在开始使用abacavir治疗之前进行的治疗,并为患有等位基因的患者使用替代药物(表2,表3)(1、3-5)。表1. FDA(2017)阿巴卡韦的药物标签。基于HLA-B * 57:01基因型的治疗建议。警告和注意事项。 请参阅美国食品药品管理局(FDA)的2017年声明,以获取FDA的更多信息。表改编自(1)。 表2. CPIC(2014)阿巴卡韦与HLA-B基因型相关的推荐治疗用途HLA-B,人类白细胞抗原B。a2014年更新指出,2012年指南中表格中显示的建议保持不变。该表已经改编自2012年指南(3,4)。b在线补充数据中所述的评分方案(3、4)。有关CPIC的更多信息,请参阅2014年临床药物遗传学实施联盟(CPIC)的声明。表改编自(3)。表3.基于HLA-B基因型的阿巴卡韦的DPWG(2017)建议有关DPWG的更多信息,请参阅2017年荷兰皇家药学进步协会(KNMP)的荷兰药物遗传学工作组(DPWG)的建议摘要。表改编自(5)。 药物:阿巴卡韦阿巴卡韦是一种抗逆转录病毒药物,属于核苷(和核苷酸)逆转录酶抑制剂(NRTIs)的药物类别。 NRTIs,也称为核苷(或核苷酸)类似物,是可用于治疗HIV感染的第一类药物,并且一直有效。除阿巴卡韦外,NRTI还包括AZT /齐多夫定,恩曲他滨,替诺福韦和拉米夫定等药物。阿巴卡韦一直与其他药物联合使用。抗逆转录病毒药物(如阿巴卡韦)可抑制逆转录病毒(如HIV)的活性。要进行复制,逆转录病毒必须将其RNA基因组转化为DNA副本,然后将其插入宿主细胞的基因组中。阿巴卡韦可抑制病毒RNA向DNA的转化,从而阻止病毒复制。阿巴卡韦是一种前药,其抗病毒活性可通过细胞内酶将该药物磷酸化形成核苷类似物三磷酸卡波韦来促进。卡波韦尔三磷酸酯与HIV逆转录酶的天然底物竞争,并被掺入病毒DNA中。一旦掺入,核苷类似物将终止DNA链延长,从而阻止病毒DNA的进一步合成(6)。阿巴卡韦(Abacavir)在1990年代后期开始用作治疗HIV的多种疗法的一部分。但是,在美国,阿巴卡韦的使用受到严重的超敏反应的限制,这种反应发生在大约5-8%的患者中。症状发生在最初的6周内,包括一系列症状,表现为皮疹,发烧,疲劳,胃肠道症状(例如恶心,呕吐,腹痛)和急性呼吸道症状(例如咳嗽和呼吸困难)(7)。严重的反应中可能会发生威胁生命的皮肤疾病,史蒂文斯-约翰逊综合症和中毒性表皮坏死症。来自PREDICT-1研究的数据表明,在初次给药后3周内,有100%具有免疫学证实(阿巴卡韦贴片试验阳性)的阿巴卡韦超敏反应的个体存在。症状的中位发作为9-11天(1、7、8)。阿巴卡韦可在患有HLA-B * 57:01等位基因的人群中引发超敏反应。 HLA-B*57:01等位基因的频率因人群而异;例如,大约6%的高加索人以及2-3%的非洲裔美国人和混血美国人人口至少携带一份这种高风险HLA-B等位基因(表4)。与HLA-B * 57:01相比,与HLA-B * 57:01呈阳性反应的个体对阿巴卡韦过敏的风险增加HLA-B * 57:01阴性个体(8)。表4. CPIC(2014)基于基因型的可能HLA-B表型分配 a请参见在线补充数据,以了解不同种族/地理群体之间的基因型频率。HLA-B,人类白细胞抗原B。b* X = * 57:01以外的任何HLA-B基因型。表改编自(3)。FDA批准的阿巴卡韦标签规定,在开始用阿巴卡韦治疗之前或在重新开始用阿巴卡韦治疗之前,应筛查所有患者的HLA-B *57:01等位基因,除非患者先前已有HLA-B *57的证明:01等位基因评估。 FDA还警告,如果怀疑超敏反应,无论HLA-B * 57:01的状态如何,甚至可能进行其他诊断,都必须立即停用阿巴卡韦(1)。几项研究表明,常规的HLA-B *57:01遗传筛查可显着降低阿巴卡韦引起的超敏反应的发生,并且具有成本效益。由于不携带高危HLA变体的个体很少会出现超敏反应,因此遵守筛查指南可将经免疫学证实的阿巴卡韦超敏反应病例的发生率降低至几乎为零(9-12)。HLA基因家族HLA基因是主要组织相容性复合体(MHC)基因家族的成员,该家族包括200多个基因。根据编码蛋白的结构和功能,MHC家族可分为3个亚类:I类,II类和III类。 I类区域包含编码HLA分子HLA-A,HLA-B和HLA-C的基因。这些分子在几乎所有细胞的表面表达,并在抗原呈递中起重要作用。 HLA区域还包含多种其他基因,包括与免疫有关的基因和未知与免疫功能有关的基因。HLA I类分子的重要作用是将肽(抗原的加工片段)呈递给免疫细胞(CD8 + T细胞)。这些肽大多数来自正常细胞蛋白(“自身”)的分解。但是,如果存在外源肽片段,例如来自病原体,则CD8 + T细胞会将该肽识别为“非自身”,并会被激活释放炎性细胞因子并发起免疫反应以处置病原体(或外源性)。身体)。由于HLA分子需要呈现出如此广泛的“自身”和“非自身”肽,因此HLA基因既众多又高度多态。已鉴定出超过4,700个HLA-B等位基因(6,13)。HLA等位基因命名HLA等位基因命名包括HLA前缀,后接基因,星号和与分配的等位基因编号相对应的四(或六)位数字(14)。例如,HLA-B * 15:02:等位基因由以下组成:• HLA:HLA前缀(6号染色体上的HLA区域)• B:B基因(该区域中特定的HLA基因)• 15:等位基因组(历史上通过血清分型确定,即一组具有相同血清型的等位基因)• 02:特定的HLA等位基因(特定的蛋白质序列;通过遗传分析确定)。已将其他数字添加到术语中,以区分蛋白质氨基酸序列没有差异但遗传序列不同(即由于同义和非编码遗传变异)的等位基因。HLA基因的变异在自身免疫性疾病和感染的易感性中起重要作用。这些变化在移植手术中也很关键,如果供体和受体是HLA相容的,则观察到更好的结果。HLA变体还与B型药物不良反应的易感性有关。例如,如上所述,HLA-B变体与对阿巴卡韦的严重超敏反应有关。其他HLA-B变体与对别嘌呤醇(用于治疗痛风)以及卡马西平和苯妥英(用于治疗癫痫)的严重反应有关。珍恩:阿勒颇HLA-B * 57:01等位基因与对阿巴卡韦过敏反应的风险增加有关。跨种族的研究报告说,在经过免疫学证实的阿巴卡韦超敏反应病例中,有100%的病例发生在携带这种HLA变体的患者中(7)。但是,还涉及其他免疫因素。例如,并非每个携带高危HLA等位基因的人都会发生阿巴卡韦超敏反应-HLA-B *57:01阳性的个体中约有39%会耐受阿巴卡韦治疗(8)。细胞毒性(CD8 +)T细胞介导对阿巴卡韦的超敏反应。阿巴卡韦被认为与HLA-B * 57:01(15-18)形成非共价复合物。对于这种药物肽-HLA复合物如何激活T细胞受体,然后释放出炎性细胞因子,这标志着超敏反应的开始,已经提出了几种理论(19-23)。可能涉及一种以上的免疫机制(7)。已经显示阿巴卡韦在呈递肽的HLA区域下方占据空间。这会导致肽呈递改变(包括宿主尚未耐受的自身肽的呈递)并触发自身免疫样反应(19、24)。据认为,对阿巴卡韦的超敏反应可在个体的一生中维持。将阿巴卡韦重新引入致敏个体可能是致命的,大概是由于记忆T细胞群的快速激活所致。因此,阿巴卡韦在对阿巴卡韦有超敏反应的个体中禁用(1,25)。HLA-B * 57:01在HIV感染中也起重要作用。在患有艾滋病毒的高加索人中,HLA-B * 57:01与较低的病毒载量设定点(在艾滋病毒感染的无症状阶段在血液中检测到的病毒RNA的量)有关(26)。此外,尽管缺乏抗逆转录病毒疗法的治疗,但在一小部分尚未感染艾滋病的艾滋病毒患者中,HLA-B * 57:01的比例过高。这些人被称为“长期非进步者”(27)。HLA-B * 57:01等位基因的频率因人群而异。等位基因在泰国北部和印度人口中最为常见(高达20%)。它在欧洲人口中相对常见(6-7%),并且在非裔美国人,美国混合人口和中东人口中存在(2-3%),但不常见。 HLA-B * 57:01在南亚和非洲同质人群中并不常见,在日本人和一些非洲人群中大多不存在(2、3、28)。基因检测药物遗传学测试现在已成为HIV临床实践中的常规方法(28)。NIH的基因测试注册中心(GTR)提供了目前可用于阿巴卡韦超敏反应和HLA-B基因的基因测试的示例。HLA等位基因(例如HLA-B*57:01)的基因型结果可以是“阳性”或“阴性”。因为HLA基因以显性方式表达,所以没有中间表型。阿巴卡韦在具有“阳性”结果的患者中是矛盾的,阳性结果仅需要一份*57:01等位基因。因此,阳性结果是“杂合子”或“纯合子”,这取决于患者分别携带一个还是2个*57:01等位基因。阴性结果表明患者未携带HLA-B * 57:01等位基因。但是,阴性结果并不排除患者发生阿巴卡韦超敏反应的可能性。因此,临床医生应根据标准规范仔细监测所有患者(3)。基于基因型的治疗建议本节包含有关基于基因的剂量建议的摘录信息。本节或本评论的其他部分均未包含来自资料来源的完整建议。美国食品药品监督管理局(FDA)2017年声明硫酸阿巴卡韦发生了严重的,有时甚至是致命的超敏反应。这些超敏反应包括多器官功能衰竭和过敏反应,通常发生在硫酸阿巴卡韦治疗的前6周内(中位发病时间为9天)。尽管在治疗期间任何时间都发生过阿巴卡韦超敏反应。携带HLA-B * 57:01等位基因的患者发生阿巴卡韦超敏反应的风险较高;但是,不携带HLA-B *57:01等位基因的患者会出现超敏反应。据报道,在9项临床试验中,使用含abacavir的产品未对HLA-B * 57:01进行筛查的2670名患者中,大约206(8%)对abacavir过敏。当排除携带HLA-B * 57:01等位基因的受试者时,临床试验中怀疑的阿巴卡韦超敏反应的发生率为1%。在使用阿巴卡韦治疗的任何患者中,过敏反应的临床诊断必须仍然是临床决策的基础。由于硫酸阿巴卡韦可能引起严重,严重甚至可能致命的超敏反应:• 除非患者先前已有HLA-B * 57:01等位基因评估报告,否则在开始用abacavir片剂治疗或重新开始用abacavir片剂之前,应对所有患者进行HLA-B * 57:01等位基因筛查。• 阿巴卡韦片禁用于对阿巴卡韦有过敏反应的患者和HLA-B * 57:01阳性患者。• 在开始使用abacavir片剂之前,请查看病史,以了解是否曾接触过任何含abacavir的产品。对abacavir过敏反应后,无论HLA-B* 57:01处于何种状态,都不要重启abacavir片剂或任何其他含abacavir的产品。• 为降低威胁生命的超敏反应的风险,无论HLA-B * 57:01的状态如何,如果怀疑有超敏反应,应立即停用abacavir片剂,即使其他情况下也是如此。 1FDA标记特定的药物制剂。在此摘录中,我们已将通用名称替换为任何药品标签。 FDA可能未标记所有包含该仿制药的制剂。必要时,某些术语,基因和遗传变异可以根据命名标准进行更正。我们已给出缩写的全名,并在必要时显示在方括号中。诊断是可能的(例如,急性发作的呼吸系统疾病,例如肺炎,支气管炎,咽炎或流行性感冒;胃肠炎;或对其他药物的反应)。• 如果不能排除超敏反应,请不要重新启动abacavir片剂或任何其他含abacavir的产品,因为可能在数小时内发生更严重的症状,包括危及生命的低血压和死亡。• 如果排除超敏反应,则患者可以重新启动阿巴卡韦片。很少因过敏症状以外的原因而停止使用阿巴卡韦的患者,在重新启动阿巴卡韦治疗后数小时内也经历了危及生命的反应。因此,仅在可轻易获得医疗护理的情况下,才建议重新引入阿巴卡韦片剂或任何其他含阿巴卡韦的产品。• 每次提供新处方和补充药时,均应免除提供有关超敏反应识别信息的药物指南和警告卡。请查看位于此处的完整治疗建议:(1)。2014年临床药物遗传学实施联盟(CPIC)的声明我们同意其他观点,在开始使用含阿巴卡韦的治疗之前,应对所有未使用阿巴卡韦的个体进行HLA-B*57:01筛查(参见表2);这与FDA,美国卫生与公共服务部和欧洲药品管理局的建议一致。在HLA-B * 57:01阳性的未使用abacavir的个体中,不建议使用abacavir,只有在基于耐药模式和治疗史的潜在获益大于风险的特殊情况下,才应考虑使用abacavir。 HLA-B * 57:01基因分型在发达国家广泛可用,并被认为是启动阿巴卡韦之前的护理标准。在临床上无法获得HLA-B *57:01基因分型的地方(例如在资源有限的环境中),一些人主张开始使用abacavir,但要对HSR的体征和症状进行适当的临床监测和患者咨询,尽管这仍由临床医生自行决定。请查看此处(3,4)的完整治疗建议。2017年荷兰皇家药学发展协会(KNMP)荷兰药物遗传学工作组(DPWG)提出的建议摘要HLA-B * 57:01阳性患者对阿巴卡韦过敏反应的风险大大增加。建议:阿巴卡韦禁止用于HLA-B * 57:01阳性患者。1建议开药者根据当前指南开出替代方法。背景信息机制:尽管对阿巴卡韦过敏反应的机制尚不完全清楚,但实验数据表明以下机制。阿巴卡韦代谢物(醛和酸)与细胞蛋白形成共价键。源自这些修饰蛋白的肽与HLA-B *5701结合,并在细胞表面被免疫细胞识别为异物,从而引发针对含有阿巴卡韦的细胞的免疫反应。有关的更多信息HLA-B * 57:01基因型:在KNMP知识库或http://www.knmp.nl/(搜索HLA)上查看有关HLA的一般背景信息。其他注意事项:如果对HLA-B57而不是HLA-B* 57:01进行了测试,则某些患者将被错误地拒绝使用阿巴卡韦治疗。这主要是在非洲人后裔患者中,其中HLA-B *57:03是最常见的HLA-B57亚型,而在白人患者中,HLA-B *57:01是最常见的HLA-B57亚型。如果有足够的替代方法,则可以正确地拒绝患者使用abacavir,这不是问题。临床后果:HLA-B * 5701阳性患者对阿巴卡韦发生超敏反应的风险大大增加(临床诊断为超敏反应的OR [比值]为7至960,经免疫学证实为超敏反应的OR [比值]为900至1945)。从阿巴卡韦治疗中排除HLA-B * 5701阳性患者后,在白人人群中,临床诊断的超敏反应减少了56-96%,而免疫学上证实的超敏反应减少了100%。停止使用阿巴卡韦后,通常会自发消失对阿巴卡韦的超敏反应,但在严重的情况下可能致命。请查看以下完整的治疗建议:(5)。 命名法选定的HLA-B等位基因的命名 对于MHC区,基因(例如HLA-B)的变异发生在基因的整个序列中,而不是单个基因座。因此,HLA-B * 57:01等位基因由其序列(GenBank:AF196183.1)而非单个编码或蛋白质变体定义。如果一个或多个SNP之间存在强烈的连锁不平衡,则这些SNP(标记SNP)的存在可用于HLA分型(29)。对于HLA-B,rs2395029等位基因(HLA复合物P5基因中的SNP)的存在可预测HLA-B * 57:01等位基因的存在99.9%(30)。药物遗传学等位基因命名:国际工作组关于检测结果报告的建议(4)。 HLA基因命名的指南可从HLA Nomenclature获得。点击查看:更多医学文章免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。
2021-01-05 18:00:00
别嘌呤醇疗法和HLA-B * 58:01基因型17
点击查看: 阿巴卡韦疗法和HLA-B * 57:01基因型7 更多医学文献来源于:NIH劳拉·迪安(MD1) 介绍别嘌醇是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂,可减少尿酸的产生。它最常用于治疗痛风和高尿酸血症(高尿酸水平)。人类白细胞抗原B(HLA-B)在免疫系统如何识别和响应病原体方面起着重要作用。HLA-B *58:01等位基因变异与别嘌呤醇治疗期间的严重皮肤不良反应(SCAR)密切相关。该等位基因最常见于亚洲亚人群,特别是在韩裔,汉族或泰国血统的人中(1-3)。目前,FDA批准的药品标签未讨论HLA-B基因型(4)。但是,临床药物遗传学实施联合会(CPIC)建议,对于经HLA-B * 58:01检测呈阳性的患者,不应该处方别嘌呤醇,并且应考虑使用替代药物以避免发生SCAR的风险(见表)。 1)(1、2)。表1.适用于CPIC的别嘌呤醇治疗的HLA-B表型和治疗建议 HLA-B,人类白细胞抗原B SCAR,严重的皮肤不良反应治疗建议的强度为“强”(1)。*X,HLA-B以外的任何HLA-B基因型* 58:01*Xb,HLA-B以外的任何HLA-B基因型* 58:01该表改编自Hershfield M.S.,Callaghan J.T.,TassaneeyakulW.,Mushiroda T.,Thorn C.F.,KleinT.E.,Lee M.T.人类白细胞抗原B基因型和别嘌呤醇剂量的临床药理遗传学实施联合会指南。临床药理学和治疗学。 2013; 93(2):153-8(1,2)。 药物:别嘌醇别嘌醇是治疗痛风和高尿酸血症的常用处方药。尿酸是由嘌呤核苷酸分解产生的,高浓度的尿酸会导致痛风和尿酸肾结石。别嘌醇是嘌呤次黄嘌呤的类似物。别嘌醇通过抑制黄嘌呤氧化酶减少尿酸的产生,黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤和黄嘌呤转化为尿酸。此外,别嘌呤醇有助于将次黄嘌呤和黄嘌呤掺入DNA和RNA中,并且核苷酸浓度的增加导致从头嘌呤合成的反馈抑制,进而导致尿酸水平降低(5)。别嘌醇在肝脏中被迅速氧化为活性代谢产物氧嘌呤醇,后者也抑制了黄嘌呤氧化酶。别嘌醇的血浆半衰期较短,约为1-2小时,而羟嘌呤的血浆半衰期约为15小时。别嘌呤醇快速氧化后,所有残留药物均会迅速过滤并通过肾脏排泄。 但是,氧嘌呤醇被肾脏过滤后,其吸收方式与尿酸的吸收方式相似。因此,认为在单一剂量的别嘌呤醇后的24小时内,黄嘌呤氧化酶的有效抑制很大程度上是由于氧嘌呤醇的作用所致(4)。通常,别嘌醇具有良好的耐受性。然而,别嘌呤醇是引起严重皮肤不良反应(SCAR)的最常见原因之一,而HLA-B * 58:01等位基因与别嘌呤醇诱导的SCAR密切相关。别嘌醇引起的药物不良反应通常,药物不良反应分为两类。 A类反应占所有药物不良反应的比例高达85-90%。根据药物的已知特性,它们是可以预测的,并且如果他们对药物的暴露程度足够高,它们可以影响任何个人。对于别嘌醇而言,最常见的A型不良反应之一是开始别嘌醇治疗后痛风的急性发作(4)。B型反应占药物不良反应的10-15%。这些包括易感个体中发生的超敏反应。这样的特发性超敏反应可以以任何剂量发生并且通过与药物作用机理无关的机理发展。由于这个原因,难以预测在何处可能发生药物诱导的超敏反应。严重的皮肤不良反应是B型反应,包括史蒂文斯-约翰逊综合症(SJS)或较严重的毒性表皮坏死溶解症(TEN);以及与嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)和别嘌呤醇超敏反应综合征(AHS)的药物反应。别嘌醇是欧洲SJS /TEN的最常见病因(6)。SJS /TEN是威胁生命的疾病,其主要特征是皮肤(表皮脱落)和粘膜(严重侵蚀)受损。 SJS / TEN也与发烧,白细胞计数升高,肝炎和急性肾衰竭有关。别嘌呤醇诱导的SCAR的潜在机制尚不清楚,但涉及细胞毒性T细胞(CD8 + T细胞)。就别嘌醇而言,尽管HLA-B * 58:01的存在会大大增加SCAR的风险,但这并不是绝对的要求,这表明其他变量也有助于其病因(1,7)。一种被称为pI概念的理论是药物(例如别嘌醇)与免疫受体(活化的药物特异性T细胞)发生直接药理反应,这提供了诱导T细胞活化和活化的初始信号。触发T细胞介导的超敏反应。通过与HLA分子(例如HLA-B * 58:01)的额外交互作用可以增强信号(7-11)。尽管别嘌呤醇诱发的SCAR很少见(风险估计为0.1–0.4%),但别嘌醇是SCAR的最严重原因之一,其死亡率高达25%(1、2)。FDA批准的用于治疗痛风或高尿酸血症的别嘌醇剂量应从每日100 mg开始,然后逐渐将剂量向上滴定至最大每日800 mg,直到尿酸浓度低于6.0 mg / dl。通常规定别嘌呤醇的剂量可能太低而无法达到治疗目的,这是部分减少药物超敏反应风险的一种方法(12)。一项研究发现,别嘌呤醇的起始剂量较低可以降低别嘌呤醇超敏综合征的风险(13)。HLA基因家族人类白细胞抗原(HLA)基因是MHC基因家族的成员,该家族包括200多个基因。根据编码的蛋白质的结构和功能,MHC家族可分为3个亚组:I类,II类和III类。I类区域包含编码HLA分子HLA-A,HLA-B和HLA-C的基因。这些分子在几乎所有免疫细胞的表面表达,并在加工和免疫过程中起重要作用。 呈递抗原。 I类基因区域还包含许多其他基因,其中许多基因不参与免疫功能。HLA I类分子的重要作用是将肽片段呈递给免疫细胞(CD8 + T细胞)。这些肽大多数来自正常细胞蛋白(“自身”)的分解。但是,如果存在外源肽片段(例如,来自病原体),则CD8 + T细胞会将该肽识别为“非自身”,并会被激活释放炎性细胞因子并启动免疫反应以处置病原体或外源身体(14)。由于HLA分子需要呈现出如此广泛的“自身”和“非自身”肽,因此HLA基因既众多又高度多态。已鉴定出1,500多个HLA-B等位基因。每个HLA等位基因都有一个以HLA为前缀的名称,后跟基因名称,星号和对应于抗原特异性的两位数,以及指定的等位基因编号(15)。例如,HLA-DRB1 * 13:01等位基因由以下组成:• HLA:HLA前缀(6号染色体上的HLA区域)• DRB1:DRB1基因(该区域中的特定HLA基因)• 13:等位基因组(历史上通过血清分型确定,即一组具有相同血清型的等位基因)• 01:特定的HLA等位基因(特定的蛋白质序列;通过遗传分析确定)。最近已将其他数字添加到术语中,以区分等位基因,这些等位基因在蛋白质氨基酸序列上没有差异,但在其遗传序列上有所差异(即由于同义和非编码遗传变异)。HLA基因的变异在自身免疫性疾病和感染的易感性中起着重要作用,在移植手术中,如果供体和受体均与HLA相容,则观察到更好的结果,这也是至关重要的(1、2)。最近,特定的HLA变体与药物不良反应的敏感性相关,包括别嘌呤醇诱导的超敏反应。珍恩:阿勒颇HLA-B * 58:01等位基因与对别嘌呤醇(例如SJS /TEN)的严重超敏反应的风险增加相关。等位基因是优势基因,因此一个人只需要携带一份HLA-B * 58:01等位基因,即可增加患病风险。HLA-B * 58:01与别嘌呤醇诱发的不良反应之间的关联首先在汉族人群中发现,一项研究发现,所有患有别嘌呤醇诱发的SJS / TEN(51/51,100%)的患者均携带HLA -B * 58:01,而对别嘌醇耐受的患者只有15%(20/135,15%)(16)。进一步的研究还发现,它与HLA-B* 58:01和别嘌呤醇引起的其他人群(包括泰国,韩国,欧洲和日本人群)的严重不良反应有关(17-19)。汉族汉族人比欧洲和日本人族群的关联性更强,这很可能是由于种族和族裔人群之间的HLA-B * 58:01等位基因频率差异所致(20)。HLA-B * 58:01等位基因在亚洲人后裔中最常见,在汉族人中为〜10-15%,在韩国人中为〜12%,在泰国人中为〜6-8%(3,21-25)。风险等位基因在欧洲人和日本人中较少见,频率仅为〜1-2%(26,27)。尽管由于别嘌呤醇引起的SCAR风险通常较低(0.1–0.4%),并且某些人群的HLA-B * 58:01风险等位基因频率较低(例如欧洲人),但别嘌呤醇诱导的SCAR的风险却很大在HLA-B * 58:01载波中升高。在荟萃分析中,HLA-B* 58:01携带者中别嘌呤醇诱导的SCAR的优势比为73(使用健康对照组)和165(使用别嘌醇耐受的对照)(5)。 基因检测遗传测试可用于多个HLA-B等位基因,包括HLA-B *58:01。基因型结果是“阳性”(HLA-B * 58:01存在于一个或两个副本中)或“阴性”(不存在HLA-B *58:01的副本)。没有中间表型,因为HLA-B以显性方式表达(1、2)。几项研究调查了HLA-B * 58:01测试的成本效益,以指导降低尿酸治疗(ULT)。 2012年美国风湿病学会指南建议,在用别嘌醇治疗之前,应确定SCAR高风险痛风患者的HLA-B* 58:01基因型,包括韩国慢性肾功能不全的患者(3)。一项研究报告说,在韩国肾脏疾病患者中,以HLA-B58:01基因分型为指导的ULT比不进行基因分型的治疗更便宜,更有效,并且HLA-B* 58:01基因分型可以显着减少别嘌呤诱导的发生SCAR和相关死亡(28)。在新加坡和葡萄牙,对治疗慢性痛风患者(无其他危险因素)的成本效益分析发现,HLA-B*58:01指导的ULT目前尚不符合成本效益。昂贵的HLA基因分型的潜在替代方法可能是测试与HLA-B * 58:01紧密相关的单核苷酸变体。已发现许多变体与HLA-B * 58:01具有连锁不平衡(LD),例如,在日本人群中,PSORS1C1基因中的rs9263726变体与HLA-B *58:01密切相关( 20)。基于基因型的治疗建议本节包含有关基于基因的剂量建议的摘录信息。本节或本评论的其他部分均未包含来自资料来源的完整建议。临床药物遗传学实施联盟(CPIC)2015年声明:鉴于别嘌呤醇诱导的SCAR具有高度特异性,因此对于经HLA-B *58:01检测呈阳性的患者,不宜使用别嘌呤醇。这些患者应考虑使用替代药物,以避免发生SCAR的风险。对于测试呈阴性的患者,可以照常处方别嘌醇(见表1)。但是,对HLA-B *58:01进行阴性测试并不能完全消除发展SCAR的可能性,尤其是在欧洲人群中。请查看此处的完整治疗建议(1、2)。2012年美国风湿病学会(ACR)的声明:在别嘌呤醇启动之前,基于快速聚合酶链反应的HLA-B *5801筛查应被视为亚人群中HLA-B *5801等位基因频率较高的风险管理成分升高并且HLA-B *5801阳性受试者对严重别嘌呤醇超敏反应(例如,患有3期或更严重的慢性肾脏疾病的韩国人以及所有汉族和泰国裔的韩国人)具有很高的危险比(“高风险”) )。请查看此处的完整治疗建议(3)。 1FDA标记特定的药物制剂。在此摘录中,我们已将通用名称替换为任何药品标签。 FDA可能未标记所有包含该仿制药的制剂。命名法 *对于MHC区,基因(例如HLA-B)的变异发生在基因的整个序列中,而不是单个基因座。因此,HLA-B * 58:01等位基因由其序列(GenBank:EU499350.1)而非单个编码或蛋白质变体定义。可从人类基因组变异学会(HGVS)获得有关基因变异的描述和命名的指南:http://www.hgvs.org/content/guidelines可从HLA命名法中获取有关HLA系统命名法的准则:http://hla.alleles.org/致谢作者要感谢西奈山伊坎医学院遗传与基因组科学助理教授StuartScott;乌普萨拉大学高级讲师Mia Wadelius;用于查看此摘要。版本历史要查看此摘要的早期版本(2013年3月26日),请单击此处。参考文献1. Hershfield M.S.,Callaghan J.T.,Tassaneeyakul W.,Mushiroda T.等。人类白细胞抗原-B基因型和别嘌呤醇给药的临床药物遗传学实施联合会指南。临床药理学和治疗学。 2013; 93(2):153-8。 PubMed PMID:23232549。2. SaitoY.,Stamp L.K.,Caudle K.E.,Hershfield M.S.等。人类白细胞抗原B(HLA-B)基因型和别嘌呤醇剂量的临床药理遗传学实施联盟(CPIC)指南:2015年更新。临床药理学。 2015; 99(1):36–7。 PubMed PMID:26094938。3. KhannaD.,Fitzgerald J.D.,Khanna P.P.,BaeS.等。2012年美国风湿病学会痛风管理指南。第1部分:高尿酸血症的系统性非药物和药物治疗方法。关节炎护理与研究。 2012; 64(10):1431–46。 PubMed PMID:23024028。4. 别嘌醇片剂[包装说明书]。加利福尼亚州科罗纳:Watson Pharma; 2009。可从以下网站获取:http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?5. PharmGKB[Internet]。帕洛阿尔托(CA):斯坦福大学。药物/小分子:别嘌醇。 [引自2016年2月8日]。可从以下网站获得:https://www.pharmgkb.org/chemical/PA4483206. Stamp L.K.,Day R.O.,Yun J.别嘌呤醇超敏反应:调查原因并最大程度地降低风险。 Nat Rev Rheumatol。 2015.PubMed PMID:26416594。7. YunJ.,Adam J.,YerlyD.,PichlerW.J.与人类白细胞抗原(HLA)相关的药物超敏性:药物与HLA结合的后果。过敏。2012; 67(11):1338-46。 PubMedPMID:22943588。8. PichlerW.J. p-i概念:药物与免疫受体的药理相互作用。世界过敏症杂志J. 2008; 1(6):96–102。PubMed PMID:23282405。9. 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2020-12-24 18:17:28
医学遗传学摘要
遗传变异和药物反应阿巴卡韦疗法和HLA-B * 57:01基因型7别嘌呤醇疗法和HLA-B * 58:01基因型17介绍来源于:NIH劳拉·迪安(马里兰州)创建于:2016年9月15日。《医学遗传学摘要》(MGS)是一组具有遗传成分特征的疾病的文章,其在护理时可用的信息有限。主题分为两大类:疾病和药物反应。MGS的目标受众是寻求实用,基于证据的信息以用于临床护理环境的临床医生。这些摘要是由指南驱动的,来自权威来源,经过正式的审核过程,并定期进行更新。遗传变异和疾病皮特-霍普金斯综合征具有明显的遗传成分。TCF4基因的变异会导致该综合征,而TCF4基因的基因检测证实了这一诊断。但是,对于许多其他疾病,潜在的遗传学很复杂。例如,尽管精神分裂症是高度可遗传的,但已经暗示许多基因与该疾病有关,并且目前尚无基因检测。一个人的血型由遗传决定-四个常见血型(A,B,AB和O)由ABO等位基因编码。血清学测试通常用于例如在接受输血之前确定个体的血型。然而,在其他情况下,例如在研究背景下,例如在调查ABO血型与诸如胰腺癌和血栓栓塞性疾病的疾病风险之间的关联时,可以使用基因测试来确定个体的ABO基因型。遗传变异和药物反应不同个体对同一药物标准剂量的反应方式通常存在很大差异。这是因为药物反应会受到年龄,性别,药物相互作用,药物-食物相互作用,合并症,肝肾功能,怀孕和遗传因素的影响。对于越来越多的药物,可以使用基因检测(也称为药物遗传学检测)来优化药物治疗。目前,美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药品标签中约有10%包含药理学信息。然而,关于遗传变异的可行信息可能很难找到,而且其推荐来源通常也不同。 MGS将来自不同权威来源的信息汇总到一个地方,并包括摘要,从而在护理点提供可访问的信息。为避免混淆,仅使用通用药物名称。命名表包括等位基因的官方术语和常用术语,并且表型被称为“药物反应”,例如奥美拉唑药物反应。最后,每个摘要均链接至NIH的基因测试注册中心,该注册中心提供有关提供基因测试的实验室的信息以及有关测试的详细信息,包括订购信息。基因测试以确保药物具有治疗目标进行基因检测后开出了少量药物。其原因之一是该药物对特定基因型有效。这些药物包括曲妥珠单抗(仅适用于过表达HER2的特定肿瘤的化疗药物)和马拉维罗克(maraviroc)(仅适用于特定的HIV病毒株(CCR-5营养性HIV-1)的抗病毒药物)。基因测试可以帮助避免特异药物反应进行基因检测的另一个原因是要避免严重的,可能致命的药物反应。一类药物反应是特异的-它们是不可预测的,严重的,与药物治疗的剂量和持续时间无关。FDA建议在开始使用阿巴卡韦(一种用于治疗HIV的药物)治疗之前,对所有个体进行HLA-B *57:01等位基因筛查。这是因为大约6%的欧洲血统的白种人携带此变异等位基因,使他们处于阿巴卡韦引起的超敏反应的高风险中。症状包括发烧,皮疹和急性呼吸道症状。个人的血统可能很重要对于癫痫药物卡马西平,FDA指出,在开始治疗前,应筛查“遗传易感人群”中有血统的患者是否存在HLA-B*15:02。在卡马西平治疗期间,这种变异的携带者最常见于汉族血统的人中,极有可能发生史蒂文斯-约翰逊综合症(SJS)和中毒性表皮坏死溶解(TEN)—这两种都是致命的疾病。HLA-B * 58:01等位基因在汉族人群中也很常见,它与别嘌呤醇疗法(用于治疗痛风)引发的严重皮肤不良反应(SCAR)密切相关。广泛的基因变异与特异药物反应有关异质性药物反应不仅限于变异HLA-B等位基因。对于抗生素庆大霉素,携带线粒体基因(MT-RNR1)变异的具有遗传易感性的人,仅服用一次庆大霉素后就可能遭受不可逆的听力损失。对于需要使用硫嘌呤类药物(例如硫唑嘌呤)进行治疗的个人,FDA建议在治疗前进行TPMT基因分型或表型分型。这是因为携带两个非功能性TPMT等位基因的患者普遍接受硫嘌呤治疗时会经历危及生命的骨髓抑制。基因测试可以帮助优化药物剂量药品标签始终提供标准的剂量信息。但是,越来越多的标签还包括根据患者的基因型(如果已知)调整剂量或选择替代药物的建议。通常,建议对已知影响药物代谢的基因变异进行剂量调整,从而导致活性药物和代谢产物的血浆水平发生变化。细胞色素P450(CYP)基因影响药物水平“ CYP”基因家族编码的酶可代谢超过四分之一的常用处方药。这些基因之一,CYP2D6,特别复杂。已知超过100个变体,其中许多编码具有不同活性水平的酶。根据CYP2D6活性水平的不同,个体对止痛剂可待因和曲马多的反应可能较差。标准剂量的可待因在某些情况下可能无法提供足够的疼痛缓解,而在另一些情况下可能会提供严重的毒性,例如呼吸抑制。此外,标准剂量的多种药物(例如用于ADHD的阿莫西汀,用于治疗乳腺癌的文拉法辛(抗抑郁药),氯氮平(抗精神病药和他莫昔芬)用于治疗乳腺癌)会导致活性药物血浆水平高于预期。CYP2D6活性低或没有CYP2D6活性的个体。这会增加副作用的风险,并可能导致不依从和治疗失败。基因检测的障碍对于医生和遗传咨询师来说,下令进行基因检测以帮助确定特定药物是否有效或安全是相对较新的领域。该领域正在迅速发展,越来越多的全景图证明了这一点。基因测试变得可用。并且存在潜在的法律问题,例如未提供最佳剂量的药物时的责任原因。需要教育和培训。当根据基因型选择药物治疗或特定剂量时,需要更多的前瞻性随机试验来研究临床结局。有效性数据可用于成本效益分析,并可汇总为具有建议性建议的可操作的临床指南。有时,由于临床情况的紧急性质(例如,庆大霉素和新生儿败血症),无法进行基因检测。但是,随着技术的进步和周转时间的减少,基因测试的使用有望增加。例如,氯吡格雷是一种抗血小板药物,用于患有急性冠状动脉综合征的患者以及可能需要进行经皮干预的患者。因为氯吡格雷是一种前药,所以它必须先被CYP2C19代谢才能生效。然而,在CYP2C19活性低或不存在的3%的白种人和15至20%的亚洲人中,氯吡格雷对血小板功能的影响较小或没有影响。幸运的是,“床旁检查”的出现和更快的结果转换意味着可以确定更多的这些患者并提供替代的抗血小板药物。基因检测的使用通常不明确对于华法林,FDA批准的药物标签提供了剂量表,允许根据CYP2C9和VKORC1基因型调整华法林的初始剂量。华法林是一种抗凝剂,可防止血栓形成。如果华法林的剂量太低,则仍有血栓形成的风险,但如果剂量太高,则出血的风险会增加。两种结果都可能是中风的原因。尽管有药物标签的剂量表,但据认为只有不到1%的患者开始使用已知的CYP2C9和VKORC1基因型进行华法林治疗。但是,有趣的是,最新证据表明,CYP2C9和VKORC1变体对华法林水平的影响可能比以前认为的要小,而许多其他临床因素的影响更大。未来基因测试很重要-它可以帮助避免药物毒性并帮助优化药物功效。随着基因测试数量的增加,《医学遗传学摘要》将不断扩大,以帮助确保医疗保健提供者拥有提供循证护理所需的信息。更多医学文章免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。
2020-12-24 18:01:15
蝙蝠超能力的遗传基础揭示
前六个参考质量的蝙蝠基因组已发布并进行了分析。 2020年7月22日 遗传学 编码蝙蝠独特的适应能力和超能力的原始遗传材料,例如飞行能力,使用声音在完全黑暗的环境中毫不费力地移动,生存和忍受致命疾病,抵抗衰老和癌症的能力,这是第一次。充分揭示。 苍白的矛鼻蝙蝠(Phyllostomus变色)。©布罗克&谢里·芬顿 Bat1K(Bat1K.com)是一家致力于对1421种活蝙蝠物种中的每一种进行基因组测序的全球科学家联盟,已发现并分析了六种高度精确的蝙蝠基因组,它们的完整性是迄今为止公布的任何蝙蝠基因组的十倍,以发现蝙蝠的独特的特征。 “有了这些精致的蝙蝠基因组,我们现在可以更好地了解蝙蝠如何耐受病毒,延缓衰老以及进化出飞行和回声定位。这些基因组是鉴定蝙蝠进化出的遗传解决方案所需的工具,这些遗传解决方案最终可用于缓解人类衰老和疾病。”都柏林大学学院的Emma Teeling,Bat1K联合创始人兼资深作者。 为了产生这些精美的蝙蝠基因组,研究小组使用了德累斯顿共享技术资源DRESDEN-concept Genome Center的最新技术对蝙蝠的DNA进行测序,并产生了新方法将这些片段组装成正确的顺序并鉴定出基因存在。 “使用最新的DNA测序技术和新的计算方法处理此类数据,我们在染色体水平重建中拥有每个蝙蝠基因组的96%到99%的质量,这是前所未有的质量,例如,这是十多年来的最新人类基因组参考大量的“整理”工作。因此,这些蝙蝠基因组为蝙蝠的引人入胜的能力和生理特性的实验和进化研究提供了极好的基础。”马克斯·普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所所长,德国德累斯顿系统生物学中心主任尤金·迈尔斯(Eugene Myers)高级作者。 与其他哺乳动物的关系 大老鼠耳蝠(Myotis myotis)©奥利维尔·法西(Olivier Farcy) 研究小组将这些蝙蝠的基因组与其他42种哺乳动物进行了比较,以解决蝙蝠在哺乳动物生命树中的位置尚未解决的问题。利用新颖的系统发育方法和全面的分子数据集,研究小组发现,与蝙蝠最紧密相关的支持是一个名为Ferreuungulata的群体,该群体由食肉动物(包括狗,猫和海豹等物种),穿山甲,鲸鱼和有蹄类动物组成(有蹄类的哺乳动物)。 为了发现有助于蝙蝠独特适应的基因组变化,研究小组系统地搜索了蝙蝠与其他哺乳动物之间的基因差异,确定了在蝙蝠中进化不同的基因组区域以及可能导致蝙蝠遗传的基因的丢失和获得。独特的特征。 “我们的基因组扫描显示,听觉基因的变化可能有助于回声定位,蝙蝠用它在完全黑暗的环境中狩猎和导航。此外,我们发现了抗病毒基因的扩展,免疫基因的独特选择以及与蝙蝠炎症相关的基因的丢失。这些变化可能有助于蝙蝠的超强免疫力,并表明它们对冠状病毒的耐受性。” Michael Hiller,马克斯·普朗克研究小组负责人,德累斯顿马克斯·普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所,马克斯·普朗克复杂系统物理研究所和系统生物学中心,德累斯顿,高级作者。 耐病毒 研究小组还发现了证据,证明蝙蝠对病毒的耐受能力反映在它们的基因组中。精致的基因组揭示了“僵化病毒”,这是过去病毒感染后仍然存在的证据,并且表明蝙蝠基因组比其他物种具有更高的多样性,从而提供了对病毒感染的历史耐受性的基因组记录。 考虑到蝙蝠基因组的质量,研究小组唯一地确定并实验验证了可能控制蝙蝠关键进化创新的几个非编码调控区。 “拥有如此完整的基因组使我们能够鉴定出控制蝙蝠特有的基因表达的调控区。重要的是,我们能够在实验室中验证独特的蝙蝠microRNA,以显示其对基因调控的影响。将来,我们可以使用这些基因组来了解调控区域和表观基因组学如何促进蝙蝠的非凡适应。” 马克斯·普朗克心理语言学研究所蝙蝠1K联合创办人Sonja Vernes,奈梅亨,高级作者。 这仅仅是一个开始。其余约1400种活的蝙蝠物种在生态,寿命,感官知觉和免疫学方面表现出令人难以置信的多样性,关于这些引人注目的特征的基因组基础仍然存在许多疑问。随着越来越多的蝙蝠基因组被测序,Bat1K将回答这些问题,从而进一步揭示蝙蝠稀有和超能力的遗传基础。 点击:查看更多医学文章 查看更多生物学文章 使用文档翻译功能 免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源:MPG
2020-11-13 19:51:35