人类冠状病毒：病毒与宿主相互作用的综述（上）  

7.人冠状病毒与NF-κB途径

NF-κB蛋白是转录因子家族，可调节基因表达以控制广泛的生物学过程，例如细胞死亡，炎症，先天性和适应性免疫反应。哺乳动物的NF-κB家族由五个成员组成，即RelA（也称为p65），RelB，c-Rel，NF-κB1p50和NF-κB2p52，它们在细胞质中形成二聚体。已经确定，病毒病原体经常靶向NF-κB途径以增强病毒复制，宿主细胞存活和宿主免疫逃避[199,200]。 NF-κB信号传导的主要途径有两种：经典途径和非经典途径。

在经典途径中，潜在的NF-κB与抑制剂IκB蛋白形成复合物，并被隔离在细胞质中。如上所述，病毒病原体的存在会激活各种膜传感器，例如RIG-I，后者会诱导IκB激酶（IKK）复合物磷酸化IκB，并随后引起泛素化。 IKK复合物由三聚体亚基组成，包括两个催化亚基IKKα和IKKβ，以及调节亚基IKKγ（也称为NF-κB基本调节剂或NEMO）。因此，NF-κB从IκB的抑制作用中释放出来并转移到核中，在核中，它可以单独或与其他转录因子（包括AP-1，Ets和Stat）组合刺激靶基因的转录[201]。另一方面，非经典途径与IκB降解无关，而是依赖于可诱导的p100加工。 NF-κB诱导激酶（NIK）（一种MAPKKK）的激活可诱导IKKα二聚体复合物的磷酸化和激活，进而激活p100。这导致p100螯合释放p52 / RelB异二聚体。 p52 / RelB异二聚体易位至细胞核，以激活与许多细胞功能有关的靶基因，特别是细胞增殖，存活和先天免疫[202]。

7.1.NF-κB途径的调节

NF-κB途径已被证明在HCoV感染中起重要作用。重组SARS-CoV感染小鼠的肺中NF-κB被激活[203]。但是，在同一项研究中，随后用NF-κB抑制剂对这些感染的肺细胞进行处理不会影响病毒滴度，但会降低TNF，CCL2和CXCL2的表达，因此表明NF-κB对于SARS-CoV介导的SAR诱导是必不可少的。促炎细胞因子[203]。还显示出HCoV-229E介导外周血单核细胞（PBMC）中的IL8诱导，可被NF-κB抑制剂减弱[204]。 NF-κB的调节是通过HCoV的几种病毒蛋白介导的（图5）。

7.1.1.结构蛋白

在SARS-CoV中，已证明S，M，E和N结构蛋白会干扰NF-κB信号传导。最近的一项研究报道了用纯化和重组的SARS-CoV S蛋白处理过的PBMC中增强的核NF-κB活性。这些S蛋白处理过的细胞中IL8的合成和分泌可以被NF-κB抑制剂抑制，因此表明NF-κB调节了这些细胞中促炎性细胞因子的水平[204]。SARS-CoV S蛋白可能通过上游蛋白激酶C（PKC）同工酶PKCα的上调刺激NF-κB，因为S激活的ERK和JNK是PKC依赖性的[192]。尽管SARS-CoV E蛋白不能促进IL8的合成和分泌[204]，但重组SARS-CoV中E蛋白的缺失会降低NF-κB的激活[203]。此外，SARS-CoV N蛋白的过表达在VeroE6细胞中以剂量依赖性方式显着增加了NF-κB荧光素酶的活性，但在Vero，HeLa和Huh-7细胞中却没有，这表明这种NF-κB的诱导可能是细胞-具体[205,206]。另一方面，免疫共沉淀实验表明，SARS-CoVM蛋白与IKKb物理结合，将其隔离在细胞质中，从而抑制了NF-κB的活化[207]。然而，尽管我们不能排除可能涉及某些其他结构或非结构性MERS-CoV蛋白的可能性，但MERS-CoV M蛋白并不影响由具有NF-κB结合位点的启动子控制的荧光素酶活性[133]。 。对于HCoV-OC43，除非受到TNFα的刺激，否则仅表达其N蛋白就无法激活NF-κB。 NF-κB活化的增强是通过HCoV-OC43 N与microRNA9的相互作用来抑制的NF-κB[208]。

7.1.2.非结构蛋白和辅助蛋白

以前，已证明SARS-CoV nsp1的过度表达可诱导NF-κB活化，而HCoV-229Ensp1则不能[138]。 NF-κB抑制剂的使用以剂量依赖的方式抑制SARS-CoV nsp1诱导的趋化因子表达[209]。在SARS-CoV和MERS-CoV的nsp3中发现的PLpro结构域可拮抗IFN和NF-κB的活性[139,210]。然而，在另一项研究中，SARS-CoV PLpro结构域并没有显着否定仙台病毒感染对NFκB依赖性基因表达的诱导[140]。然而，已经表明，SARS-CoV PLpro通过从IκBα去除K48连接的泛素化来抑制NF-κB的活化[211]。

HCoV的其他辅助蛋白也已显示出干扰NF-κB信号传导的作用。 SARS-CoV 3a和7a蛋白的表达可显着诱导NF-κB依赖的荧光素酶活性。通过突变启动子上的NF-κB结合位点，可否定SARS-CoV 3a和7a蛋白增强IL8启动子的活性[192]。以前，在NFκB反应性启动子的控制下，表明MERS-CoV ORF4a的表达可抑制仙台病毒诱导的萤火虫荧光素酶活性，但不能抑制ORF4b和ORF5的表达[133]。然而，另一项研究表明，MERS-CoV ORF4b可适度减弱TNFα治疗诱导的NF-κB依赖的荧光素酶活性[212]。

8.结论

病毒与其宿主之间的关系是一件复杂的事情：来自病毒与宿主的众多因素都与病毒感染和相应的发病机理有关。在病毒感染期间，宿主必须通过采取多种防御机制来应对病毒。作为细胞内专性寄生虫，病毒还发展了各种劫持宿主机器的策略。在这篇综述中，我们首先展示了病毒因子如何操纵宿主细胞以加速其自身的复制周期和发病机理。我们还着重指出了多种细胞和病毒因素如何在长期的相互抗争中发挥作用。

多年来，HCoV已被确定为影响人类的轻度呼吸道病原体。然而，正是SARS-CoV的出现使这些人类病毒成为研究领域的焦点。因此，当今大多数HCoV研究都与SARS-CoV有关。虽然最近的MERS-CoV暴发主要限于中东地区，但从过去两次暴发中的高死亡率可以看出，更多的新兴或重新出现的HCoV可能会威胁到全球公共卫生： SARS冠状病毒（10％）和MERS冠状病毒（35％）。因此，对所有HCoV的发病机理的研究将为抗病毒治疗剂和疫苗的开发获得更多见识。

致谢：

这项研究得到了新加坡国家研究基金会的竞争研究计划（CRP）资助（NRF-CRP8-2011-05）的部分支持，南阳的学术研究基金（AcRF）一级资助（RGT17 / 13）新加坡科技大学和教育部，以及新加坡教育部的AcRF Tier 2资助（ACR47 / 14）。

作者贡献：Yvonne Xinyi Lim和Nyan Ling Ng撰写了这篇论文； James Tam。Tam和Liu Ding Xiang修改了手稿。

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