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国际COVID-19试验重新开始，重点是免疫反应
　　世界卫生组织将测试三种现有药物是否可以挽救住院患者的生命。　　海蒂·莱德福德(Heidi Ledford) 一名患者，在佛罗里达州萨拉索塔纪念医院的重症监护病房的COVID部分中度过了近一个月的时间。图片来源：Shannon Stapleton /路透社/ Alamy 　　一项具有里程碑意义的计划将在数十个国家/地区测试潜在的COVID-19疗法，并且将重新开始治疗，这是一个新的尝试-这次的目的是缓和可能加剧严重疾病的剧烈免疫反应。这项名为“团结”的临床试验将由世界卫生组织(WHO)进行协调，将测试三种抑制炎症的药物，这种方法已经在住院COVID-19的患者中显示出希望。 　　挪威公共卫生研究所科学主任，团结试验国际指导委员会主席约翰·阿恩·罗廷根说，这三种药物都是根据它们在较小的临床试验中显示的前景和广泛使用而精心选择的。他说：“您至少需要有希望的信号，其中一些信号会起作用。” “而且我们需要研究可以在广泛的国家/地区中投放的药物。”　　当世界卫生组织在2020年3月推出的团结，研究的重点是抗病毒药物。到10月，该试验已在30个国家招募了超过11,000名COVID-19住院患者。但是，它也发现，它所测试的四种药物(伦德昔韦，干扰素，疟疾药物羟氯喹以及称为洛匹那韦和利托那韦的HIV药物的组合)均无法挽救生命或缩短住院时间1。　　Røttingen说：“没有一种抗病毒药对住院患者显示出强效作用。” “新出现的共识是，为时已晚。抗病毒药物可能会受益的地方是，经过阳性测试后很快就可以实现。”现在，在停顿下来以找出下一步可以尝试的疗法之后，该试验希望将注意力集中在控制可能导致严重形式的COVID-19的免疫反应上。 　　调整免疫反应　　随着病毒感染的发展，人体自身的免疫反应可能会造成伤害，从而损害健康组织以杀死被感染的细胞。2020年6月，英国一项名为RECOVERY的大型研究发现，具有免疫抑制作用的类固醇地塞米松可减少因冠状病毒感染而导致呼吸机或接受补充氧气者的死亡2。一项名为REMAP-CAP的大型国际试验发现，阻断关键免疫蛋白(白介素6(IL-6)受体)的药物可以减少COVID-19 3危重患者的死亡。伦敦帝国理工学院麻醉师安东尼·戈登说，在某些国家，地塞米松或同时使用地塞米松和IL-6受体阻滞剂已成为需要呼吸帮助的住院COVID-19患者的标准护理。 REMAP-CAP指导委员会。但是仍然存在改善的空间：“我们知道，即使采用这些治疗方法，仍有一些患者仍然生病，”他说。 因此，研究人员正在寻找其他方法来关闭特定的免疫反应。待测药物之一是英夫利昔单抗，用于治疗自身免疫疾病，包括克罗恩氏病和类风湿关节炎。它阻断一种称为肿瘤坏死因子α(TNF-α)的蛋白质，该蛋白质由称为巨噬细胞的免疫细胞释放并促进炎症。 该试验的第二种治疗方法是一种称为伊马替尼的抗癌药。研究人员希望它能同时针对冠状病毒和炎症，阻断人类细胞的病毒浸润，并降低称为细胞因子的促炎蛋白的活性。最后，团结基金会正在测试青蒿琥酯(青蒿琥酯)，一种具有潜在抗炎作用的抗疟疾药物。Røttingen说，每种药物都将与标准护理同时提供，在许多地区包括地塞米松。 　　戈登说，REMAP-CAP还计划测试伊马替尼，这可能有助于防止肺部周围血管中的液体泄漏。该试验还将测试另一种针对TNF-α的药物，以及一种名为namilumab的药物，该药物可阻断一种称为GM-CSF的蛋白质，并可能降低细胞因子的活性。　　凡尔赛大学(University of Versailles)的重症监护医师Djillali Annane说，通过所有这些方法来降低免疫系统的温度，研究人员必须小心，以免抑制免疫反应，以至于人们容易受到其他感染的伤害。法国Saint-Quentin-en-Yvelines，并且是REMAP-CAP国际指导委员会的成员。　　在REMAP-CAP试验中，将首先为参与者提供类固醇(如地塞米松)和一种阻断IL-6受体的药物。仅当参与者在前两个治疗后未能改善时，他们才能获得针对免疫系统的其他药物。“这是针对那些没有反应的患者，” Annane说。“那么问题是，如果我们增加另一种方法来调节这些患者的炎症反应，我们可以挽救更多生命吗?” 点击查看：更多有关冠状病毒文章更多医学分类文章使用免费文档翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：nature
2021-05-08 18:19:43
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具有基因毒性的大肠杆菌“卷入了行动”
Max Planck研究人员及其合作者揭示了体外结肠类器官的转化 2021年2月12日 大肠杆菌是人类肠道菌群的组成成员。但是，有些菌株会产生一种称为大肠菌素的基因毒素，与大肠癌的发生有关。尽管已经证明大肠菌素在宿主细胞的DNA中留下了非常特殊的变化，可以在结直肠癌细胞中检测到这种变化，但这种癌症的发展需要很多年，而使正常细胞变成癌变的实际过程仍然不明了。柏林马克斯·普朗克感染生物学研究所的托马斯·迈耶（Thomas F. Meyer）组及其合作者现在已经能够“诱捕大肠菌素”，从而诱导大肠癌细胞特征性的遗传变化并引起转化的表型–感染仅几个小时后。 免疫荧光染色显示，产生基因毒性大肠菌素的大肠杆菌（绿色）引起DNA损伤（由DNA修复蛋白γH2AX的存在，白色表示）和巨细胞增多（细胞异常扩大）（右）。对于感染了大肠杆菌杆菌素合成缺陷的突变大肠杆菌菌株（大肠杆菌ΔclbR）的细胞，则未观察到这一点（左图）。细胞和DNA肌动蛋白丝的鬼笔环肽（红色）染色显示为蓝色。 超过三分之二的结直肠癌患者的肠道中会携带产生大肠杆菌的大肠杆菌菌株，并且在西方世界，携带者的数量正在增加。某些细菌种类与某些形式的人类癌症之间存在联系的流行病学证据十分丰富，但仍然难以提供证明广泛的预防策略所需的直接证据。Meyer的团队最近通过鉴定宿主细胞中的遗传签名大肠菌素叶，并证明可以在大肠癌亚组中检测到这种关联，首次提供了明确的证据。 现在，他们通过利用类器官来观察转化本身，迈出了重要的一步。这项新技术使培养3D球形形式的正常原代结肠上皮细胞成为可能。这些空心的“微型器官”是由成年干细胞产生的，这些干细胞驱动结肠粘膜的快速周转。在该技术出现之前，体外感染实验需要已经部分转化的细胞系，因此不适合概括癌症发展的早期阶段。测试是否产生大肠杆菌素对宿主细胞有任何持久影响，研究小组将其类器官感染了三个小时。这已经足以诱发大肠癌的特征性变化。受感染的细胞不仅开始比正常细胞增殖更快，而且一部分细胞不再需要生长培养基中存在Wnt蛋白。 生长因子驱动干细胞周转 这个关键的“生长因子”存在于结肠腺底部干细胞周围的环境中，并促使其翻转。在健康条件下，一旦细胞离开了这个含有Wnt的利基，就可以防止细胞的不受控制的增殖。“然后它们停止增殖并接管消化功能，直到到达表面后才被腐烂，被连续不断的细胞流推动离开干细胞生态位，”最近建立其研究的资深作者之一迈克尔·西加尔（Michael Sigal）说。柏林Charité大学医院自己的实验室，对这一现象进行了更详细的研究。他进一步解释说：“在类器官培养物中可以观察到相同的现象：它们需要Wnt持续存在才能保持生长。没有它，细胞就会分化并在不久后死亡。” 如对于受感染的类器官观察到的，这种生长因子独立性是早期结直肠癌细胞的特征。这些类器官的测序表明它们包含许多突变，包括大的结构变化，这些结构变化导致染色体的整个部分丢失，获得或重新排列。“令人惊讶的是，我们没有观察到直接参与Wnt信号转导的基因中的突变，已知这些基因会导致遗传突变的患者导致大肠癌。相反，我们发现了与p53信号转导有关的突变，”该新技术的第一作者Amina Iftekhar说。这种重要的肿瘤抑制因子被称为“基因组守护者”，到目前为止，只有很少的研究表明它也可能影响Wnt依赖性。 p53信号通路中的突变 托马斯·迈耶（Thomas F. Meyer）解释说，这些发现与大型癌症测序计划的证据十分吻合：“很明显，结直肠癌可以通过不同的机制产生。在慢性炎症驱动的情况下，例如结肠炎或克罗恩氏病，其中产生大肠杆菌素的大肠杆菌菌株尤为突出，p53的突变确实是早期事件。” 他们观察到的大的染色体重排在大多数大肠癌病例中都发现。 迈耶认为，这具有重要意义：“尽管大多数结直肠癌患者携带产大肠杆菌素的大肠杆菌，我们感到困惑的是，只能以很小的比例（最多百分之十）检测到大肠菌素签名。现在，我们的新结果表明，特征标记是从DNA受损部位正确去除交联的结果。如果此修复过程受到威胁或修复机制过载，则当受损细胞试图克服DNA交联时，似乎会发生总体染色体变化和染色体畸变。这种不良修复的证据在大肠癌中很常见，表明大肠菌素的致癌作用可能大大超过仅通过签名提示的病例的百分之十。 点击查看：更多有关医学分类文章 更多生物学分类文章 使用文档翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：mpg
2021-02-23 16:25:26
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