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2023-08-31 14:24:13
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2023-08-24 15:08:43
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2023-08-17 17:36:54
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SARS-CoV-2损害DNA 损伤修复并抑制重组
SARS-CoV-2尖峰损害DNA 损伤修复并抑制体外 V(D)J 重组 经过江惠和梅亚芳 1 分子生物科学系，温纳-格伦研究所，斯德哥尔摩大学，SE-10691斯德哥尔摩，瑞典 2 临床微生物学系，病毒学，于默奥大学，SE-90185 于默奥，瑞典 * 通讯作者：hui.jiang@su.se (H.J.); ya-fang.mei@umu.se (Y.-F.M.) 学术编辑：Oliver Schildgen 收稿日期：2021年 8 月 20日 接受：2021 年10 月 8 日 发布时间：2021 年10 月 13 日 出版商注：MDPI 对已出版地图和机构附属机构的管辖权主张保持中立。 版权所有：© 2021作者。被许可方 MDPI，瑞士巴塞尔。本文是根据知识共享署名(CC BY) 许可 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 的条款和条件分发的开放获取文章。 摘要：严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 已导致 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行，严重影响了公共卫生和全球经济。适应性免疫在对抗 SARS-CoV-2 感染中起着至关重要的作用，并直接影响患者的临床结果。临床研究表明，重症 COVID-19 患者表现出延迟和弱的适应性免疫反应;然而，SARS-CoV-2阻碍适应性免疫的机制仍不清楚。在这里，通过使用体外细胞系，我们报告说 SARS-CoV-2 刺突蛋白显着抑制 DNA 损伤修复，这是适应性免疫中有效的 V(D)J 重组所必需的。从机制上讲，我们发现刺突蛋白定位在细胞核中，并通过阻止关键 DNA 修复蛋白 BRCA1 和 53BP1 募集到损伤部位来抑制 DNA 损伤修复。我们的研究结果揭示了刺突蛋白可能阻碍适应性免疫的潜在分子机制，并强调了全长基于刺突的疫苗的潜在副作用。 关键词：SARS-CoV-2;长钉; DNA损伤修复; V(D)J重组;疫苗 1. 介绍 严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 是 2019 年持续的冠状病毒病 (COVID-19) 大流行的罪魁祸首，已导致超过 230 万人死亡。 SARS-CoV-2 是一种有包膜的单链正链 RNA 病毒，由结构蛋白和非结构蛋白组成 [1]。感染后，这些病毒蛋白会劫持宿主细胞机制并使其失调，以复制、组装和传播后代病毒 [2]。最近的临床研究表明，SARS-CoV-2 感染会异常影响淋巴细胞的数量和功能 [3-6]。与轻度和中度幸存者相比，重度 COVID-19 患者的总 T 细胞、辅助 T 细胞和抑制性 T 细胞的数量显着减少 [3,4]。此外，COVID-19 在症状出现后延迟 IgG 和 IgM 水平 [5,6]。总的来说，这些临床观察表明 SARS-CoV-2 影响适应性免疫系统。然而，SARS-CoV-2抑制适应性免疫的机制尚不清楚。 作为两个关键的宿主监视系统，免疫和 DNA 修复系统是高等生物抵御各种威胁和组织稳态的主要系统。新出现的证据表明，这两个系统是相互依赖的，尤其是在淋巴细胞发育和成熟过程中 [7]。作为主要的双链 DNA 断裂 (DSB) 修复途径之一，非同源末端连接 (NHEJ) 修复在淋巴细胞特异性重组激活基因核酸内切酶 (RAG) 介导的 V(D)J 重组中起着关键作用，这导致 B 细胞中的抗体和 T 细胞中的 T 细胞受体 (TCR) 具有高度多样化的抗体库 [8]。例如，关键 DNA 修复蛋白(如 ATM、DNA-PKcs、53BP1 等)的功能丧失会导致 NHEJ 修复缺陷，从而抑制功能性 B 和 T 细胞的产生，从而导致免疫缺陷[7,9 –11]。相比之下，病毒感染通常通过以下方式诱导 DNA 损伤不同的机制，例如诱导活性氧 (ROS) 产生和宿主细胞复制应激 [12-14]。如果 DNA 损伤不能得到妥善修复，就会导致病毒感染引起的病理放大。因此，我们旨在研究 SARS-CoV-2 蛋白是否劫持 DNA损伤修复系统，从而影响体外适应性免疫。 2. 材料和方法 2.1. 抗体和试剂 DAPI(货号 #MBD0015)、阿霉素(货号 #D1515)、H2O2(货号 #H1009)和β-微管蛋白抗体(货号 #T4026)购自Sigma-Aldrich。针对 His 标签的抗体(货号 #12698)、H2A(货号#12349)、H2A.X(货号 #7631)、γ–H2A.X(货号 #2577)、Ku80(货号 #2753)、和 Rad51(Cat #8875) 购自 Cell Signaling Technology (Danvers, MA,USA)。53BP1(Cat #NB100-304)和 RNF168(Cat #H00165918–M01)抗体获自 Novus Biologicals(Novus Biologicals，Littleton，CO，USA)。 Lamin B (Cat #sc–374015)、ATM (Cat#sc–135663)、DNA–PK(Cat #sc–5282) 和BRCA1(Cat#sc–28383) 抗体购自 SantaCruz Biotechnology (Santa Cruz Biotechnology)美国加利福尼亚州克鲁兹)。 XRCC4 (Cat #PA5–82264) 抗体购自 Thermo Fisher Scientific (Waltham,MA, USA)。 2.2. 质粒 pHPRT-DRGFP 和 pCBASceI 由 Maria Jasin(Addgene 质粒 #26476 和 #26477) [15] 提供。pimEJ5GFP是 Jeremy Stark 的礼物(Addgene plasmid #44026)[16]。 NSP1、NSP9、NSP13、NSP14、NSP16、spike 和核衣壳蛋白首先通过密码子优化合成，然后克隆到带有 C 端 6xHis 标签的哺乳动物表达载体 pUC57 中。为V(D)J 报告载体合成了一个 12-间隔 RSS-GFP 反向互补序列 - 一个 23-间隔 RSS。然后，将序列克隆到 pBabe-IRES-mRFP 载体中以生成 pBabe-12RSS-GFPi-23RSS-IRES-mRFP 报告载体。 12-spacer RSS 序列：5'-CACAGTGCCTACAGACTGGAACAAAAACC-3'。 23-间隔 RSS 序列：5'-CACAGTGGTAGTACTCCACTGTCTGGCTGTACAAAAACC-3'。 RAG1 和 RAG2 表达构建体由 Martin Gellert(Addgene 质粒 #13328 和 #13329)慷慨赠予 [17]。 2.3. 细胞和细胞培养 从美国典型培养物保藏中心 (ATCC) 获得的 HEK293T 和 HEK293 细胞在 37°C 的 5% CO2 下在含有 10% (v/v) 胎牛血清 (FCS, Gibco)、1% (v/v) 青霉素 (100 IU/mL)和链霉素 (100 µg/mL)。 HEK293T-DR-GFP 和 HEK293T-EJ5-GFP 报告细胞如前所述生成并在 5% CO2下在 37°C 下在上述培养基中培养。 2.4. HR和 NHEJ 报告基因检测 如前所述，使用 DR-GFP 和EJ5-GFP 稳定细胞测量HEK293T 细胞中的 HR 和 NHEJ 修复。简而言之，将 0.5 106 HEK293T 稳定报告细胞接种在 6 孔板中，并用 2 µg I-SceI 表达质粒 (pCBASceI) 与SARS-CoV-2 蛋白表达质粒一起转染。转染和阿司匹林处理后 48 小时，收集细胞并通过流式细胞术分析 GFP 表达。平均值来自三个独立的实验。 2.5. 细胞分离和免疫印迹 对于细胞分数测定，根据制造商的说明使用亚细胞蛋白质分馏试剂盒(Thermo Fisher)。使用 BCA 试剂(Thermo Fisher Scientific,Rockford, IL, USA)对蛋白质裂解物进行定量。蛋白质被解析 通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，转移到硝酸纤维素膜(Amersham protran，0.45 µm NC)，并用特定的一抗进行免疫印迹，然后是 HRP 偶联的二抗。使用 SuperSignal West Pico 或 Femto 化学发光试剂盒(Thermo Fisher Scientific)检测蛋白质条带。 2.6. 彗星试验 细胞用不同的 DNA 损伤试剂处理，然后在指定的时间点收集用于分析。将细胞(1 105 个细胞/mL 在冷磷酸盐缓冲盐水 [PBS] 中)在 40°C 下以 1:3 vol/vol 的比例重新悬浮在 1% 低熔点琼脂糖中，并移液到CometSlide上。然后将载玻片浸入预冷的裂解缓冲液(1.2 M NaCl、100 mM EDTA、0.1% 月桂基肌氨酸钠、0.26 M NaOH pH > 13)中，在 4°C 黑暗中过夜(18-20 小时)裂解。然后小心取出载玻片并在室温 (RT) 下在黑暗中浸入冲洗缓冲液(0.03 M NaOH 和 2 mM EDTA，pH > 12)中 20 分钟。该洗涤步骤重复两次。将载玻片转移到含有冲洗缓冲液的水平电泳室中，并在0.6 V/cm 的电压下分离 25 分钟。最后，用蒸馏水清洗载玻片，用 10 µg/mL 碘化丙啶染色，并通过荧光显微镜进行分析。使用斐济软件评估和量化每个样本中大约有 100 个细胞的 20 个视野，以确定尾长(尾矩)。 2.7. 免疫荧光 将细胞接种在 12 孔板的玻璃盖玻片上，并用指定的质粒转染 24 小时。然后，根据实验设置用或不用 DNA 损伤试剂处理细胞。在室温下，将细胞在 PBS 中的 4% 多聚甲醛 (PFA) 中固定 20 分钟，然后在 0.5% Triton X-100 中透化 10 分钟。载玻片在 5% 的正常山羊血清 (NGS) 中封闭，并与稀释在 1% NGS 中的一抗在 4°C 下孵育过夜。然后将样品与用 Alexa Fluor 488 或 555 (Invitrogen) 标记的指定二抗一起在室温下在 1% NGS 中稀释 1 小时。此后，它们在室温下用 DAPI 染色 15 分钟。盖玻片使用 Dako 荧光封固介质 (Agilent) 封固，并使用尼康共聚焦显微镜 (Eclipse C1 Plus) 成像。所有评分均在盲法条件下进行。 2.8. V(D)J 重组分析 简而言之，V(D)J 报告质粒包含反向 GFP 和 IRES，驱动持续表达的 RFP。持续表达的 RFP 是内部转染对照。重组激活基因1/2(RAG1/2)共转染细胞后，RAG1/2将切断RSS并介导DSBs的诱导，如果发生V(D)J重组，倒转的GFPs被NHEJ以正序连接修理。然后细胞将表达功能性 GFP。因此，GFP 和RFP 双阳性细胞是 V(D)J 报告基因检测的读数 [18]。以 1 µg V(D)J GFP 报告基因：0.5 µg RAG1：0.5 的比例，单独使用 V(D)J GFP 报告基因(背景)或与 RAG1 和 RAG2 表达构建体组合转染 70% 汇合度的 293T 细胞微克 RAG2。第二天，更换培养基，再过 48 小时后，收获细胞并通过流式细胞术分析 GFP 和 RFP 表达。 2.9. 统计分析 使用独立收集或制备的样品将所有实验重复至少 3 次。数据通过 Studentt 检验或 ANOVA 分析，然后使用 GraphPad 8 进行 Tukey 多重比较检验。 3. 结果 3.1. 核定位的 SARS-CoV-2 病毒蛋白对 DNA损伤修复的影响 DNA 损伤修复主要发生在细胞核中，以确保基因组的稳定性。尽管 SARS-CoV-2 蛋白是在细胞质中合成的 [1]，但在细胞核中也可检测到一些病毒蛋白，包括 Nsp1、Nsp5、Nsp9、Nsp13、Nsp14 和 Nsp16 [19]。我们研究了这些核定位的 SARS-CoV-2 蛋白是否影响宿主细胞 DNA 损伤修复系统。为此，我们构建了这些病毒蛋白表达质粒以及刺突和核蛋白表达质粒，它们通常被认为是细胞质定位蛋白。我们通过免疫印迹和免疫荧光证实了它们的表达和定位(图 1A 和 S1A)。我们的结果与之前的研究一致 [19]; Nsp1、Nsp5、Nsp9、Nsp13、Nsp14和Nsp16蛋白确实定位于细胞核中，而核蛋白主要定位于细胞质中。令人惊讶的是，我们在细胞核中发现了大量的刺突蛋白(图 1A)。 NHEJ 修复和同源重组 (HR) 修复是两种主要的 DNA 修复途径，它们不仅持续监测和确保基因组完整性，而且对适应性免疫细胞功能也至关重要 [9]。为了评估这些病毒蛋白是否阻碍 DSB 修复途径，我们使用同向重复 - 绿色荧光蛋白 (DR-GFP) 和总 NHEJ-GFP 检查了由 I-SceI 核酸内切酶诱导的位点特异性 DSB 的修复。 EJ5-GFP)分别用于 HR 和 NHEJ 的报告系统 [15,16]。 Nsp1、Nsp5、Nsp13、Nsp14 和刺突蛋白的过表达降低了 HR 和 NHEJ 修复的效率(图 1B-E 和 S2A、B)。此外，我们还发现与其他研究的蛋白质相比，Nsp1、Nsp5、Nsp13和 Nsp14 过表达显着抑制了增殖(图 S3A、B)。因此，Nsp1、Nsp5、Nsp13和 Nsp14 对 DNA 损伤修复的抑制作用可能是由于继发效应，如生长停滞和细胞死亡。有趣的是，过表达的刺突蛋白不影响细胞形态或增殖，但显着抑制 HR 和 NHEJ 修复(图 1B-E、S2A、B 和 S3A、B)。 3.2. SARS-CoV-2尖峰蛋白抑制 DNA 损伤修复 因为刺突蛋白对于介导病毒进入宿主细胞至关重要，并且是大多数疫苗策略的重点 [20,21]，我们进一步研究了刺突蛋白在 DNA 损伤修复及其相关 V(D)J 重组中的作用。尖峰蛋白通常被认为是在粗面内质网 (ER) 上合成的[1]。在糖基化等翻译后修饰后，刺突蛋白与其他病毒蛋白一起通过细胞膜装置运输，形成成熟的病毒体 [1]。 Spike 蛋白包含两个主要亚基 S1 和 S2，以及几个功能域或重复序列 [22](图 2A)。在天然状态下，刺突蛋白作为无活性的全长蛋白存在。在病毒感染期间，宿主细胞蛋白酶(例如弗林蛋白酶)通过将 S 蛋白切割成 S1 和 S2 亚基来激活它，这是病毒进入靶细胞所必需的 [23]。我们进一步探索了刺突蛋白的不同亚基，以阐明 DNA 修复抑制所需的功能特征。只有全长刺突蛋白强烈抑制 NHEJ 和 HR 修复(图 2B-E 和 S4A、B)。接下来，我们试图确定刺突蛋白是否通过抑制 DSB 修复直接导致基因组不稳定。我们使用彗星试验监测 DSB 的水平。经过不同的 DNA 损伤处理，例如 γ 辐射、多柔比星处理和 H2O2 处理，在刺突蛋白存在的情况下修复较少(图 2F、G)。总之，这些数据表明刺突蛋白直接影响细胞核中的 DNA 修复。 图 1. 严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 核定位蛋白对 DNA 损伤修复的影响。 (A) SARS-CoV-2蛋白的亚细胞分布。在将表达病毒蛋白的质粒转染到 HEK293T 细胞后 24 小时进行免疫荧光。比例尺：10 µm。 (B) 用于监测非同源末端连接 (NHEJ) 的 EJ5-GFP 报告器的示意图。 (C) 空载体 (E.V) 和 SARS-CoV-2 蛋白对 NHEJ DNA 修复的影响。这些值代表来自三个独立实验的平均值 ± 标准偏差 (SD)(参见图 S2A 中的代表性 FACS 图)。 (D) 用于监测同源重组 (HR) 的 DR-GFP 报告基因示意图。 (E) E.V 和 SARS-CoV-2 蛋白对HR DNA 修复的影响。这些值代表来自三个独立实验的平均值 ± SD(参见图 S2B 中的代表性 FACS 图)。这些值代表平均值 ± SD，n = 3。使用(C,E) 中的单向方差分析 (ANOVA)确定统计显着性。 ** p < 0.01，*** p< 0.001，****p<0.0001。 　　 图 2. 严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 刺突蛋白抑制 DNA 损伤修复。 (A) SARS-CoV-2刺突蛋白的一级结构示意图。 S1 亚基包括一个 N 端域(NTD，14-305 个残基)和一个受体结合域(RBD，319-541 个残基)。 S2 亚基由融合肽(FP，788-806 个残基)、七肽重复序列 1(HR1，912-984 个残基)、HR2(1163-1213 个残基)、TM 结构域(TM，1213-1237 个残基)和细胞质结构域(CT，1237-1273 个残基)。 (B,C) 刺突蛋白的滴定表达对HEK-293T 细胞 DNA 修复的影响。 (D,E) 只有全长刺突蛋白抑制非同源末端连接 (NHEJ)和同源重组(HR) DNA 修复。这些值代表来自三个独立实验的平均值 ± SD(参见图 S4A、B 中的代表性 FACS图)。 (F) 在不同的DNA 损伤条件下，全长尖峰 (S-FL) 蛋白转染的 HEK293T细胞比空载体、S1 和 S2 转染的细胞表现出更多的 DNA 损伤。对于阿霉素：4 µg/mL，2 小时。对于γ-辐照：10 Gy，30 分钟。对于 H2O2：100 µM，1 小时。比例尺：50 µm。 (G) 来自 20 个不同领域的彗星尾矩的相应量化，其中 n > 200 颗彗星来自三个独立实验。使用双向方差分析 (ANOVA)评估统计显着性。 NS(不显着)：* p > 0.05，** p <0.01，*** p < 0.001，****p<0.0001。 3.3. 尖峰蛋白阻碍 DNA 损伤修复检查点蛋白的募集 为了证实细胞核中刺突蛋白的存在，我们进行了亚细胞组分分析，发现刺突蛋白不仅在细胞膜组分中富集，而且在细胞核组分中也很丰富，甚至在染色质结合的区域也有可检测的表达。分数 (图 3A)。我们还观察到尖峰具有三种不同的形式，较高的条带是高度糖基化的尖峰，中间的一个是全长的尖峰，而下一个是切割的尖峰亚基。与彗星试验一致，我们还发现 DNA 损伤标记物 γ–H2A.X 在穗状花序中的上调DNA 损伤条件下蛋白质过表达的细胞(图 3B)。最近的一项研究表明，刺突蛋白会诱导内质网应激和内质网相关蛋白降解 [24]。为了排除刺突蛋白通过促进DNA修复蛋白降解来抑制DNA修复的可能性，我们检测了一些必需的DNA修复蛋白在NHEJ和HR修复途径中的表达，发现这些DNA修复蛋白在刺突蛋白过表达后是稳定的。图 3C)。为了确定刺突蛋白如何抑制 NHEJ 和 HR 修复途径，我们分析了 BRCA1 和 53BP1 的募集，它们分别是 HR 和 NHEJ 修复的关键检查点蛋白。我们发现刺突蛋白显着抑制了 BRCA1 和 53BP1 病灶的形成(图 3D-G)。总之，这些数据表明 SARS-CoV-2 全长刺突蛋白通过阻碍 DNA 修复蛋白的募集来抑制 DNA 损伤修复。 　　　 图 3. 严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 刺突蛋白阻碍 DNA 损伤修复检查点蛋白的募集。 (A) 对转染 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 HEK293T 细胞的膜组分 (MF)、胞质组分 (CF)、可溶性核组分 (SNF) 和染色质结合组分 (CBF)进行免疫印迹以获取 His 标签刺突和指示的蛋白质。 (B) 左图：空载体 (E.V) 中 DNA 损伤标记物 γH2AX 的免疫印迹，以及 10 Gy γ 辐射后表达刺突蛋白的 HEK293T 细胞。右：左侧免疫印迹的相应量化。这些值代表平均值 ± SD (n =3)。使用学生 t 检验确定统计显着性。 **** p < 0.0001。 (C) 表达刺突蛋白的 HEK293T 细胞中 DNA 损伤修复相关蛋白的免疫印迹。 (D) 暴露于 10Gy γ 辐射的 E.V 和表达刺突蛋白的 HEK293 细胞中 53BP1 病灶形成的代表性图像。比例尺：10 µm。(E) 每个细胞核 53BP1 病灶的定量分析。这些值代表平均值± SEM，n = 50。(F) 暴露于 10 Gy γ 辐射的表达空载体和刺突蛋白的 HEK293 细胞中的 BRCA1 病灶形成。比例尺：10 µm。 (G)。每个细胞核的 BRCA1 病灶的定量分析。这些值代表平均值 ±SEM，n = 50。使用学生 t 检验确定统计显着性。 **** p<0.0001。 3.4. Spike蛋白损害 V(D)J 体外重组 DNA 损伤修复，尤其是 NHEJ 修复，对于 V(D)J 重组至关重要，这是 B 和 T 细胞免疫的核心 [9]。迄今为止，已经基于全长刺突蛋白开发了许多已批准的 SARS-CoV-2 疫苗，例如 mRNA 疫苗和腺病毒-COVID-19 疫苗 [25]。尽管 SARS-CoV-2 是否直接感染淋巴细胞前体尚有争议 [26,27]，但一些报告表明，受感染的细胞会分泌外泌体，可以将 SARS-CoV-2 RNA 或蛋白质输送到靶细胞 [28,29]。我们进一步测试了刺突蛋白是否减少了 NHEJ 介导的 V(D)J 重组。为此，我们根据之前的研究 [18] 设计了一个体外 V(D)J重组报告系统(图 S5)。与空载体相比，刺突蛋白过表达抑制了该体外报告系统中 RAG 介导的 V(D)J 重组(图 4)。 图 4. Spike蛋白在体外损害 V(D)J 重组。 (A) V(D)J 报告系统的示意图。 (B) 流式细胞术的代表性图显示 SARS-CoV-2 刺突蛋白在体外阻碍 V(D)J 重组。 (C) 相对 V(D)J 重组的定量分析。这些值代表平均值 ± SD，n = 3。使用 Student t 检验确定统计显着性。 **** p < 0.0001。 4. 讨论 我们的研究结果提供了刺突蛋白在体外劫持 DNA 损伤修复机制和适应性免疫机制的证据。我们提出了一种潜在机制，通过该机制，刺突蛋白可能通过抑制DNA 损伤修复来损害适应性免疫。尽管尚未发表证据表明 SARS-CoV-2 可以感染胸腺细胞或骨髓淋巴细胞，但我们的体外V(D)J 报告基因检测表明，刺突蛋白强烈阻碍了 V(D)J 重组。与我们的结果一致，临床观察还表明，COVID-19 导致严重疾病或死亡的风险随着年龄的增长而增加，尤其是风险最高的老年人 [22]。这可能是因为 SARS-CoV-2刺突蛋白会削弱老年人的 DNA 修复系统，从而阻碍 V(D)J 重组和适应性免疫。相比之下，我们的数据提供了关于刺突蛋白亚基参与 DNA 损伤修复的有价值的细节，表明基于刺突的全长疫苗可能会抑制 B 细胞中 V(D)J 的重组，这也与最近的研究表明，与基于 RBD 的疫苗相比，基于全长刺突的疫苗诱导的抗体滴度较低 [28]。这表明使用刺突的抗原表位作为 SARS-CoV-2 疫苗可能比全长刺突更安全、更有效。总之，我们确定了 SARS-CoV-2 抑制宿主适应性免疫机制的潜在重要机制之一。此外，我们的研究结果还暗示了全长基于尖峰的疫苗。这项工作将提高对 COVID-19 发病机制的理解，并为设计更有效、更安全的疫苗提供新的策略。（参考部分未展示） 　 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：MDPI
2021-11-23 18:34:18
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2021-10-15 01:55:39
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