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很多人在翻译word文档的时候，都会使用翻译软件来翻译，那么我们怎么选择翻译软件呢，如何做好翻译呢，今天小编就给大家介绍一下word文档翻译哪个好用？如何做好医学翻译？
word文档翻译哪个好用
翻译word文件时，福昕翻译最好用。福昕翻译的翻译速度很快，而且支持多种语言的翻译，比如英语，日语，韩语，法语，德语，意大利语，俄语，西班牙语，泰语和越南语。它还具有多种语言文发声功能，并且可调节发声速度。
如何做好医学翻译
1、译员要有扎实的基础
医学翻译前，要确保翻译人员有扎实的医学功底，掌握一定的医学知识，这样才能保证译文更加准确、合理。
2、译员要持续更新专业知识
医学是不断进步的，医学翻译前，译员需要不断的掌握专业知识，翻译公司也应该重视翻译人员在专业领域的培养。
3、确保译文内容的流畅性
医学翻译讲究严谨性，必须达到规定的标准，确保翻译之后的内容是流畅的、完整的。
word文档翻译哪个好用？如何做好医学翻译？小编已经给大家介绍了，相信大家已经掌握了吧，想要做好翻译，我们就要有扎实的基础，还要不断的学习专业知识，只有这样，我们才能翻译好文件。
2022-11-08 20:07:19
大家都知道，医学是一个专业性比较强的学科，我们在翻译医学资料的时候，是需要找专业的人员去翻译的，因为很多医学词语都比较难翻译，今天小编就给大家介绍一下专业翻译word文档的软件有哪些？医学翻译的难点有哪些？
专业翻译word文档的软件有哪些
小编给大家推荐福昕翻译，这是款多功能的文件翻译器，软件集合了文档翻译、图片翻译、语音翻译、短语翻译等多种功能，支持PDF､Word､PPT､Excel等常用文档格式，保留原文件样式及排版，多种语言互译，软件特点如下：
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2.安全保密，采用指纹加密技术，保证文档内容安全保密；
医学翻译的难点有哪些
1、专业性
医学行业中，不仅有专业的术语，还有很多特定的名词，在翻译过程中必须要保障专业性的翻译，避免因为对词汇的翻译出错而导致译文专业性丧失。
2、精准性
保证医学用语的精准性是必要的，只有这样才能保障翻译的品质。
3、统一性
翻译的过程中必须要保证文稿的统一和完整，这样才能保障翻译的品质。
专业翻译word文档的软件有哪些？医学翻译的难点有哪些？相信大家已经掌握了吧，
2022-10-28 17:18:32
大家想要获得更为准确的翻译结果，就应该选择进行人工翻译，这时大家需要了解具体的费用。接下来我们一起来看看阿拉尔资料翻译收费是多少？医学翻译费用是多少？
阿拉尔资料翻译收费是多少
一般中英互译的基础收费是100元/千字，但是对于出版级别的内容来讲，翻译一般需要160元以上的费用。而日韩语等翻译，因为难度比较大，基础费用就是在160元以上，出版级别的翻译费用需要230元每千字。福昕翻译提醒大家，如果是小语种翻译，基本上都需要300元每千字的费用。
医学翻译费用是多少
因为医学翻译属于专业性较强的翻译，所以价格较普通的翻译会偏高一些。据福昕翻译了解，英语的价格是最低的，大约在150到180每千字左右。日语作为小语种，大约在190到250每千字。如果翻译的是一些说明书或者是按条来的，它的价格一条在5角钱左右。
阿拉尔资料翻译的收费通常是千字一百元起，福昕翻译提醒大家，如果是翻译小语种资料的话，在费用方面可能会有一些上升。
2022-10-10 12:27:09
在一些行业，需要翻译的资料是非常多的，一些机器的说明书翻译，医学病例资料，都是需要翻译的，今天小编就给大家介绍一下阳泉资料翻译软件哪个好用？医学翻译的注意事项有哪些？
阳泉资料翻译软件哪个好用
网络技术的发展，不只让各个地区都能上网，还促进了翻译软件的进步，现在，只要能上网的地方，我们就能找到免费的西班牙语资料翻译软件。不过，软件要好用，那才能帮到大家，小编也是使用了多款翻译软件后才发现了一款比较靠谱的免费翻译软件，那就是福昕翻译。正在寻找好用翻译软件的你，不妨试试它吧！
医学翻译的注意事项有哪些
1、专业术语要明白
医学上的专业术语非常高，可能一个字不同就会完全使得翻译出来的内容大有不同。
2、翻译人员最好是医学专业人员
做好医学翻译，最好的翻译人员是医学专业毕业的人员，而并非只是会懂国外语言的人。
以上就是小编给大家介绍的阳泉资料翻译软件哪个好用？医学翻译的注意事项有哪些？因为医学翻译要求的比较高，所以我们在翻译的时候一定要认真。福昕翻译就可以帮助我们快速的翻译医学资料。
2022-10-09 23:17:22
每个行业的翻译，都有它自己的特点，就比如医学行业，它在翻译的时候就要注意专业性的词语，一定要完整的翻译出原文的意思，今天小编就给大家介绍一下盐城资料翻译软件哪个好？怎么选择医学服务商？
盐城资料翻译软件哪个好
在各类的文档翻译软件中，福昕翻译非常适合翻译文件，它使用起来非常多方便，大家只需要将内容或者文档复制到福昕翻译中，很快即可完成翻译。而且它目前还提供写作助手了，可以帮大家修改病句、错词和措辞。
怎么选择医学服务商
在寻求医学翻译服务商时，不要一味地对比价格，俗话说“一分价钱一分货”，价格低了，那么翻译质量自然也就低了，对于医学翻译来说，翻译的质量非常重要，一点翻译错误就有可能造成严重后果。因此在选择医学翻译服务商时，应该多维度地综合对比，然后选择性价比高的翻译公司，比如福昕翻译，这样才能切实保证翻译质量。
以上就是小编给大家介绍的盐城资料翻译软件哪个好？怎么选择医学服务商？在选择翻译公司的时候，还是要注意翻译质量的，如果翻译质量不好，千万不要选择。
2022-10-09 23:15:57
5.4. 自动取款机/自动取款机
ATM(共济失调毛细血管扩张症突变)和 ATR(共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关)在细胞周期调节和 DDR 中发挥关键作用，特别是通过 CHK1 和 CHK2 磷酸化 [59]。在 HNC，4-10% 和 1-16% 的病例分别以 ATR 和 ATM 体细胞突变为特征 [60]。与其他 DDR 抑制剂一样，ATR/ATM 靶向药物显示出化疗和放疗致敏作用，导致初步临床经验作为单一疗法或联合用药 [61]。 M6620(以前的 VX-970)是一种一流的 ATR 抑制剂，目前正在 HPV 阴性 HNSCC 的 1 期试验中进行研究(NCT02567422)。 AZD6738 是另一种选择性 ATR 抑制剂，最近被证明可在体外增强 HPV 阴性和 HPV 阳性 HNSCC 的放疗反应 [62]。 AZD6738 加奥拉帕尼的临床试验目前正在 HNC 中进行(NCT02264678)，另一项基于生物标志物的研究最近已完成(NCT03022409)。
5.5. CHK1 / 2
CHK1，单独或通过募集 RAD51，连同 CHK2(及其与 p53 的相互作用)，是 DDR 系统的主要组成部分 [63,64]。考虑到许多临床前研究证实了 CHK1/2 在 p53 缺陷细胞中的致敏作用，并且在 HNSCC 中存在高 Tp53 突变率，CHK1/2 通路正在成为这种情况下有前景的新型 DDR 抑制剂[ 59,65]。 Prexasertib 是一种CHK1/2 抑制剂，主要通过下调 NOTCH 信号靶基因(NOTCH1、NOTCH2 和 NOTCH3)及其相关配体来降低 HNSCC 细胞系联合顺铂的体外存活率，有或没有 RT (JAG1、JAG2、SKP2、MAML2 和 DLL1)。此外，在用 prexasertib、顺铂和放疗处理的 HPV 阳性和 HPV 阴性小鼠异种移植物中，在体内观察到显着的肿瘤生长延迟 [66]。 prexasertib 联合顺铂和西妥昔单抗治疗晚期 HNSCC 的 1期临床试验已经完成，等待结果(NCT02555644)。
5.6. WE1
WEE1 抑制导致细胞过早进入有丝分裂阶段，作为 CHK1 抑制剂，这种效应在 p53 缺陷细胞中普遍存在 [67]。 Advosertib (AZD1775) 是一流的 WEE1 抑制剂，目前正在对不同癌症类型的后期试验进行研究。其在 HNC 中的活性在联合策略中进行了探索，目的是加强多种化疗和放疗 [68]。在新辅助 HNC 患者的 1 期临床试验中，adavosertib、顺铂和多西他赛的三联疗法已被证明是安全且可耐受的 [69]。此外，正如其他 DDR 抑制剂所述，一些证据表明这些药物在相互组合时活性增强的假设 [60]。事实上，不同的研究证明了，例如，CHK1 和 WEE1 抑制剂(例如，adavosertib 加 CHK1 抑制剂 LY2603618)[65] 或 PARPi、WEE1和 CHK1 抑制剂的三联 DDR 组合的协同作用 [51]。
5.7. PI3K
PI3K/AKT/mTOR 通路的改变在 HNSCC 中很常见，在 HPV 阳性和 HPV 阴性 HNSCC 中，PI3K 激活突变的发生率分别为 56% 和 39%[70,71]。不同的数据支持该途径作为对 EGFR抑制剂和 RT 耐药的重要机制的作用 [72]。尽管有这些机制，
临床前模型表明，单独抑制 PI3K 会导致对 RAS/MEK/ERK 或 EGFR 通路的补偿性正反馈，从而诱导早期耐药。另一方面，联合疗法(例如，针对 PI3K 的多种亚型或联合其他 DDR 抑制剂或 DNA 损伤剂)可以实现协同效应 [73]。此外，与 HNSCC 的其他靶向治疗一样，有效的生物标志物仍然悬而未决。最近，NOTCH-1 功能丧失突变 (NOTCH1mut) 已显示出作为 PI3K/AKT/mTOR 抑制的预测因素的潜在作用。因此，在 HNSCC 细胞系和异种移植模型中，NOTCH1mut 与对多种 PI3K/mTOR抑制剂的敏感性密切相关，而野生型细胞中的 NOTCH1 抑制或敲除会增加这种影响。然而，为了克服所有这些限制，泛 PI3K 抑制剂(作用于 PI3K 的一种以上同种型)最近已成为潜在的新有效化合物 [74]。目前，buparlisib是临床证据最多的泛PI3K抑制剂。 Buparlisib (BKM120) 是一种口服可逆 PI3K 抑制剂，无论PIK3CA 状态如何，它都显示出对肿瘤细胞的抗增殖和促凋亡作用 [75]。然而，考虑到早期的安全性数据，它作为单一疗法的使用已被联合策略所取代 [76]。最近完成了一项调查 buparlisib 和西妥昔单抗组合的 2 期研究，正在等待结果 (NCT01816984)。此外，buparlisib 和紫杉醇相结合的 2 期研究结果显示临床疗效提高，安全性可控，表明治疗前转移性 HNSCC 的有效机会 [77]，并且该组合的3 期 BURAN 试验仍在进行中(NCT04338399 )。
5.8. CDK
细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 在细胞周期控制中起主要作用。在过去几年中，不同的 CDK4/6 抑制剂已被批准用于治疗乳腺癌，并已在其他恶性肿瘤的后期试验中进行了测试 [78-80]。最近，CDK 抑制已成为化学和放射增敏和免疫刺激的潜在机制，导致将 ICI 和CDK 抑制剂纳入不同环境的临床前和临床研究 [81]。
在 HNSCC 中，除了 CDK4/6 抑制之外，同一家族的其他激酶已被确定为反应和不良结果的潜在生物标志物 [81,82]。
这些证据也导致了在临床环境中对 HNSCC 中 CDK 抑制的研究。在 R/M HNSCC 的 1 期研究中，palbociclib 加西妥昔单抗显示出较高的疾病控制率，并且在随后的铂耐药或西妥昔单抗耐药的HPV 阴性HNSCC 的2期试验中，该组合显示出与 PD- 1 抑制剂，表现优于单药西妥昔单抗 [83,84]。尽管有这些早期数据，但近期在 R/M 环境中 palbociclib加卡铂的多中心 2 期试验结果并未显示生存结果有所改善，并表明它与显着的骨髓抑制相关 [85]。 CDK 抑制剂在 HNSCC 中的其他临床试验正在进行中，正在等待结果(NCT03024489、NCT04000529)。
其他不太常见的分子改变。大多数 HNSCC 显示出与烟草暴露一致的基因组特征，或者以可检测的 HPV DNA 为特征。最近，关于 HNSCC 突变情况的不同数据已发表，显示 TP53、CDKN2A、PTEN、PIK3CA 和 HRAS 的频繁改变以及与鳞状分化相关的基因突变，如 NOTCH1、IRF6 和 TP63 [81]。
对 279 个HNSCC病例的癌症基因组图谱分析提供了全面的基因组测序。在 HPV 相关肿瘤中，PI3KCA、TRAF3 和E2F1 扩增被报告为最常见的改变，而吸烟相关的 HNSCC 主要以 TP53、CCND1 和 CDKN2A 突变为特征[86]。在同一分析中，除了代表大多数 HNSCC 的这两个亚组之外，还描述了其他类型的基因组谱，与不太普遍的 SC 相关，这些 SC 包含 NSD1、AJUBA 和 FAT1 基因(参与 WNT 信号传导)的失活改变.描述了口腔肿瘤的不同特征。事实上，FAT1、CASP8、CDKN2A、与其他 HNCs 恶性肿瘤和其他鳞状非 HNCs 癌症相比，在这些肿瘤中发现和 NOTCH1 突变的频率更高。另一个口腔肿瘤亚组的特点是预后更佳，其拷贝数改变不常见，并伴有 PIK3 和 HRAS 的激活突变，以及较少出现的 CASP8、NOTCH1 和 TP53 突变 [86,87]。
6. 结论
总之，尽管需要新的生物标志物驱动的方法和新的临床研究，但可以预期 HNSCC 的治疗方案可能会发生变化。现代癌症治疗方法应该包括肿瘤的分子分析，这可以导致更个性化的方法(在图 1 中，您可以看到可能被我们可用的各种药物“击中”的目标)。所采用的治疗策略，无论是化疗、靶向治疗还是免疫治疗，虽然有效，但仍因失败率太高而造成负担，这通常不容易解释。研究预测免疫治疗反应的生物标志物，以及研究HNSCC的突变状态，甚至研究一些化疗药物(顺铂、氟尿嘧啶)反应不良或良好的预测基因多态性，可以彻底颠覆治疗设想。事实上，早期识别对各种治疗的不良反应者和良好反应者应该是在不久的将来可以实现的目标。需要新的临床研究来更好地预测肿瘤分子改变的临床相关性和靶向治疗/免疫治疗的益处。表1 显示了 HNSCC 中使用的主要药物。
图 1. HNSCC 中新的可能目标。 APC：抗原呈递细胞; NK：自然杀伤细胞; PARP：聚(ADP-核糖)聚合酶; IDO-1：吲哚胺 2,3-双加氧酶; ATR：共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关蛋白。
表 1. HNSCC 中使用的药物。
补充材料：补充文件可在 https://www.mdpi.com/article/10.3390/biomedicines9081045/s1 在线获得。
资金：这项研究没有获得外部资金。
知情同意声明：不适用。
利益冲突：作者声明没有利益冲突。
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40. 博雷尔，C.;荣格，A.C.; Burgy, M. 免疫疗法在治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌方面的突破。癌症 2020, 12, 2691. [CrossRef]
41. 马特奥，J。查克拉瓦蒂，D.;迪恩斯特曼，R.; Jezdic, S.;冈萨雷斯-佩雷斯，A.;洛佩兹-比加斯，N.; Ng, C.K.Y.;贝达德，P。托托拉，G.; Douillard, J.-Y.;等。将基因组改变列为癌症精准医学目标的框架：ESMO 分子靶标临床可操作性量表 (ESCAT)。安。肿瘤。 2018, 29, 1895–1902。 [交叉引用]
42. 吉拉尔迪, M.;王志.;普罗耶托，M。奇拉, A .;Calleja-Valera, J.L.;后藤，Y。瓦诺尼，M。简斯，M.R.;米库尔斯基，Z。 Gualberto, A.;
等。 Tipifarnib 作为 HRAS 突变头颈部鳞状细胞癌的精准疗法。摩尔。癌症治疗。 2020, 19, 1784–1796。
点击查看：头颈部肿瘤的转化洞察力和新的治疗观点（前部分）
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来源于：MDPI
2021-12-29 19:37:26
经过：莫雷纳·法萨诺 , 弗朗西斯科·佩里 , 卡米尼亚·玛丽亚·德拉·科尔特, 雷蒙多·迪列洛, 朱塞佩娜·德拉·维多利亚·斯卡帕蒂 , 马可·卡塞拉, 亚历山德罗·奥塔亚诺 , 福尔图纳托·恰尔迪耶罗和 拉斐尔·索拉
学术编辑：Luca Falzone
收稿日期：2021年7 月8 日
接受：2021 年8月 16 日
发布时间：2021 年8月 19 日
1 、坎帕尼亚大学“Luigi Vanvitelli”精准医学系医学肿瘤学，80138那不勒斯，意大利;
2 、医学和实验头颈肿瘤科，美国国家癌症研究所 IRCCS基金会Pascale-IRCCSof Naples, ViaM. Semmola, 80131 那不勒斯, 意大利
3 、MedicalOncology Unit, HospitalSir Apicella, Pollena Trocchia, 80040 那不勒斯, 意大利;
4 、麻醉科，国家癌症研究所 IRCCS G. Pascale 基金会，80100 那不勒斯，意大
5 、SSD腹部转移创新疗法，国家癌症研究所 IRCCS G. Pascale 基金会，80100 那不勒斯，意大利;
6 、意大利国家研究委员会，生物结构与生物成像研究所，80131 那不勒斯，意大利;
摘要：
头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的特点是死亡率高，因为可用的肿瘤治疗方法很少。多年来，以铂类为基础的化疗和抗 EGFR 抗体西妥昔单抗的组合是唯一可用的一线治疗选择。最近，免疫疗法已成为阳性 PD-L1 HNSCC 的替代疗法。然而，肿瘤学家社区预见到一个新的治疗时代即将到来。事实上，非化疗方案和一些分子靶点即将出现。这篇叙述性综述从转化的角度阐述了 HNSCC 过去、现在和未来的治疗选择。
关键词：头颈部鳞状细胞癌;免疫疗法; DNA 损伤反应;上皮生长因子受体
1. 介绍
由于大多数头颈部鳞状细胞癌(HNSCC) 病例是在局部晚期或转移性环境中诊断出来的，因此这组肿瘤疾病的特点是死亡率高。不幸的是，在复发/转移情况下，唯一可用的治疗方法是全身治疗和姑息性放疗和/或手术 [1]。已提出多种外用药物作为辅助或新辅助治疗 HNSCC 的姑息治疗，但结果存在争议[2,3]。
在确定新靶点和创新疗法以增加化疗以外的治疗选择以及提高反应率、存活率和生活质量方面已经进行了许多努力。本文旨在剖析导致靶向治疗发现的治疗途径。特别是，目前代表“现在”的免疫疗法的作用得到了解决[4]。最后，强调了转化研究对于准备针对患者和肿瘤特征量身定制的新疗法的至关重要性(参见补充文件，了解应用于搜索文献的方法)。
2. 过去和现在：靶向 EGFR
2.1. EGFR单克隆抗体
EGFR(上皮生长因子受体)是ErbB/HER 家族的成员，在大约 90%的HNSCC中过度表达。其表达与因对放疗和局部治疗产生耐药性而导致生存率低有关;尽管如此，其预后作用仍存在很大争议[5]。 2006 年，西妥昔单抗，一种抗 EGFR 单克隆抗体 (mAb)，被批准用于 HNSCC 治疗。西妥昔单抗是一种 IgG1 单克隆抗体，通过特异性结合 EGFR 的细胞外结构域来阻断 EGFR 活化，从而诱导 EGFR 内化和下调。抑制 EGFR 下游通路能够干扰癌症的生长。此外，由于其 IgG1 同种型，西妥昔单抗具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，因为它可以引导细胞毒性免疫细胞对抗表达 EGFR 的肿瘤细胞 [6,7]。在复发性/转移性 HNSCC (R/M HNSCC) 中，西妥昔单抗被批准与铂类化疗联合使用，在总生存期、缓解率和无进展生存期方面显示出相当好的结果 [8]。
此前，其他 EGFR mAb 均在未获得临床批准的情况下进行了测试。在 SPECTRUM 试验 [9] 中，帕尼单抗(一种全人源 mAb)联合多化疗(基于铂 +氟尿嘧啶)在转移性环境中没有显示任何益处。西妥昔单抗和帕尼单抗之间临床活性的差异可能是由于它们不同的同种型构象以及随之而来的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 的异质诱导(西妥昔单抗为 IgG1，帕尼单抗为 IgG2)。同样，zalutumumab 是一种 IgG1 mAb，可以阻断 EGFR 并诱导 ADCC，但在相同情况下并没有增加临床结果。在对可手术的 HNSCC 患者进行的一项探索性、开放标签、随机、多中心研究中，imgatuzumab (GA201) 是另一种具有 ADCC 相关免疫作用的灵长类乙二醇工程化IgG1 mAb，在肿瘤免疫浸润方面显示出有希望的结果。 Sym004 是新一代抗 EGFR mAb，在概念验证试验中仅显示出适度的抗肿瘤活性，无需进一步的临床探索 [10]。
Losatuxizumab vedotin (ABBV-221) 是一种第二代抗体-药物偶联物 (ADC) 抗 EGFR，在一项也纳入 HNSCC 患者的多中心 1 期研究中获得了一些反应，但其耐受性差输液反应 [11]。
2.2. EGFRTKIs
除 EGFRmAb 外，还研究了与 EGFR 细胞内结构域结合的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。两种第一代可逆 EGFR-TKI，厄洛替尼和吉非替尼，在多项临床试验中进行了测试，但未获得任何优于 EXTREME 方案的益处 [12,13]。然而，一项评估厄洛替尼、卡铂、紫杉醇和西妥昔单抗联合治疗转移性或复发性 HNSCC 患者的 II期研究正在进行中。然而，对前 24 名患者的初步分析表明，总缓解率(ORR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 与 EXTREME 方案获得的历史数据相似 [14]。在招募患有转移性和局部区域疾病的患者的试验中，达克替尼(一种第二代不可逆 EGFR TKI)导致了不确定的结果 [15]。
与标准甲氨蝶呤相比，其他不可逆第二代 TKI 抑制剂阿法替尼可显着改善 PFS，在 LUX 头颈 3 期试验中作为二线治疗获得了不同的数据 [16]。
EGFR 突变通常赋予对小的抗 EGFR 分子更大的反应性。然而，EGFR 基因在 HNSCC 中很少发生突变，就像肺癌一样。这个最大的差距可以解释在各种临床研究中使用 EGFR 抑制剂获得的令人信服的结果。尽管使用不同的抗 EGFR 疗法获得了相互矛盾的结果，但 EGFR 仍然是一个关键的治疗靶点。因此，即使这些药物中的大部分没有在临床实践中获得批准，我们认为这些积极的数据证实了 EGFR 信号在 HNC 发展中的生物学重要性。 HNSCC中EGFR通路的研究值得进一步的科学努力。
3. 现在和未来：免疫疗法
3.1. 检查点抑制剂 (ICI)
最近，免疫疗法极大地改变了 R/M 环境中 HNSCC 的治疗标准。免疫系统在调节肿瘤生长方面发挥着重要作用，因为一些实体瘤和血液肿瘤在免疫功能低下的个体中更容易发展，因此强调了针对肿瘤细胞生长的“免疫监视”的重要性。基于这个原理，许多努力都集中在免疫治疗药物的开发上，以恢复免疫系统检测和破坏癌细胞的能力[17]。
具体而言，对调节免疫系统活动机制的理解的进展揭示了许多蛋白质和淋巴细胞的关键作用。特别是与细胞毒性 T 淋巴细胞-4 (CTLA-4)、程序性细胞死亡配体 1(PDL-1) 和吲哚胺-2,3-双加氧酶 (IDO) 以及具有调节功能的淋巴细胞 (T-调节细胞——Tregs)和髓源性抑制细胞(MDSC)，可以深刻调节免疫反应，属于所谓的“免疫检查点”，提供新的治疗策略。
最近，已发表的数据清楚地表明，免疫疗法(抗 CTLA-4 和抗 PD-1/PD-L1 抗体)代表了 HNSCC 患者的重要治疗选择。然而，尽管治疗结果令人鼓舞，但仍有大量患者未能获得临床意义的益处。因此，在精准医学时代，确定可靠的预测因素以选择最有可能从免疫药物治疗中受益的患者是肿瘤学中一项至关重要的开放性挑战 [18]。
3.2. CTLA-4
CTLA-4是第一个在癌症中作为靶标成功研究和测试的检查点受体 [19]。正如 CTLA-4 基因敲除小鼠的致死性全身免疫过度激活表型所证明的那样，它在维持 T 细胞活化方面具有关键作用 [20]。目前，在实体瘤的临床实践中使用和研究了两种人抗 CTLA-4 抗体。获批用于治疗晚期黑色素瘤的 Ipilimumab 和正在开发用于多种实体瘤的tremelimumab 通过与 CTLA-4 结合并阻断其免疫抑制信号起作用。因此，活化的 T 细胞，包括那些被肿瘤抗原活化的 T 细胞，可以继续增殖，产生细胞因子并在肿瘤微环境中发挥其细胞毒效应功能。第一个数据来自病例报告。在一名 46 岁男性复发性 PDL1 阳性 HNSCC 中，Schwab 等人。 [21] 表明，ipilimumab 加 nivolumab 的组合在治疗开始后 8 周后引起部分反应，并在治疗 4 个月后引起完全反应。
3.3. 程序性死亡-1 (PD-1/PDL-1)
研究的另一个免疫检查点受体是程序性死亡受体 1(PD1)。它是 CD28 超家族的成员，在与其两个配体(程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 和程序性细胞死亡配体 2 (PD-L2))相互作用时传递负信号。与 CTLA-4 类似，PD-1 在调节和维持 T 细胞活化和促进自我耐受之间的平衡方面起着关键作用。与 CTLA-4 不同，PD-1 广泛表达，不仅可以在 T 细胞表面发现，还可以在 B 和 NK(自然杀伤)细胞表面发现。虽然 CTLA-4 主要调节淋巴组织中 T 细胞的活化，但 PD-1 的主要作用是在细胞介导或炎症免疫反应期间抑制外周组织中 T 细胞的炎症活动。反过来，靶向 PD-1/PD-L1 可以产生广泛的效果。 PD-L1 配体通常在几种人类实体瘤中上调，包括 HNSCC。因此，它代表了临床实践中的生物标志物(例如，肺癌)[22]。
通过免疫组织化学 (IHC) 评估，PD-L1 在肿瘤细胞上的表达最初被确定为预测抗 PD-1/抗 PD-L1 疗法治疗反应的生物标志物。该主题已针对不同类型的癌症进行了广泛研究，但结果不一 [23,24]。
预测抗PD1 治疗反应良好的因素尚不完全清楚。事实上，PDL1 表达只是免疫治疗效果的潜在决定因素之一。一些PD-L1阳性癌症患者缺乏获益，这意味着其他分子机制参与了对检查点抑制的抵抗。还表明，在 HNSCC 中，组合阳性评分 (CPS)，计算为包括肿瘤、淋巴细胞和巨噬细胞在内的 PD-L1 阳性细胞数量，与总肿瘤细胞相比，似乎比肿瘤更具特异性比例分数(TPS)。后者仅在肿瘤细胞上测量 PD-L1 表达，用于选择可能受益于免疫疗法治疗的 HNSCC 患者。这一特征得到了一线 KEYNOTE-048 研究的结果的证实。在 HNSCC PDL-1 CPS 阳性(CPS > 1 ) [25]。目前，pembrolizumab 是一种抗 PD-L1 mAb，单独或与铂类化疗联合使用，代表了 CPS 1 型HNSCC 一线治疗的新标准。
对免疫检查点抑制剂的阳性反应也可以通过其他生物标志物的存在来预测，例如其他 PD-1 配体 PD-L2的表达，如KEYNOTE-012 研究的结果 [26]。在 HNSCC 中，PD-L1 在大约 50-60% 的病例中过度表达;因此，PD-1/PD-L1 和 PD-L2 抑制剂可能代表该癌症类型的主要免疫治疗药物。
4. 免疫治疗生物标志物
4.1. TMB
很大一部分 HNSCC 具有高肿瘤突变负荷(TMB)。它与大量吸烟(HNSCC 患者的典型特征)以及人乳头瘤病毒 (HPV) 和爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 病毒感染有关。具有大量体细胞基因组突变的肿瘤很可能对肿瘤新抗原产生更高的特异性 T 细胞反应，从而导致对免疫治疗的更大敏感性。出于这个原因，TMB 已被提议作为对免疫剂反应的新生物标志物。几项研究探讨了 TMB 升高与抗 CTLA-4 和抗 PD-1 抗体的益处之间的相关性，并且突变负荷已被证明是一种非常有前景的生物标志物，因为 TMB > 100 体细胞突变的肿瘤与生存[27]。 KEYNOTE-012 研究的 HNSCC 队列的临床发现表明，TMB 升高和 PD-L1 表达升高的患者对派姆单抗治疗有反应;此外，TMB 和 PD-L1 表达之间没有直接关联。这证实了 TMB 和 PD-L1 是两个独立的生物标志物，用于预测对免疫治疗的反应 [28]。最近，张等人发表的研究。 [29] 发现高水平的 TMB 也与 HNSCC 患者的预后不良、晚期和大的原发性肿瘤大小有关。
4.2. 微卫星不稳定性
微卫星不稳定性 (MSI) 是指与体细胞或遗传性 DNA 错配修复基因突变的存在相对应的特定“超突变表型”。在常规使用中，MSI 的检测通过 MMR(错配修复)蛋白的 IHC 或DNA 分析来完成。MSI-high与PD-1 阻断剂在其他肿瘤类型中的疗效相关 [30];然而，MSI-high 表型在HNSCC 中的发生率非常低，并且没有数据可用于在临床实践中使用它[31]。
4.3. 新的免疫治疗生物标志物和靶点
用于评估免疫治疗主要反应的其他新兴生物标志物包括肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)、HPV、IDO、诱导性 T 细胞共刺激剂 (ICOS) 和 NKG2A(自然杀伤组 2A)受体。已经在各种肿瘤类型中研究了 TIL 作为患者选择预测因子的作用。已经观察到，在免疫治疗后获得的肿瘤样本中，高密度的 TIL 与这些药物的活性增加有关 [32]。此外，还发现在治疗期间 CD8+ 密度较高的黑色素瘤患者中观察到对派姆单抗更好的反应率 [33]。在 Spector 等人发表的队列研究中。 [34]，TILs 水平是 HNSCC 患者的独立预后因素。
关于病毒感染，HPV 阳性与免疫治疗的更好临床结果相关，因此代表 HPV 阳性疾病的有利临床预后生物标志物 [34]。陈等人。 [35] 证明 p16 蛋白表达与 HNSCC 样本中的 PD-L1 表达高度相关，从而解释了为什么这些肿瘤可能对抗 PD-1/PD-L1 药物反应更好。一些证据表明，HPV 阳性可预测对抗 PD1 药物的反应。在这方面，KEYNOTE-012、CheckMate 141 和 KEYNOTE 048 调查显示，与 HPV 阴性患者相比，HPV 阳性患者的结局有所改善。尽管如此，目前还不能考虑 HPV 阳性来选择患者进行免疫治疗 [36]。 IDO 在免疫中发挥重要作用，因为它干预对各种病原体的自然防御;它是响应炎症刺激而产生的，一方面通过限制 T 淋巴细胞的活性，另一方面通过激活参与免疫耐受的机制来发挥免疫抑制功能 [37]。对 HNSCC 患者的回顾性研究表明，高水平的IDO 表达与较差的结果和较差的预后相关，这可能是由于 IDO 与调节性 T 细胞 (T-Reg) 的直接关联。尽管来自其他肿瘤(例如黑色素瘤)的证据并未显示接受 IDO抑制剂 epacadostat 治疗的患者组的结果有所改善，但已经在 HN-SCC 患者中进行了一些研究。在 I/II 期研究 ECHO-202/Keynote 037 中，评估了 epacadostat 加派姆单抗的组合，在两名入组 HNSCC 患者中，获得疾病稳定性作为最佳反应，疾病反应为34%，疾病控制39% [38]。相反，正在等待 III 期 Keynote 669/Echo 304 研究的结果，该研究评估了 epacadostat 加 pembrolizumab 与 pembrolizumab 单药治疗与 EXTREME 方案的组合。一项在 II-IV 期 HNSCC 患者中评估 BMS-986205(一种 IDO1 抑制剂)与纳武单抗(NCT03854032)联合治疗的 II 期研究仍在进行中。另一种参与免疫并正在研究的分子是 ICOS，一种受 T 细胞受体和 CD28 信号刺激的蛋白质。抗PD1抗体与ICOS激动剂的组合可以代表克服抗PD1/PDL-1耐药性的潜在治疗策略。在这方面，正在进行一项双盲、随机 3 期研究，评估 ICOS 激动剂 GSK3359609 与派姆单抗与安慰剂加派姆单抗联合治疗 HNSCC R/M PD-L1 阳性患者的一线治疗 [39] .最后，免疫检查点的另一个目标可以是 NKG2A 受体，它存在于 NK 细胞表面和 CD8 + T 淋巴细胞上。 Monalizumab 是一种 IgG4 类抗体，其功能正是通过促进抗肿瘤免疫和增加抗体依赖性细胞介导的细胞毒性来阻断 NKG2A。由于蒙娜丽珠单抗加西妥昔单抗的组合在 II 期研究中显示出前景(反应率为 31%)，因此正在进行一项 III 期研究，以评估这两种抗体在先前患有铂耐药的 R/MSHCCN 患者中的组合免疫治疗[40]。
5. 未来的新事物：IO组合
5.1. HNSCC 中临床相关的分子改变
新技术的发展有助于剖析肿瘤基因组分子的改变，从而确定新的治疗靶点。如何翻译这些分子临床相关治疗方案的特征仍不清楚。根据欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 分子靶标临床可操作性量表 (ESCAT) [41]，HNSCC 中可操作突变的证据水平是帮助肿瘤学家选择治疗方法的工具。因此，已经研究了33个基因的改变。在这些改变中，HRAS 激活突变(可通过法尼基转移酶抑制剂替比法尼靶向)和类似的 NTRK(神经营养性酪氨酸激酶受体)融合似乎非常有趣。这些改变也被提议作为与免疫治疗相结合的新靶点 [42]。基于 palbociclib(CDK4/6 抑制剂)和阿法替尼在一项回顾性研究的分子亚组中的阳性结果 [43]，CDKN2A 失活改变和 EGFR 扩增已被列为高位。
新兴目标：MEK。 ErbB 家族蛋白，如 EGFR、HER2、HER3 和HER4，在包括头颈部在内的许多癌症类型中发挥着重要作用。尽管在靶向药物开发中实现的目标很少，但许多转化和临床前经验已经研究了 ErbB 蛋白与 HNSCC 药物敏感性之间的关系。阿法替尼是 EGFR、HER2 和HER4 的不可逆抑制剂，与 MEK 抑制剂 PD0325901 联合研究，旨在抑制顺铂耐药的 HNSCC 细胞系。阿法替尼显示出抑制 Akt/mTOR 活性并促进 EGFR、HER2 和 HER3 的磷酸化，同时上调 MEK/ERK 信号。更有趣的是，MEK 抑制剂 PD0325901 阻断了 ERK 磷酸化，而如果所有这些途径协同作用，则联合抑制 [44]。
最近，MEK 抑制也被证明可以克服 CDK4/6 抑制剂的有限功效。事实上，Fang 等人。 [45] 报道用曲美替尼(MEK 抑制剂)加 palbociclib(CDK4/6 抑制剂)治疗导致 HNSCC 细胞的 G0/G1 细胞周期停滞和细胞凋亡，同时显着降低 MAPK 通路激活。这些结果已在异种移植小鼠模型的研究中得到证实 [46]。复员协议。 DNA 损伤反应 (DDR) 是一种细胞过程，用于报告存在DNA 损伤 [46]。因此，靶向 DDR 正在成为许多癌症类型的有希望的治疗选择，尤其是在铂和/或放疗(均作用于 DNA 损伤)是治疗的里程碑的情况下。在这种情况下，许多 DDR 抑制剂也在 HNSCC 中进行研究，这可以被认为是 DDR 敏感性的原型 [47]。
5.2. PARP(聚 ADP-核糖聚合酶)
体外研究表明 HNSCC(同源重组 (HR) 缺陷型和精通型)对 PARP 抑制剂 (PARPi) 的放射增敏活性具有高度敏感性 [48]。此外，其他临床前和临床经验表明，PARPi 可使癌细胞(包括 HNSCC)对铂类化疗、替莫唑胺和拓扑异构酶抑制剂敏感 [49,50]。这些有希望的协同效应目前正在不同的正在进行的临床试验中进行测试，这些临床试验将 CT/RT与PARPi 相结合(例如，NCT01758731、NCT01460888、NCT02308072)。此外，PARPi 与非 PARPDDR 抑制剂(例如 CHK1 和 WEE1 抑制剂)的其他组合策略也在 HNSCC 中进行评估 [51]。
5.3. DNA-PK(DNA 依赖性蛋白激酶，催化亚基)
迄今为止，已经开发了不同的 DNA-PK 抑制分子。不幸的是，大多数都显示出几个药代动力学问题或不可接受的安全性 [51,52]。与其他 DDR 抑制剂一样，DNA-PK 的开发主要基于联合策略，考虑到单一疗法仅显示出适度的效果 [53]。一般来说，具有缺陷 DNA-PK 活性(也是人工的)的细胞对放疗高度敏感，表明具有潜在的放射增敏活性，后来在不同的临床前研究中得到证实 [54,55]。具体而言，DNA-PK 抑制剂 NU7411 的放射增敏作用在肺癌、肝癌和乳腺癌等不同癌症类型的临床前研究中得到证实 [56,57]。在这些基础上，还结合 EGFR 抑制(参与DNA-PK 通路) 已被研究，显示在 EGFR 过表达细胞中增加的放射增敏作用并导致 EGFR/DNA-PK 共抑制的一个有趣的新研究领域 [58]。 DNA-PK 抑制剂的所有这些有希望的作用也在临床环境中进行研究，因为实体瘤的多项临床试验正在进行中(并非针对 HNC)。
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来源于：MDPI
2021-12-29 19:11:32
SARS-CoV-2尖峰损害DNA 损伤修复并抑制体外 V(D)J 重组
经过江惠和梅亚芳
1 分子生物科学系，温纳-格伦研究所，斯德哥尔摩大学，SE-10691斯德哥尔摩，瑞典
2 临床微生物学系，病毒学，于默奥大学，SE-90185 于默奥，瑞典
* 通讯作者：hui.jiang@su.se (H.J.); ya-fang.mei@umu.se (Y.-F.M.)
学术编辑：Oliver Schildgen 收稿日期：2021年 8 月 20日
接受：2021 年10 月 8 日
发布时间：2021 年10 月 13 日
出版商注：MDPI 对已出版地图和机构附属机构的管辖权主张保持中立。
版权所有：© 2021作者。被许可方 MDPI，瑞士巴塞尔。本文是根据知识共享署名(CC BY) 许可 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 的条款和条件分发的开放获取文章。
摘要：严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 已导致 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行，严重影响了公共卫生和全球经济。适应性免疫在对抗 SARS-CoV-2 感染中起着至关重要的作用，并直接影响患者的临床结果。临床研究表明，重症 COVID-19 患者表现出延迟和弱的适应性免疫反应;然而，SARS-CoV-2阻碍适应性免疫的机制仍不清楚。在这里，通过使用体外细胞系，我们报告说 SARS-CoV-2 刺突蛋白显着抑制 DNA 损伤修复，这是适应性免疫中有效的 V(D)J 重组所必需的。从机制上讲，我们发现刺突蛋白定位在细胞核中，并通过阻止关键 DNA 修复蛋白 BRCA1 和 53BP1 募集到损伤部位来抑制 DNA 损伤修复。我们的研究结果揭示了刺突蛋白可能阻碍适应性免疫的潜在分子机制，并强调了全长基于刺突的疫苗的潜在副作用。
关键词：SARS-CoV-2;长钉; DNA损伤修复; V(D)J重组;疫苗
1. 介绍
严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 是 2019 年持续的冠状病毒病 (COVID-19) 大流行的罪魁祸首，已导致超过 230 万人死亡。 SARS-CoV-2 是一种有包膜的单链正链 RNA 病毒，由结构蛋白和非结构蛋白组成 [1]。感染后，这些病毒蛋白会劫持宿主细胞机制并使其失调，以复制、组装和传播后代病毒 [2]。最近的临床研究表明，SARS-CoV-2 感染会异常影响淋巴细胞的数量和功能 [3-6]。与轻度和中度幸存者相比，重度 COVID-19 患者的总 T 细胞、辅助 T 细胞和抑制性 T 细胞的数量显着减少 [3,4]。此外，COVID-19 在症状出现后延迟 IgG 和 IgM 水平 [5,6]。总的来说，这些临床观察表明 SARS-CoV-2 影响适应性免疫系统。然而，SARS-CoV-2抑制适应性免疫的机制尚不清楚。
作为两个关键的宿主监视系统，免疫和 DNA 修复系统是高等生物抵御各种威胁和组织稳态的主要系统。新出现的证据表明，这两个系统是相互依赖的，尤其是在淋巴细胞发育和成熟过程中 [7]。作为主要的双链 DNA 断裂 (DSB) 修复途径之一，非同源末端连接 (NHEJ) 修复在淋巴细胞特异性重组激活基因核酸内切酶 (RAG) 介导的 V(D)J 重组中起着关键作用，这导致 B 细胞中的抗体和 T 细胞中的 T 细胞受体 (TCR) 具有高度多样化的抗体库 [8]。例如，关键 DNA 修复蛋白(如 ATM、DNA-PKcs、53BP1 等)的功能丧失会导致 NHEJ 修复缺陷，从而抑制功能性 B 和 T 细胞的产生，从而导致免疫缺陷[7,9 –11]。相比之下，病毒感染通常通过以下方式诱导 DNA 损伤不同的机制，例如诱导活性氧 (ROS) 产生和宿主细胞复制应激 [12-14]。如果 DNA 损伤不能得到妥善修复，就会导致病毒感染引起的病理放大。因此，我们旨在研究 SARS-CoV-2 蛋白是否劫持 DNA损伤修复系统，从而影响体外适应性免疫。
2. 材料和方法
2.1. 抗体和试剂
DAPI(货号 #MBD0015)、阿霉素(货号 #D1515)、H2O2(货号 #H1009)和β-微管蛋白抗体(货号 #T4026)购自Sigma-Aldrich。针对 His 标签的抗体(货号 #12698)、H2A(货号#12349)、H2A.X(货号 #7631)、γ–H2A.X(货号 #2577)、Ku80(货号 #2753)、和 Rad51(Cat #8875) 购自 Cell Signaling Technology (Danvers, MA,USA)。53BP1(Cat #NB100-304)和 RNF168(Cat #H00165918–M01)抗体获自 Novus Biologicals(Novus Biologicals，Littleton，CO，USA)。 Lamin B (Cat #sc–374015)、ATM (Cat#sc–135663)、DNA–PK(Cat #sc–5282) 和BRCA1(Cat#sc–28383) 抗体购自 SantaCruz Biotechnology (Santa Cruz Biotechnology)美国加利福尼亚州克鲁兹)。 XRCC4 (Cat #PA5–82264) 抗体购自 Thermo Fisher Scientific (Waltham,MA, USA)。
2.2. 质粒
pHPRT-DRGFP 和 pCBASceI 由 Maria Jasin(Addgene 质粒 #26476 和 #26477) [15] 提供。pimEJ5GFP是 Jeremy Stark 的礼物(Addgene plasmid #44026)[16]。 NSP1、NSP9、NSP13、NSP14、NSP16、spike 和核衣壳蛋白首先通过密码子优化合成，然后克隆到带有 C 端 6xHis 标签的哺乳动物表达载体 pUC57 中。为V(D)J 报告载体合成了一个 12-间隔 RSS-GFP 反向互补序列 - 一个 23-间隔 RSS。然后，将序列克隆到 pBabe-IRES-mRFP 载体中以生成 pBabe-12RSS-GFPi-23RSS-IRES-mRFP 报告载体。 12-spacer RSS 序列：5'-CACAGTGCCTACAGACTGGAACAAAAACC-3'。 23-间隔 RSS 序列：5'-CACAGTGGTAGTACTCCACTGTCTGGCTGTACAAAAACC-3'。 RAG1 和 RAG2
表达构建体由 Martin Gellert(Addgene 质粒 #13328 和 #13329)慷慨赠予 [17]。
2.3. 细胞和细胞培养
从美国典型培养物保藏中心 (ATCC) 获得的 HEK293T 和 HEK293 细胞在 37°C 的 5% CO2 下在含有 10% (v/v) 胎牛血清 (FCS, Gibco)、1% (v/v) 青霉素 (100 IU/mL)和链霉素 (100 µg/mL)。 HEK293T-DR-GFP 和 HEK293T-EJ5-GFP 报告细胞如前所述生成并在 5% CO2下在 37°C 下在上述培养基中培养。
2.4. HR和 NHEJ 报告基因检测
如前所述，使用 DR-GFP 和EJ5-GFP 稳定细胞测量HEK293T 细胞中的 HR 和 NHEJ 修复。简而言之，将 0.5 106 HEK293T 稳定报告细胞接种在 6 孔板中，并用 2 µg I-SceI 表达质粒 (pCBASceI) 与SARS-CoV-2 蛋白表达质粒一起转染。转染和阿司匹林处理后 48 小时，收集细胞并通过流式细胞术分析 GFP 表达。平均值来自三个独立的实验。
2.5. 细胞分离和免疫印迹
对于细胞分数测定，根据制造商的说明使用亚细胞蛋白质分馏试剂盒(Thermo Fisher)。使用 BCA 试剂(Thermo Fisher Scientific,Rockford, IL, USA)对蛋白质裂解物进行定量。蛋白质被解析
通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，转移到硝酸纤维素膜(Amersham protran，0.45 µm NC)，并用特定的一抗进行免疫印迹，然后是 HRP 偶联的二抗。使用 SuperSignal West Pico 或 Femto 化学发光试剂盒(Thermo Fisher Scientific)检测蛋白质条带。
2.6. 彗星试验
细胞用不同的 DNA 损伤试剂处理，然后在指定的时间点收集用于分析。将细胞(1 105 个细胞/mL 在冷磷酸盐缓冲盐水 [PBS] 中)在 40°C 下以 1:3 vol/vol 的比例重新悬浮在 1% 低熔点琼脂糖中，并移液到CometSlide上。然后将载玻片浸入预冷的裂解缓冲液(1.2 M NaCl、100 mM EDTA、0.1% 月桂基肌氨酸钠、0.26 M NaOH pH > 13)中，在 4°C 黑暗中过夜(18-20 小时)裂解。然后小心取出载玻片并在室温 (RT) 下在黑暗中浸入冲洗缓冲液(0.03 M NaOH 和 2 mM EDTA，pH > 12)中 20 分钟。该洗涤步骤重复两次。将载玻片转移到含有冲洗缓冲液的水平电泳室中，并在0.6 V/cm 的电压下分离 25 分钟。最后，用蒸馏水清洗载玻片，用 10 µg/mL 碘化丙啶染色，并通过荧光显微镜进行分析。使用斐济软件评估和量化每个样本中大约有 100 个细胞的 20 个视野，以确定尾长(尾矩)。
2.7. 免疫荧光
将细胞接种在 12 孔板的玻璃盖玻片上，并用指定的质粒转染 24 小时。然后，根据实验设置用或不用 DNA 损伤试剂处理细胞。在室温下，将细胞在 PBS 中的 4% 多聚甲醛 (PFA) 中固定 20 分钟，然后在 0.5% Triton X-100 中透化 10 分钟。载玻片在 5% 的正常山羊血清 (NGS) 中封闭，并与稀释在 1% NGS 中的一抗在 4°C 下孵育过夜。然后将样品与用 Alexa Fluor 488 或 555 (Invitrogen) 标记的指定二抗一起在室温下在 1% NGS 中稀释 1 小时。此后，它们在室温下用 DAPI 染色 15 分钟。盖玻片使用 Dako 荧光封固介质 (Agilent) 封固，并使用尼康共聚焦显微镜 (Eclipse C1 Plus) 成像。所有评分均在盲法条件下进行。
2.8. V(D)J 重组分析
简而言之，V(D)J 报告质粒包含反向 GFP 和 IRES，驱动持续表达的 RFP。持续表达的 RFP 是内部转染对照。重组激活基因1/2(RAG1/2)共转染细胞后，RAG1/2将切断RSS并介导DSBs的诱导，如果发生V(D)J重组，倒转的GFPs被NHEJ以正序连接修理。然后细胞将表达功能性 GFP。因此，GFP 和RFP 双阳性细胞是 V(D)J 报告基因检测的读数 [18]。以 1 µg V(D)J GFP 报告基因：0.5 µg RAG1：0.5 的比例，单独使用 V(D)J GFP 报告基因(背景)或与 RAG1 和 RAG2 表达构建体组合转染 70% 汇合度的 293T 细胞微克 RAG2。第二天，更换培养基，再过 48 小时后，收获细胞并通过流式细胞术分析 GFP 和 RFP 表达。
2.9. 统计分析
使用独立收集或制备的样品将所有实验重复至少 3 次。数据通过 Studentt 检验或 ANOVA 分析，然后使用 GraphPad 8 进行 Tukey 多重比较检验。
3. 结果
3.1. 核定位的 SARS-CoV-2 病毒蛋白对 DNA损伤修复的影响
DNA 损伤修复主要发生在细胞核中，以确保基因组的稳定性。尽管 SARS-CoV-2 蛋白是在细胞质中合成的 [1]，但在细胞核中也可检测到一些病毒蛋白，包括 Nsp1、Nsp5、Nsp9、Nsp13、Nsp14 和 Nsp16 [19]。我们研究了这些核定位的 SARS-CoV-2 蛋白是否影响宿主细胞 DNA 损伤修复系统。为此，我们构建了这些病毒蛋白表达质粒以及刺突和核蛋白表达质粒，它们通常被认为是细胞质定位蛋白。我们通过免疫印迹和免疫荧光证实了它们的表达和定位(图 1A 和 S1A)。我们的结果与之前的研究一致 [19]; Nsp1、Nsp5、Nsp9、Nsp13、Nsp14和Nsp16蛋白确实定位于细胞核中，而核蛋白主要定位于细胞质中。令人惊讶的是，我们在细胞核中发现了大量的刺突蛋白(图 1A)。 NHEJ 修复和同源重组 (HR) 修复是两种主要的 DNA 修复途径，它们不仅持续监测和确保基因组完整性，而且对适应性免疫细胞功能也至关重要 [9]。为了评估这些病毒蛋白是否阻碍 DSB 修复途径，我们使用同向重复 - 绿色荧光蛋白 (DR-GFP) 和总 NHEJ-GFP 检查了由 I-SceI 核酸内切酶诱导的位点特异性 DSB 的修复。 EJ5-GFP)分别用于 HR 和 NHEJ 的报告系统 [15,16]。 Nsp1、Nsp5、Nsp13、Nsp14 和刺突蛋白的过表达降低了 HR 和 NHEJ 修复的效率(图 1B-E 和 S2A、B)。此外，我们还发现与其他研究的蛋白质相比，Nsp1、Nsp5、Nsp13和 Nsp14 过表达显着抑制了增殖(图 S3A、B)。因此，Nsp1、Nsp5、Nsp13和 Nsp14 对 DNA 损伤修复的抑制作用可能是由于继发效应，如生长停滞和细胞死亡。有趣的是，过表达的刺突蛋白不影响细胞形态或增殖，但显着抑制 HR 和 NHEJ 修复(图 1B-E、S2A、B 和 S3A、B)。
3.2. SARS-CoV-2尖峰蛋白抑制 DNA 损伤修复
因为刺突蛋白对于介导病毒进入宿主细胞至关重要，并且是大多数疫苗策略的重点 [20,21]，我们进一步研究了刺突蛋白在 DNA 损伤修复及其相关 V(D)J 重组中的作用。尖峰蛋白通常被认为是在粗面内质网 (ER) 上合成的[1]。在糖基化等翻译后修饰后，刺突蛋白与其他病毒蛋白一起通过细胞膜装置运输，形成成熟的病毒体 [1]。 Spike 蛋白包含两个主要亚基 S1 和 S2，以及几个功能域或重复序列 [22](图 2A)。在天然状态下，刺突蛋白作为无活性的全长蛋白存在。在病毒感染期间，宿主细胞蛋白酶(例如弗林蛋白酶)通过将 S 蛋白切割成 S1 和 S2 亚基来激活它，这是病毒进入靶细胞所必需的 [23]。我们进一步探索了刺突蛋白的不同亚基，以阐明 DNA 修复抑制所需的功能特征。只有全长刺突蛋白强烈抑制 NHEJ 和 HR 修复(图 2B-E 和 S4A、B)。接下来，我们试图确定刺突蛋白是否通过抑制 DSB 修复直接导致基因组不稳定。我们使用彗星试验监测 DSB 的水平。经过不同的 DNA 损伤处理，例如 γ 辐射、多柔比星处理和 H2O2 处理，在刺突蛋白存在的情况下修复较少(图 2F、G)。总之，这些数据表明刺突蛋白直接影响细胞核中的 DNA 修复。
图 1. 严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 核定位蛋白对 DNA 损伤修复的影响。 (A) SARS-CoV-2蛋白的亚细胞分布。在将表达病毒蛋白的质粒转染到 HEK293T 细胞后 24 小时进行免疫荧光。比例尺：10 µm。 (B) 用于监测非同源末端连接 (NHEJ) 的 EJ5-GFP 报告器的示意图。 (C) 空载体 (E.V) 和 SARS-CoV-2 蛋白对 NHEJ DNA 修复的影响。这些值代表来自三个独立实验的平均值 ± 标准偏差 (SD)(参见图 S2A 中的代表性 FACS 图)。 (D) 用于监测同源重组 (HR) 的 DR-GFP 报告基因示意图。 (E) E.V 和 SARS-CoV-2 蛋白对HR DNA 修复的影响。这些值代表来自三个独立实验的平均值 ± SD(参见图 S2B 中的代表性 FACS 图)。这些值代表平均值 ± SD，n = 3。使用(C,E) 中的单向方差分析 (ANOVA)确定统计显着性。 ** p < 0.01，*** p< 0.001，****p<0.0001。
图 2. 严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 刺突蛋白抑制 DNA 损伤修复。 (A) SARS-CoV-2刺突蛋白的一级结构示意图。 S1 亚基包括一个 N 端域(NTD，14-305 个残基)和一个受体结合域(RBD，319-541 个残基)。 S2 亚基由融合肽(FP，788-806 个残基)、七肽重复序列 1(HR1，912-984 个残基)、HR2(1163-1213 个残基)、TM 结构域(TM，1213-1237 个残基)和细胞质结构域(CT，1237-1273 个残基)。 (B,C) 刺突蛋白的滴定表达对HEK-293T 细胞 DNA 修复的影响。 (D,E) 只有全长刺突蛋白抑制非同源末端连接 (NHEJ)和同源重组(HR) DNA 修复。这些值代表来自三个独立实验的平均值 ± SD(参见图 S4A、B 中的代表性 FACS图)。 (F) 在不同的DNA 损伤条件下，全长尖峰 (S-FL) 蛋白转染的 HEK293T细胞比空载体、S1 和 S2 转染的细胞表现出更多的 DNA 损伤。对于阿霉素：4 µg/mL，2 小时。对于γ-辐照：10 Gy，30 分钟。对于 H2O2：100 µM，1 小时。比例尺：50 µm。 (G) 来自 20 个不同领域的彗星尾矩的相应量化，其中 n > 200 颗彗星来自三个独立实验。使用双向方差分析 (ANOVA)评估统计显着性。 NS(不显着)：* p > 0.05，** p <0.01，*** p < 0.001，****p<0.0001。
3.3. 尖峰蛋白阻碍 DNA 损伤修复检查点蛋白的募集
为了证实细胞核中刺突蛋白的存在，我们进行了亚细胞组分分析，发现刺突蛋白不仅在细胞膜组分中富集，而且在细胞核组分中也很丰富，甚至在染色质结合的区域也有可检测的表达。分数 (图 3A)。我们还观察到尖峰具有三种不同的形式，较高的条带是高度糖基化的尖峰，中间的一个是全长的尖峰，而下一个是切割的尖峰亚基。与彗星试验一致，我们还发现 DNA 损伤标记物 γ–H2A.X 在穗状花序中的上调DNA 损伤条件下蛋白质过表达的细胞(图 3B)。最近的一项研究表明，刺突蛋白会诱导内质网应激和内质网相关蛋白降解 [24]。为了排除刺突蛋白通过促进DNA修复蛋白降解来抑制DNA修复的可能性，我们检测了一些必需的DNA修复蛋白在NHEJ和HR修复途径中的表达，发现这些DNA修复蛋白在刺突蛋白过表达后是稳定的。图 3C)。为了确定刺突蛋白如何抑制 NHEJ 和 HR 修复途径，我们分析了 BRCA1 和 53BP1 的募集，它们分别是 HR 和 NHEJ 修复的关键检查点蛋白。我们发现刺突蛋白显着抑制了 BRCA1 和 53BP1 病灶的形成(图 3D-G)。总之，这些数据表明 SARS-CoV-2 全长刺突蛋白通过阻碍 DNA 修复蛋白的募集来抑制 DNA 损伤修复。
图 3. 严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 刺突蛋白阻碍 DNA 损伤修复检查点蛋白的募集。 (A) 对转染 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 HEK293T 细胞的膜组分 (MF)、胞质组分 (CF)、可溶性核组分 (SNF) 和染色质结合组分 (CBF)进行免疫印迹以获取 His 标签刺突和指示的蛋白质。 (B) 左图：空载体 (E.V) 中 DNA 损伤标记物 γH2AX 的免疫印迹，以及 10 Gy γ 辐射后表达刺突蛋白的 HEK293T 细胞。右：左侧免疫印迹的相应量化。这些值代表平均值 ± SD (n =3)。使用学生 t 检验确定统计显着性。 **** p < 0.0001。 (C) 表达刺突蛋白的 HEK293T 细胞中 DNA 损伤修复相关蛋白的免疫印迹。 (D) 暴露于 10Gy γ 辐射的 E.V 和表达刺突蛋白的 HEK293 细胞中 53BP1 病灶形成的代表性图像。比例尺：10 µm。(E) 每个细胞核 53BP1 病灶的定量分析。这些值代表平均值± SEM，n = 50。(F) 暴露于 10 Gy γ 辐射的表达空载体和刺突蛋白的 HEK293 细胞中的 BRCA1 病灶形成。比例尺：10 µm。 (G)。每个细胞核的 BRCA1 病灶的定量分析。这些值代表平均值 ±SEM，n = 50。使用学生 t 检验确定统计显着性。 **** p<0.0001。
3.4. Spike蛋白损害 V(D)J 体外重组
DNA 损伤修复，尤其是 NHEJ 修复，对于 V(D)J 重组至关重要，这是 B 和 T 细胞免疫的核心 [9]。迄今为止，已经基于全长刺突蛋白开发了许多已批准的 SARS-CoV-2 疫苗，例如 mRNA 疫苗和腺病毒-COVID-19 疫苗 [25]。尽管 SARS-CoV-2 是否直接感染淋巴细胞前体尚有争议 [26,27]，但一些报告表明，受感染的细胞会分泌外泌体，可以将 SARS-CoV-2 RNA 或蛋白质输送到靶细胞 [28,29]。我们进一步测试了刺突蛋白是否减少了 NHEJ 介导的 V(D)J 重组。为此，我们根据之前的研究 [18] 设计了一个体外 V(D)J重组报告系统(图 S5)。与空载体相比，刺突蛋白过表达抑制了该体外报告系统中 RAG 介导的 V(D)J 重组(图 4)。
图 4. Spike蛋白在体外损害 V(D)J 重组。 (A) V(D)J 报告系统的示意图。 (B) 流式细胞术的代表性图显示 SARS-CoV-2 刺突蛋白在体外阻碍 V(D)J 重组。 (C) 相对 V(D)J 重组的定量分析。这些值代表平均值 ± SD，n = 3。使用 Student t 检验确定统计显着性。 **** p < 0.0001。
4. 讨论
我们的研究结果提供了刺突蛋白在体外劫持 DNA 损伤修复机制和适应性免疫机制的证据。我们提出了一种潜在机制，通过该机制，刺突蛋白可能通过抑制DNA 损伤修复来损害适应性免疫。尽管尚未发表证据表明 SARS-CoV-2 可以感染胸腺细胞或骨髓淋巴细胞，但我们的体外V(D)J 报告基因检测表明，刺突蛋白强烈阻碍了 V(D)J 重组。与我们的结果一致，临床观察还表明，COVID-19 导致严重疾病或死亡的风险随着年龄的增长而增加，尤其是风险最高的老年人 [22]。这可能是因为 SARS-CoV-2刺突蛋白会削弱老年人的 DNA 修复系统，从而阻碍 V(D)J 重组和适应性免疫。相比之下，我们的数据提供了关于刺突蛋白亚基参与 DNA 损伤修复的有价值的细节，表明基于刺突的全长疫苗可能会抑制 B 细胞中 V(D)J 的重组，这也与最近的研究表明，与基于 RBD 的疫苗相比，基于全长刺突的疫苗诱导的抗体滴度较低 [28]。这表明使用刺突的抗原表位作为 SARS-CoV-2 疫苗可能比全长刺突更安全、更有效。总之，我们确定了 SARS-CoV-2 抑制宿主适应性免疫机制的潜在重要机制之一。此外，我们的研究结果还暗示了全长基于尖峰的疫苗。这项工作将提高对 COVID-19 发病机制的理解，并为设计更有效、更安全的疫苗提供新的策略。（参考部分未展示）
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2021-11-07 21:15:26
Iñigo MurgaGandasegui1,*, Larraitz Aranburu Laka 1, Pascual-Ángel Gargiulo 2, Juan-Carlos Gómez-Esteban 1,3和 José-Vicente Lafuente Sánchez 1.3
1 LaNCE-Neuropharm 集团，巴斯克地区大学 (UPV-EHU) 神经科学系，西班牙比斯凯亚莱奥亚 48940; larraitz.aranburu@ehu.eus(洛杉矶); juancarlos.gomez@ehu.eus (J.-C.G.-E.); josevicente.lafuente@ehu.eus (J.-V.L.S.)
2 实验心理学实验室，CONICET，病理学系，Universidad Nacional deCuyo，
门多萨 5500，阿根廷; gargiulo@lab.cricyt.edu.ar
3 神经退行性疾病组，Biocruces 研究所，48903 Barakaldo，Bizkaia，西班牙
* 通讯：imurgaresearchcfs@yahoo.com
引用: Gandasegui, I.M .;拉卡，洛杉矶; Gargiulo, P.-Á .;
Gómez-Esteban,J.-C.;桑切斯，J.-V.L.肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征：一种神经系统疾病? Medicina 2021, 57, 1030. https://doi.org/10.3390/medicina57101030
学术编辑：Olli J. Polo
收稿日期：2021年7 月31 日
接受：2021 年9月 22 日
发布时间：2021 年9月 27 日
摘要：肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征 (ME/CFS) 是一种具有多系统影响的未知生理病理学疾病，在 ICD-11 中属于神经病学 (8E49) 的标题下。没有具体的测试来支持其临床诊断。我们的目标是审查神经影像学和自主神经功能障碍评估的证据，以支持神经系统受累并找到用于识别和/或监测病理的生物标志物。这些症状通常是急性出现的，尽管它们可以在数年内逐渐发展。诊断的一个基本特征是“中枢性”疲劳以及稍加努力后的身体和/或精神疲惫。神经影像学揭示了各种低特异性的形态学、连接性、代谢和功能改变，可用于补充患者的神经学研究。 COMPASS-31 问卷是一种有用的工具，可以对怀疑有自主神经功能障碍的患者进行分类，此时他们可能会被重新引导以进行更深入的评估。最近，在一个亚组患者中显示了心率变异性、Valsalva 动作和倾斜台试验的改变，以及抗肾上腺素能、胆碱能和血清素受体的血清自身抗体的存在。这种方法提供了一种识别患者表型的方法。需要更广泛的研究来确定验证所需的灵敏度和特异性水平。神经影像学对诊断几乎没有贡献，这取决于对特定变化的识别。另一方面，在专业单位进行的自主神经功能障碍研究非常有希望支持诊断和识别潜在的生物标志物。 ME/CFS 面向功能病理学，主要涉及自主神经系统，尽管不是唯一的。
关键词：肌痛性脑脊髓炎(ME);慢性疲劳综合症 (CFS);神经影像学;自主神经功能障碍
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离子。
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1. 介绍
肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征 (ME/CFS) 是指严重、虚弱和特发性慢性疲劳的演变和存在超过 6 个月，并与其他次要标准有关，例如睡眠障碍、认知障碍、运动后不适或疼痛 [1]。
发达国家的慢性疲劳患病率估计约为 20% [2]，日本为 33% [3]，其中 ME/CFS 仅占一小部分。
自 2008 年以来，西班牙已针对该综合征制定了一份共识文件，由卡洛斯三世健康研究所和西班牙神经病学学会 (SEN) 赞助。它指的是至少 0.1% [4] 受该综合征影响的人群，尽管根据作者和方法的不同，范围高度分散(0.0052 至 6.40%)[5]。
这种病理似乎属于国际疾病分类 (ICD-11: 8E49) [6] 中的神经系统疾病，尽管它具有许多多系统影响。关于该实体的性质存在医学争论。肌痛性脑脊髓炎 (ME) 的发源地英国的英国神经病学家协会进行的一项调查报告称，接受调查的 351 名神经病学家中有84% 表示，尽管知道其神经病学，但不能从通常的“神经病学”意义上考虑这种病理学。分类[7]。
ME/CFS 影响两性，但更常见的是女性(4:1 的比例，女性/男性)[8,9]，在任何年龄(11 至 69 岁之间)，主要是白种人 [10,11]。直接和间接成本极高;仅在美国，成本估计为 18-240 亿美元[12]。
它是一种尚未明确其潜在机制的发病机制或病理生理学的病理学，将其称为神经-免疫-内分泌功能障碍，具有完全的临床诊断[13]。
命名、分类和诊断标准经历了各种变化 [14,15]。最近的变化发生在 2015 年，当时美国国家医学科学院提出了全身性劳累不耐受疾病的名称 [16]，这是 CFS(Fukuda 详述，1994 年)和 ME(Carruthers 详述，2011 年)标准之间的混合体，这并没有解决综合征定义的缺乏。
ME/CFS 表现出与导致“中枢性”疲劳、运动不耐受、认知改变和需要长时间休息的其他病理的共同特征。多发性硬化症 [17]、帕金森病和其他神经退行性疾病，以及非精神病性重度抑郁症(一种可与心身疾病共存的疾病)，可能会出现感染、肌肉无力和自主神经功能障碍症状。不排除在最常用的标准福田标准之外。有时，当症状结合在一起时，很难区分这个过程。同样，找到与病理的鉴别诊断至关重要，例如姿势性直立性心动过速综合征 (POTS)。
我们的目标是通过神经影像学和自主神经功能障碍的评估，呈现可以在 ME/CFS 中观察到的变化的最新愿景，以找到可用于建立疑似诊断、阳性鉴定和/或以跟进其演变。
2. 发展
这些症状通常是急性出现的，尽管它们可以在数年内逐渐发展。 “中枢性”疲劳以及稍作努力后的身体和/或精神疲惫，有时是微不足道的，是诊断的基本特征 [18]。
“中枢”疲劳的机制尚不清楚，包括处理此类信息的大脑区域。疲劳被定义为“一种持续的疲倦感，与体力活动没有直接关系，尽管这会使它不成比例地恶化，此外，休息也不会改善。患者早上感到疲倦，无法进行任何活动，导致身体和认知无力，表现为情绪、意志、认知和运动的整合”[19]。
因此，“中枢”疲劳将次于不同外部和内部刺激的相互关系，包括认知、情绪、运动和感觉因素 [20]。在这种疲劳的起源中，涉及前额叶皮层和基底核的区域，表明多巴胺是一种相关的神经递质[21]。
与“疼痛网络”(神经基质)同源的“疲劳网络”是否存在尚待确定，但执行功能(计划、排序、预期、推理、灵活性等)和认知控制(注意、工作记忆和抑制)[22] 被假定为潜在的生物标志物。从这个意义上说，下丘脑作为一个关键组织者获得了特殊的相关性，以了解那些具有“中枢”疲劳的神经系统疾病的稳态能量平衡 [23]。
例如，睡眠模式被改变，指的是“非恢复性”睡眠(患者醒来时太累而无法进行日常活动)。这种改变的机制尚未阐明，但指向时间生物学(睡眠/觉醒节律)紊乱，其中视网膜-下丘脑束、视交叉上核(下丘脑)、松果体、脑干及其连接在调整生物钟 [24-26] 并了解这种神经代谢紊乱。患者经常提到一种被描述为精神迷雾或“脑迷雾”的状态，其特征是呆滞、模糊、“不敏锐”的思维。
不同研究中主要使用的诊断标准是 Fukuda 等人阐明的标准。 [1]。这些引起了一些定义问题。一方面，它为各种精神疾病打开了大门，例如人格障碍或心身疾病。另一方面，它排除了那些没有遭受任何类型疼痛的患者。福田标准在 2003 年被 Reeves 等人称为“模棱两可”。 [27]。通过这种方式，Carruthers 等人。 (2011) 建议放弃它们并使用他们提出的标准作为更广泛的“国际共识”的结果 [18]。
许多出版物的另一个常见缺陷是没有列出这些患者通常伴随的合并症(肌肉骨骼、内分泌、自身免疫、自主神经功能障碍等)。这不是一个小问题，而是在建立临床亚组方面具有巨大的相关性。为了更好地解决该综合征，美国国家医学科学院强烈建议对临床表型进行表征(CFS + 自身免疫性疾病、CFS + 纤维肌痛、CFS + POTS、CFS + 焦虑)[16]。
3. 神经影像学
神经成像技术，主要是磁共振成像 (MRI)，允许研究不同大脑区域的形态学、代谢(通过光谱学)、解剖学(通过纤维束成像)和功能连接(通过 BOLD 信号)。 MRI 的进步促进了知识的增长并提高了研究人员对该领域的兴趣。 MRI 目前优于其他技术。我们必须强调，我们正面临一种没有形态分子底物证据的功能性病理。
使用 VBM(基于体素的形态测量学)对脑容量的研究表明，灰质和白质存在一些区域差异 [28-30]，但在对照方面没有显着差异。
使用 DTI(扩散张量成像)进行的结构连通性研究(纤维束成像)反映了白质的变化，这可能是可逆的，也可能是不可逆的，例如，在内囊或前额叶区域中，以补偿上行网状通路的功能障碍[31]。使用 DTI，Zeineh 等人。 (2015) 提出弓状分册，通常涉及语言功能和单词学习，作为诊断和监测 ME/CFS 的潜在生物标志物 [32]。迄今为止，还没有其他小组报告了证实或反驳这一提议的另一项研究。
功能连接允许映射不同大脑区域的同步和异步激活。对于这个问题，研究了 BOLD(血氧水平相关)信号的波动。 BOLD 是用于探索功能连接的更常用技术，但也可以使用动脉自旋标记 (ASL) 技术进行研究。几位作者 [33-36] 记录了休息时和轻微活动后神经活动的变化，无论是增加还是减少，涉及执行和控制功能的大脑区域，例如前扣带回皮层和后扣带皮层;岛叶;和后、顶叶和前额叶皮层。为了对这些区域进行综合建模，Menon (2011) 提出了一种称为“三重网络模型”的交互模型：DMN(默认模式网络)、CEN(中央执行网络)和 SN(显着网络)[37]。因此，它强调了这些区域及其相互作用在控制个人行为策略方面的重要作用(图 1)。对神经网络同步改变的研究反映了这些患者的显着活动减退。电分析
cal 神经影像学 (eLORETA) 有助于了解与认知区域综合征相关的功能障碍 [38-40]。
图 1. Menon 提出的认知控制三重网络模型的图示，由“默认运动网络”(DMN)、“显着网络”(SN)和“中央执行网络”(CEN)组成。根据该模型，前脑岛(属于执行网络)起着关键作用，因为它激活 CEN 并停用 DMN 以响应外向刺激以执行注意力、计划和工作记忆等任务。
使用动脉自旋标记 (ASL) 进行脑灌注研究，这是一种非侵入性方法，也用于 MRI，显示局部脑灌注减少。这些研究补充了体积测量和连接性(解剖和功能、纤维束成像和 BOLD)[41-43]。
MR 光谱对不同代谢物(N-乙酰天冬氨酸 (NAA)、肌酸 (Cr)、胆碱 (Cho)、肌醇 (MI)、谷氨酰胺 (Gln)、谷氨酸 (Glu) 和乳酸)进行非侵入性分析)。一些作者报告了其中乳酸的脑室内增加，这可能是厌氧代谢的结果 [44-46]。乳酸堆积也可能出现在病理中，例如纤维肌痛 [47]、非精神病性抑郁综合征 [48] 以及经常与 ME/CFS 重叠的病理。乳酸与线粒体代谢有关。几位作者提到线粒体功能受损，发现氧化代谢发生改变，谷胱甘肽减少 [35,43]。 MRI (7.0-Tesla) 研究报告了一种过度活跃的代谢，前扣带皮层中 GABA 减少，谷氨酸和谷氨酸 +谷氨酰胺在壳核中升高 [35]。前额叶皮层(参与认知控制的区域)中的神经元活力标记物 N. 乙酰天冬氨酸 (NAA) 减少 (NAA/Cr)。该比率的评估可能有助于了解认知功能障碍并建立一个显示较高疼痛评分的患者亚组 [49]。
正电子断层扫描 (PET) [50,51] 已证实神经炎症(脑炎/脊髓炎)，但缺乏神经病理学相关性。使用该技术的其他出版物侧重于血清乙酰胆碱(毒蕈碱)抗体的代谢，试图确定神经递质及其受体在认知功能中的作用，得出的结论是它们不会改变这些功能 [52]。
最近，测量脑灌注的 MRI 研究表明，高静息脑灌注与更严重的头晕症状相关。这可能对应于脑干神经血管调节机制的改变，以应对由于直立性压力引起的血压变化 [53,54]。
任何这些脑干区域(上升的网状物质等)的参与都可以解释认知功能障碍和自主神经系统参与控制稳态机制。
4. 自主神经功能障碍
自主神经功能障碍是 ME/CFS 中最常见的特征之一 [55]。 90% 的ME/CFS 患者出现心悸、直立性不耐受(低血压、心动过速)、尿频、体温调节改变等 [56]。一些作者认为该综合征是一种自主神经功能障碍 [57]，以至于他们提出将其作为该疾病的生物标志物 [58,59]。也许在未来，该综合征的命名可能会被提议为“特发性慢性自主神经障碍综合征”。
与对照组相比，许多受 ME/CFS 影响的与血压相关的变量(收缩压、舒张压、心输出量、心率等)明显改变 [60]。我们还可以发现视力无法集中、对光过敏 [61]、噪音、振动、气味、味觉和触觉，以及深度知觉的改变、肌肉无力、痉挛、协调性差、不稳定感和共济失调 [18]。
COMPASS-31 是一种简化的临床问卷，分为六个领域，用于探索自主神经系统(直立性不耐受、血管舒缩、分泌运动、瞳孔运动、胃肠传输或膀胱控制)。该问卷是对疑似患者进行分类的有用工具，可以指导需要对自主神经功能障碍单位中的自主神经功能(呼吸心律失常、Valsalva 动作、倾斜台协议或其他)进行更深入的评估 [62]，突出显示它的重要性。
交感神经/副交感神经失衡已在一些强调交感神经活动优势的出版物中提及。随着比率 (LF/HF) 的增加，它会导致心率变异性 (HRV) 发生变化，并为身体和精神疲劳提供了可能的解释 [63,64]。深入研究这种不平衡(交感神经/副交感神经)，根据一些作者的说法，它指出自主神经系统功能障碍，夜间副交感神经活动减少 [65] 和交感神经活动增加 [66]。
在对该病理学术语改变的最新提议中，美国国家医学科学院提倡将系统性劳力不耐受疾病命名为系统性劳累不耐受疾病 [16]，突出了该综合征的一个重要特征，即显着且快速的易疲劳性以及较长的恢复时间(至少 24 小时)。这方面不同于患有多发性硬化症或帕金森氏病等疾病的患者所经历的“中枢”疲劳。其中，包括体育锻炼在内的康复是强制性的。它是管理这些疾病的支柱，与劳累后不适的存在无关。相反，如果将体育锻炼纳入治疗，ME/CFS 患者的“慢性状态”会显着恶化或恶化 [67-69]。
ME/CFS 症状学的生物学背景涉及分布在全身的分子。它们都是组织稳态中基本功能的调节剂，例如受体，如肾上腺素能 [70]、血清素 [71] 或 TRP(瞬时受体电位通道)[72]。
5-羟色胺受体分子和解剖结构的多样性意味着5-羟色胺能系统参与调节疼痛、炎症、记忆、睡眠、食欲、体温调节和各种神经内分泌功能，以及抑郁、焦虑和慢性疲劳[73];所有或许多这些症状都是我们所关注的综合症的一部分。
从这个意义上说，山本等人。 (2004)[74]报道了前扣带皮层中血清素转运蛋白 (5-HTTs) 的密度降低，Cleare 等人。(2005) [75] 通过正电子断层扫描 (PET) 报告了海马中 5-HT1A 受体的显着减少。有相当多的文章强调了ME/CFS [76] 中的神经递质，但它们总是提供少量患者样本和不均匀的临床识别标准。
一些研究提供了证据，证明血清中存在针对神经递质受体的自身抗体，例如乙酰胆碱 [52,77]、去甲肾上腺素 [70] 和血清素 [78]，至少在一个亚组患者中是这样。从这个意义上说，一些作者假设我们可能面临自身免疫病理学 [79]，至少在其某些形式中，这为一部分患者(尚未确定)接受免疫调节剂或免疫吸附治疗开辟了可能性。[80]。然而，最近的出版物没有发现自身抗体的频率增加，例如 NMDA(与某些自身免疫性脑炎相关)、LRP4、ACHR 和 MuSK(与重症肌无力相关)[81]，也没有针对线粒体膜 [81]。 82]。需要更大规模的纵向研究来确定这些抗体中的大部分的作用，因为它们在对照样品中也出现升高。
涉及 ME/CFS 症状的神经解剖结构是多种的。我们建议将下丘脑(室旁核)作为症状学的生物学中心。它触发下丘脑-垂体-肾上腺轴的刺激，通过终纹的床核(情绪失调、焦虑、和恐惧)[83]。
自主神经症状取决于椎旁神经节或腹腔神经丛的调节。便秘与肌间神经丛、夜尿、阳痿或与盆腔丛有关的排尿、感觉迟钝和取决于表皮神经支配的疼痛有关。注意力缺陷与前额叶皮层有关;睡眠障碍与中缝核、蓝斑等有关;情绪症状与杏仁核或海马有关;他们中的许多人指出细纤维神经病变是潜在的底物[19]。
这种病理有心脏、肺、消化或膀胱的成分，但它似乎不是主要的心脏、肺、胃肠或泌尿系统等。然而，它确实让我们合理地认为它最初是身体的失调中枢、外周和自主神经系统;不言而喻，神经系统的核心特征之一是高度整合、协调和相互调节。它是一种综合征，其中一些症状可以从神经学上得到解释。也许它主要或根本上是一种神经系统疾病，正如它在国际分类中所显示的那样。
为了在未来几十年推进我们对该综合征的了解，必须澄清命名和诊断标准，必须建立基于相关方面的通用研究方法，从而首次亮相该综合征(允许对疾病进行建模，病毒后和中毒后等)、临床表型、相同的评估量表和标准化的问卷等。收集这些证据将有助于了解神经系统的作用。从这个意义上说，EUROMENE 小组(欧洲肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征网络)已努力达成共识 [84,85]。
5. 结论
ME/CFS 的神经生物学底物是未知的。目前没有神经影像学发现或特定的实验室测试来确定诊断。体积、脑血流量、解剖结构和功能连接、静止以及对刺激的反应所报告的变化揭示了大脑功能障碍的存在，其意义尚待确定。由于缺乏一致同意的研究方案，结果的解释变得复杂。
关于自主神经系统受累(交感神经/副交感神经失衡)的现有证据表明，神经科医生在该综合征的临床评估中发挥着重要作用，并强调了自主神经功能障碍单位的潜在益处，以便更好地了解这些功能失调的病理.
作者贡献：I.M.G.，方法论; L.A.L.，软件; P.-Á.G.，调查; J.-C.G.-E.，项目管理; J.-V.L.S.，监督。所有作者都已阅读并同意手稿的出版版本。
资金：巴斯克地区大学(UPV-EHU，GIU092/19)、西班牙卡洛斯三世健康研究所(PI 20/01076)和“Jesús Gangoiti Barrera”基金会(毕尔巴鄂—西班牙)。
机构审查委员会声明：不适用。
知情同意声明：不适用。
利益冲突：作者声明没有利益冲突。
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来源于：mdpi
2021-11-03 18:35:50
Sofosbuvir是一种非结构性 NS5B 聚合酶抑制剂，已于 2013 年获得批准，现在是许多DAA 治疗方案的支柱。 SOF有大量肾脏排泄，最初仅被批准用于 eGFR > 30 mL/min/1.73 m2 的患者。 Sofosbuvir 通常在肝脏中进行细胞内代谢，sofosbuvir 最重要的循环代谢物 (GS-331007)主要通过肾脏清除，与肌酐清除率< 30mL/min 的患者相比，AUC 增加高达456%。肾脏 [31,32]。尽管有这些药代动力学数据，许多“现实生活”研究表明，在 eGFR < 30 mL/min 的 HCV 感染患者中，基于 SOF 的方案包括 sofosbuvir/ledipasvir [33] 和 sofosbuvir/velpatasvir [34] 具有高疗效(SVR 率 > 90%)和安全性. 2019 年 11 月，FDA 批准在 CKD 患者中使用含 SOF 的方案，包括 eGFR< 30 mL/min和维持透析的患者。总体而言，以上报告的数据表明，即使在 CKD 和 4/5 期或正在透析的患者中，HCV 感染也是一种“可治愈的”疾病; DAA 使这些患者的 SVR 率更高 > 90% 和良好的安全性。8. 慢性肾脏病 (HBV) 中 HCC 的抗病毒治疗HBV 感染仍然是 CKD 患者发生 HCC 的重要因素。目前用于治疗乙型肝炎患者的一线核苷(酸)类似物如下：恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)和替诺福韦艾拉酚胺(TAF)。关于血液透析患者使用 NA 的报告相当少，这些报告大多是关于拉米夫定[35,36]。Ridruejo 及其同事为 8 名晚期 CKD 患者(一名 CKD 4 期患者和 7 名维持性血液透析患者)服用了恩替卡韦 [37]。平均 ETV 治疗持续时间为 1.91 个月(范围，0.68-3.27)。 6 名患者的 HBV DNA 检测不到，其他 3 名患者的 HBV DNA减少范围在 0.78 至 2.41 log 之间。在日本的多中心回顾性研究中，NORTE研究组招募了40 名 CKD-25的CKD3 期、5期 4/5 和 10期维持性血液透析患者。所有患者接受ETV 单药治疗至少1 年;开始使用ETV单药治疗三年后，血清中HBVDNA的清除率为 96.3% (26/27)。 36个月时ALT正常化率为88.9%(24/27)，12个月时HBeAg消失率为42.8%(3/7)。两名 (5%) 患者发生病毒突破 [38]。肾功能不全患者的恩替卡韦剂量见表 3。9. HCC、慢性肾病和酪氨酸激酶抑制剂尽管早期或中期 HCC 的局部方法(手术和介入放射学)或肝移植(在选定的候选者中)有所改善，但晚期 HCC 患者的预后仍然很差。第一种被批准用于晚期 HCC 的药物是酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼：它已被用作 HCC 的一线治疗[39]。索拉非尼的有效性和安全性已在包括 CKD 人群在内的各种III 期和现实生活研究中成功测试。药代动力学数据显示，完整肾脏和肾脏受损血浆之间的药物血浆水平没有差异。 10 年后，另一种酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼已获准用于 HCC 的一线治疗。正在进行研究以支持临床医生在索拉非尼和乐伐替尼之间进行选择。10. HCC、慢性肾病和介入治疗 (1)在 CKD 患者和癌症处于晚期阶段时，HCC 的管理更加困难。在早期诊断 HCC 时，可以使用一些介入方法(包括肝切除术)。由于术前管理、诊断成像、患者选择、手术技术和术后的许多进步，介入方法比过去更安全。肝切除术现在是一种安全的外科手术，死亡率低;在 CKD 人群中，手术并发症的风险会增加，因为一些非肝脏合并症通常会影响CKD 患者 [40]。一项基于台湾国立卫生研究院研究数据库的队列研究纳入了 149 名 1996 年至 2008 年间接受肝切除术的 HCC 和尿毒症患者; 596 例非尿毒症 HCC 患者为对照组，同期接受肝切除术。两组在各种参数上进行匹配，无论肝切除的程度如何，HCC 与尿毒症之间的生存结果没有差异。患有尿毒症的 HCC 患者发生需要干预的术后感染相关并发症(4.03% 对1.17%，p= 0.0175)和危及生命的心脏相关并发症(2.01% 对0.17%，p<0.005)的风险更高与非尿毒症 HCC 个体相比 [41]。Yeh 及其同事回顾性评估了 1982 年至 2001 年接受肝切除术的 26 例 HCC 和终末期肾病患者的结局;采用1198例无终末期肾病的HCC患者的结局进行比较。他们发现两组之间的总体(p= 0.70)和无病生存率(p = 0.61)没有差异。作者的结论是，在接受肝切除术的ESRD的选定 HCC 患者中，可以获得与非尿毒症 HCC 患者相当的生存率 [42]。一些消融技术(微波或射频消融等)已被引入不适合手术的 CKD 患者的 HCC。 RFA 是通常在 CKD 伴 HCC 患者中描述的消融技术——它已被证明对大小不超过 5 cm 的 HCC 有效。 Sato 及其同事进行了一项关于 RFA 在血液透析患者中的安全性和有效性的重要调查 [43]。他们采用日本诊断程序组合数据库，招募了 437 名定期血液透析患者和 1345 名匹配的非透析患者。对于每位患者，根据患者年龄、性别、治疗医院和治疗年份，通过配对抽样方法随机选择最多 4名未透析患者。透析患者的院内死亡率始终高于非透析患者(1.1% 与 0.15%，p <0.001)。出血并发症明显更常见透析患者比非透析患者分别为3.4% 和 0.87%，p < 0.001)。专业透析人群中 RFA 的风险是由血小板功能障碍和肝素使用引起的出血性并发症引起的。11. HCC、慢性肾脏病和介入治疗 (2) 另一种介入性手术是 TACE(经导管动脉化疗栓塞)，已被提议用于因一般合并症而不适合进行肝脏手术的患者的不可切除的 HCC。 TACE 需要超选择性肝血管造影术，通过栓塞供应肿瘤的动脉导致肿瘤坏死。林等人。在台北麦凯纪念医院(2014-2016 年)评估了 132 名接受至少一种经动脉治疗以初步诊断为 HCC 的患者 [44]。其中，36 名患者患有 CKD，并接受了 58 次 TACE 治疗。 CKD 和非 CKD 组治疗后估计 GFR 分别比基线下降 13.7% (p < 0.01) 和 2.2% (NS)。 CKD组的患者存活率(从 HCC 初始诊断到患者死亡)低于非 CKD 组(10.9 8.5 与 23.5 16.3 个月，p < 0.01)，最常见的死因是 HCC 恶化，其次是败血症和失代偿期肝硬化。据报道，两组的死亡原因没有差异。作者强调了 TACE 后肾功能的急性恶化(由于使用造影剂)。多种原因与 TACE 后造影剂肾病 (CIN) 的发生有关;为了预防 CIN，已建议围手术期补液和/或口服乙酰半胱氨酸。12. HCC、慢性肾病和介入治疗 (3)肝移植是目前治疗慢性肝病和/或肝硬化患者早期 HCC 的更好方法。 LT 旨在治疗肿瘤疾病和潜在的肝脏疾病;由于辍学的发生，HCC 患者在等候名单上的时间减少了。 MELD评分系统自 2002年以来一直被采用，以评估肝移植等候名单上候选人的死亡风险。 MELD 评分的计算通过血清肌酐、胆红素水平和国际标准化比值进行 [45,46]。较高的分数表明慢性肝病处于晚期，目前联合器官共享网络 (UNOS) 和 Eurotransplant 采用 MELD 评分来更好地分配肝移植，而不是过时的 Child-Pugh 评分。肾功能的适当评估对于确定联合移植(同时肾/肝移植)的候选者起着关键作用。 MELD 评分系统的逐步实施使得 CLKT策略更加频繁。使用 eGFR 分层对接受肾/肝移植和单独肝移植的患者的结果和移植后肾功能进行了比较。 Tinti 及其同事 [47] 分析了英国国家移植数据库 (NHSBT) 并评估了 6035名接受 LTA 的患者(n = 5912;98%)与 CLKT(n= 123; 2%);通过移植时eGFR 的KDIGO 阶段分层后进行分析。不同 eGFR 组/层的 LTA 和 CLKT 患者之间的患者和移植物存活率没有差异(NS)。有 377 名在 LT-305 (81%) 和 72 (19%) 进行维持透析的患者分别接受了 LTA 和 CLKT。接受 CLKT 的患者比接受 LTA 的患者具有更好的患者 (p = 0.03) 和移植物 (p = 0.01) 存活率。结论是CLKT 的优势仅在 LT 时接受肾脏替代治疗的肝移植候选者亚组中是明显的。13. 结论患有慢性肾病的患者，例如维持透析的患者和肾移植受者，有发生癌症(包括肝细胞癌)的风险。肝癌对慢性肾病患者的生存率产生不利影响，无论是否依赖透析。非酒精性脂肪肝，曾经被认为是一种良性疾病，可发展为肝硬化和肝细胞癌。 HCC的非介入治疗包括HBV和HCV的抗病毒治疗，HBV和HCV是慢性肾病人群HCC的重要药物，部分抗病毒药物或联合用药近期已获批用于晚期CKD。由于患者选择、诊断成像、术前管理和术后护理方面的最新进展，HCC 的介入治疗得到了改善。早期 HCV 肝移植对晚期 CKD 患者也有效;目前推荐在选定的个体中进行肝/肾联合移植。作者贡献：所有作者都已阅读并同意手稿的出版版本。资金：本手稿的准备没有使用任何资金来源。利益冲突：作者声明没有利益冲突。缩写参考1. 吕杰;Zhang, L.慢性肾脏病的患病率和疾病负担。高级经验。医学。生物。2019, 1165, 3-15。 [考研]2. 希尔，北卡罗来纳州;法托巴，S.;好的，J。赫斯特，J。奥卡拉汉，C.;拉瑟森，D。 Hobbs,R. 全球慢性肾病患病率——系统评价和荟萃分析。 PLoS ONE 2016, 11, e0158765。 [CrossRef] [PubMed]3. 权，S。韩，J。金，H。康，G。康，M。金，Y。 Min,J. 透析患者各种癌症的发病率和特征：韩国全国性研究。 J. 韩国医学。科学。 2019, 34, e176。 [CrossRef][PubMed]4. 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2021-07-20 14:41:34
通过 ：法布里齐奥·法布里齐 ;罗伯塔·塞鲁蒂 1;卡罗·M·阿尔菲里;埃兹奎尔·里德鲁约。
1. 肾脏科、透析和移植科，Ca' Granda IRCCS 基金会和 Maggiore Policlinico 医院，20122 意大利米兰
2. 米兰大学临床科学与社区健康系，20122 意大利米兰
3. 医学部肝病科，Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno “CEMIC”，Ciudad Autónoma de Buenos Aires C1425ASG，阿根廷
4. 阿根廷布宜诺斯艾利斯省 B1629AHJ，皮拉尔南大学医院肝病学和肝脏移植科
5. 拉丁美洲肝脏研究、教育和意识网络 (LALREAN) Pilar，布宜诺斯艾利斯省 B1629AHJ，阿根廷
*通讯作者。
简单总结：
慢性肾病是全球主要的公共卫生问题，与普通人群相比，慢性肾病患者患肝细胞癌的风险似乎更高。非酒精性脂肪肝是一种肝脏疾病，范围从简单的脂肪浸润到晚期纤维化加炎症;它分别在发展肝相关和肝外相关疾病(包括 HCC 和 CKD)中发挥作用。大约 90% 的 HCC 与已知的潜在病因有关;病毒性肝炎是众所周知的 HCC 病因，尤其是在 CKD人群中。 HBV 和 HCV 的抗病毒治疗在CKD 患者的 HCC 管理中很重要。 CKD 患者 HCC 的治疗包括肝移植(在选定的患者中)、局部方法(手术或介入放射学)和酪氨酸激酶抑制剂(晚期 HCC)。
摘要：
慢性肾病是全球主要的公共卫生问题，与普通人群相比，长期透析和肾移植患者患癌症(包括 HCC)的风险更高。根据一项对 831,804名长期透析患者的国际研究，欧洲和美国队列的肝癌标准化发病率分别为 1.2(95% CI，1.0-1.4)和 1.5(95% CI，1.3-1.7) .透析人群中 HCC 的重要预测因子似乎是嗜肝病毒(HBV 和 HCV)和肝硬化。长期透析的 HCC 患者的 1、3 和 5 年生存率低于 HCC 和完整肾脏的患者。 NAFLD 是一种代谢性疾病，在世界范围内日益流行，最近的证据表明，它是肝脏相关疾病和肝外相关疾病(分别包括 HCC 和 CKD)的重要原因。一些纵向研究表明，慢性乙型肝炎患者随着年龄的增长而出现合并症(如 HCC 和 CKD)的频率随着时间的推移而增加;建议尽早将这些患者与适当的护理联系起来。HBV 和 HCV 的抗病毒治疗在 CKD 中的HCC 管理中起着关键作用，一些 DAA 组合(elbasvir/grazoprevir、glecaprevir/pibrentasvir、基于 sofosbuvir 的方案)现在可用于HCV 阳性患者和晚期慢性肾病。 HCC 的介入治疗包括肝切除术。对于不适合手术的 CKD 患者的 HCC，已建议使用一些消融技术。对于因合并症而不适合进行肝脏手术的HCC 患者，已提议进行经导管动脉化疗栓塞术。慢性肝病和/或肝硬化患者早期HCC 的金标准仍然是肝移植。
关键词：慢性肾脏病;肝细胞癌;乙型肝炎病毒;丙型肝炎病毒;肝移植
一、简介
确凿的证据表明肾移植后患癌症的风险增加;相反，接受透析的患者患癌症的风险更具争议性。大多数数据表明，由于免疫反应异常、营养变化、既往免疫抑制剂治疗和慢性感染频率增加等多种原因，维持透析患者的恶性肿瘤风险仍然增加。事实上，血液透析环境支持血液传播感染的获得，如嗜肝病毒，这可能导致慢性肝病和肝癌的发展。
肝细胞癌是最常见的原发性肝癌，大约 90% 的 HCC 与明确的病因(即病毒性肝炎、酒精摄入或黄曲霉毒素暴露)有关。慢性肾病已被公认为全球主要的公共卫生问题(表 1); CKD 的全球患病率为 13.4%(95% CI，11.7-15.1%)，需要肾脏替代治疗的终末期肾病患者人数估计在 4902 至 708.3 万之间 [1,2]。 HCC 和 CKD 之间的关系已被多位作者研究过，并且 HCC 和 CKD 患者的结果存在争议，尽管两者都可能在不同国家流行。
当前叙述性审查的目的是总结有关 CKD 患者 HCC 流行病学和管理的最新进展。
2. 透析人群与对照人群中癌症的流行病学
在过去十年中积累了一些关于 CKD 患者 HCC 的流行病学和危险因素的数据。韩国全国性研究(韩国国民健康保险数据库)提供了新信息，其中包括 48,315 名透析患者和48,315 名对照(通过倾向评分匹配选择)[3]。透析人群的总体癌症风险高于对照组(调整后的 HR = 1.71;95% CI，1.62–1.81)。与一般人群相比，肾癌(IRR = 6.75;95% CI，4.85-9.6，p < 0.001)，其次是上尿路癌(IRR = 4.0;95% CI，2.23-7.54，p < 0.001)和皮肤癌(IRR = 3.38;95% CI，2.35–4.93，p < 0.001)在透析患者中更为常见。透析人群中肝癌/胆道癌的发生率更高(IRR =1.61，95%CI，1.41–1.84，p < 0.0001)。
一项合作研究汇集了 831,804 名接受过欧洲、美国、澳大利亚和新西兰的终末期肾病定期透析 (1980-1994)[4] 已经发表。评估了各自背景人群中癌症的频率。研究人员观察到，在平均2.5 年的随访期间，831,804 名患者中有 25,044 名患癌症，而预期的人数为 21,185 名，SIR 为 1.18(95% CI，1.17-1.20)。在欧洲和美国队列中，ESRD 的肝癌发生率高于对照组，SIR =1.2; 95% CI, 1.0–1.4 和 SIR = 1.5, 95% CI, 1.3–1.7。在来自澳大利亚和新西兰的队列中，肝癌的 SIR 为 1.5 (0.5-4.6)。
1997-2008 年期间 [5]，对从国家健康保险研究数据库 (NHIRD) 检索到的 92,348 名慢性透析患者的调查提供了关于该主题的另一条证据。一般人群的背景癌症发病率是根据卫生部提供的癌症登记处计算的。慢性透析患者总体癌症的 SIR 高于一般人群(SIR = 1.4，95% CI，1.3-1.4)。肝癌的 SIR 为 1.4(95% CI，1.2-1.5)，表明肝癌比健康人更常见 [5]。
一项针对 28,855 名终末期肾病患者(澳大利亚和新西兰透析和移植登记处，ANZDATA)的基于人群的队列研究已经解决了与透析相关的癌症风险; 24,926 名患者(14,144 名男性)接受了透析，平均随访时间为2.7 2.5 年。 1.35(95% CI, 1.27–1.45) 的 SIR 大于透析前(p = 0.02) [6]。
根据台湾国民健康保险局的理赔数据，该研究招募了 38,714 名 ESRD 患者，并采用随机选择并匹配某些背景和临床参数的 100 万个人数据库作为对照组(n = 38,714)[7]。 ESRD 患者和对照组之间 HCC 的发生率没有差异，2.03/1000 人年对比 2.10/1000 人年，RR(比率)= 0.947(95% CI，0.792–1.132，NS)。在按年龄和性别分层并校正年龄、性别、DM、动脉高血压、心力衰竭和痛风后，发现 ESRD和非ESRD 患者 HCC的发生率没有差异。研究人员得出的结论是，在对肝炎和肝硬化进行匹配后，终末期肾病患者的HCC发生率并没有增加。
3. 透析人群HCC 的危险因素
Henderson 及其同事评估了慢性 HCV 透析患者中 HCC 的预测因素 [8]。使用 ICD-9 代码从 USRDS(美国肾脏数据库系统)中提取数据。在32,806 名 HCV感染患者中，262 名患有 HCC。研究期间透析样本中 HCC 的发生率为 0.8%。作者发现 HCC 在肝硬化患者中更为常见(OR= 11.7，95%CI，8.89-15.5)。 HBV、药物滥用和HIV 在这部分患者中的作用仍不清楚。相关矩阵揭示了肝硬化和酗酒之间的显着关系(r = 0.35，p < 0.001)。该研究证实了肝硬化与 HCC 之间的关联，肝硬化通过多种机制增加了 HCC 的风险。
透析患者 HCC 的另一个重要危险因素仍然是乙型肝炎。正如在 HBV 流行区台湾进行的一项回顾性调查所表明的那样。 Tung 及其同事发现 13 名患者在 1991年至 1997 年期间接受定期血液透析并被诊断为 HCC。有 6 名患者患有 HBV 相关的 HCC，7 名患者患有 HCV 相关的 HCC。研究人员没有发现两组在转氨酶水平、胆红素、甲胎蛋白和平均透析时间方面存在差异(29.7±22.1 个月对 87.9±79.9 个月，NS)[9]。
Yu 及其同事在一组肾移植受者中已经注意到病毒性肝炎状态在 HCC 发展中的作用 [10]。肾移植患者是从 2000 年至 2009 年期间国家健康保险研究数据库(NHIRD) 的灾难性疾病登记处确定的 [10]。分别感染 HBV、HCV 和同时感染 HBV 和 HCV 的肾移植受者表现出更大的风险比(aHR = 9.84，95%CI，4.6-21;aHR = 4.4，95% CI，1.8-10.5; aHR = 4.63, 95% CI, 1.06–20.2) 的 HCC 与既没有 HBV 也没有感染HCV 的人相比。 aHRs 调整了几个背景和临床参数。
4. HCC 的存活率：CKD 与完整肾脏
患有 HCC 的慢性肾病患者的存活率仍然是一个活跃的研究领域。肝细胞癌是最常见的原发性肝癌，目前被认为是全球癌症死亡的第四大原因，每年造成近 700,000 人死亡[11]。一些关于 CKD 患者 HCC 结局的数据已经发表 [12,13]。 Lee 及其同事 [13] 进行了一项回顾性观察研究;在台湾北部; 2000 年至 2002年间，有 440名患者转诊接受 HCC治疗，并根据其 CKD 分期进行分类。在多变量分析(Cox回归模型)中，CKD 分期(OR，1.98，95% CI，1.01-3.9，p = 0.046)，肝硬化分期(OR，3.57，95% CI，1.59-8.0，p =0.002)和血清白蛋白浓度(OR，0.657，95% CI，0.49–0.87，p = 0.005)是死亡的独立预测因子。 4 期和 5 期 CKD 患者的累积生存率低于 1 期和2 期CKD患者(对数秩检验，χ2 = 11.76，p =0.003)。
另一项来自台湾的调查纳入了 1298 名 HCC 患者，其中 172 名(13.2%)正在接受定期血液透析(血清肌酐，8.4±2.7 mg/dL)和 1126(血清肌酐，0.9±0.2 mg/dL)没有 [14]。血液透析组的血清碱性磷酸酶水平高于非血液透析组，162.8141.1 与 124.6 102.5 u/L，p< 0.001。 Kaplan-Meier 分析表明，接受常规血液透析的 HCC患者的累积生存率较低(p = 0.004)。接受血液透析的 HCC 患者的 1、3 和 5 年生存率分别为 78%、67.9% 和 54.4%，而未接受血液透析的患者分别为 88.3%、74.5% 和 64.8%。根据多变量 Cox 回归模型，血液透析 (p = 0.001)、高龄(p < 0.001) 和晚期肿瘤分期 (p < 0.001) 是死亡率的独立预测因素。接受血液透析的 HCC 患者的死亡风险比未接受 HD 的 HCC 患者高 2.036。
Lee 及其同事 [15] 进行了回顾性分析，共检索到 2502 名 HCC 患者，其中包括 30 名透析患者和 90 名对照患者(年龄、性别和治疗匹配)。未发现透析、非透析患者 (p = 0.684) 和匹配对照 (p = 0.373) 之间的生存率差异。
2002 年至2016 年间，台北总医院收治了 3690 名新诊断的HCC 患者 [11]。1000 名患者患有肾功能不全(血清肌酐、2.0 1.9 毫克/分升)和 2690(血清肌酐，0.9 0.2 毫克/分升)没有它。在平均 37 个月的随访期内，肾功能不全患者的生存率低于非肾功能不全患者，肾功能不全患者的 1 年和 3 年生存率分别为 60% 和 39% vs. 69 % 和 50% 分别在没有 RI 的情况下 (p < 0.001)。多变量生存分析显示年龄大于 65岁(HR，1.160，p < 0.001)，男性(HR，1.207，p< 0.001)，eGFR<60 mL/min/1.73m2(HR，1.234，p < 0.001) 、多发性肿瘤(HR，1.136，p =0.003)和血管侵犯(HR，2.486p< 0.001)等与生存率下降显着相关。
Toyoda 及其同事 [16] 对 108名接受透析的患者(在 1998 年至 2015 年间被诊断为患有单纯性、非复发性 HCC)进行了一项调查，这些患者与在大垣市立医院随访的 526 名未经透析的单纯性 HCC 对照者进行了比较。根据多变量分析，与 HCC 人群生存相关的因素是年龄 (HR, 1.02, 95% CI1.01–1.03, p = 0.0041)、血清白蛋白 (HR, 0.46, 95% CI,0.37–0.58,p< 0.0001)、血清胆红素 (HR,1.4,95%CI, 1.21–1.61,p< 0.0001)和透析(HR，1.66，95% CI，1.21–2.24，p =0.002)。透析患者的1年、3年和5年生存率分别为79.5%、56.3%和38.3%，低于非透析对照组。分别为 87.6%、66.5% 和52.7%(p =0.0026)。结果在倾向评分匹配后得到证实(p =0.0014)。作者的结论是，与在肝脏中心监测期间诊断出 HCC 的非透析对照相比，透析患者的 HCC 诊断更先进。透析人群确诊后生存率降低。
在 Hwang 及其同事的调查中 [7]，应用 Cox 比例风险方法来评估与HCC 患者(n = 493 例;终末期肾病(n = 214)和非终末期肾病(n = 279))。进行多变量分析并根据年龄、性别、糖尿病、高血压、痛风和充血性心力衰竭进行调整。与 HCC 患者的长期死亡率独立且显着相关的危险因素是糖尿病 (aHR, 1.55, 95% CI,1.13–2, 11, p = 0.005) 和终末期肾病病(AHR，1.61，95%CI，1.19-2.189，P = 0.002)。
在台湾进行了一项基于人群的大型前瞻性队列研究[17]。总共招募了123,717 名成人(5150 人患有不依赖透析的CKD，118,567 名患者肾功能正常)。患者的中位随访时间为 7.06 年; 2710 人死亡。 CKD 患者的总体癌症死亡率风险较高，调整后的 HR 为 1.20(95% CI，1.02 至 1.42)。 CKD 与肝癌引起的死亡率显着相关，aHR，1.74(95% CI，1.24 至 2.44)。随着肾功能损害的严重程度，肝癌、肾癌和泌尿道癌的死亡人数逐渐增加。这是第一项报告尚未透析的 CKD患者肝癌死亡风险更高的大型研究。
5. 慢性HB患者的HCC 和 CKD：2000-2015年的经验
根据最近的纵向研究 [18-20]，慢性乙型肝炎患者的人口正在老龄化，一些肝脏 (HCC)和非肝脏 (CKD) 并发症的频率随着时间的推移而增加。最近发表了一项大型多中心回顾性观察性研究，该研究招募了加利福尼亚北部的连续 CHB 患者 [18]。从大学医疗中心和几个社区初级保健诊所共检索到 2734 名成年美国 CHB 患者。回顾并确认了 2734 名成年(>18 岁)慢性乙型肝炎(HBsAg 或 HBV DNA 阳性)患者的个人医疗记录。平均年龄持续增加(2000-2005 年期间为 43 13.4 岁至 49.1 14.4，p < 0.001);作者发现男性和女性以及接受治疗和未接受治疗的患者的各种肝脏和非肝脏合并症随着时间的推移呈上升趋势。 2000 年至 2015 年间慢性乙型肝炎患者的 HCC比例显着增加，分别为 4.9%(2000-2005)、4.8%(2005-2010)和 9.1%(2011-2015)(X2 检验)p< 0.001)。在这项研究中，男性比女性患有更晚期的肝病(如 HCC)。
CHB患者慢性肾脏病的比例在2000 年至 2015 年间显着增加，分别为4.41%(2000-2005)、9.7%(2005-2010)和19.7%(2011.2015)，(X2检验 p<0.001)。结论是，在过去的 15年中，越来越多的慢性乙型肝炎患者在没有事先治疗的情况下出现晚期肝病(包括 HCC)或慢性肾病。延迟转诊到亚专科或大学诊所，而且与社区初级保健水平的护理联系也存在延迟。需要额外的努力来更早地诊断出 HBV，并将这些患者与适当的护理联系起来。
一些研究者评估了慢性乙型肝炎首次诊断前后 6 个月连续覆盖的慢性乙型肝炎患者非肝脏合并症的患病率和发病率;这些患者与没有慢性乙型肝炎的个体相匹配 [19]。研究人群包括由保险索赔数据库确定的 44,026 名 CHB 病例和 121,568 名匹配的对照。平均年龄随着时间的推移而增加：从 48.1 11.9 岁(2006 年)增加到 51.8 12.4 岁
(2015) 用于商业/医疗保险 (p < 0.001)。医疗补助的平均年龄范围从 44.1 11.1 岁(2006 年)到 50.2 10.2岁(2015 年)(p < 0.001)。商业/医疗保险CHB 患者 CKD 患病率(2006 年)为 36.1/1000，对照组为 10.2/11,000，2015 年分别上升至 97.6% 和 38.8%。 CKD 的最强预测因子是 DM(HR，2.47 95% CI，2.32;2.62)、动脉高血压(HR，3.29，95% CI，3.09;3.63)和心血管疾病(HR，2.61;2.44;2.78)(均为p < 0.0001)。作者要带回家的信息是，我们需要将 CHB 患者与处于更健康状态的年轻患者联系起来。
6. HCC、NAFLD和慢性肾脏病
非酒精性脂肪肝是一种发病机制复杂、临床表现多样的全身性疾病。 NAFLD 已被认为是导致晚期纤维化、肝硬化、肝功能衰竭和 HCC 的主要原因。最近，NAFLD 与肝外表现有关，如糖尿病、心血管和慢性肾脏疾病。据计算，目前美国约有20% 的HCC 病例与 NAFLD相关。 NAFLD 患者发生 HCC 的风险因代谢综合征、种族和肝铁质沉着症等各种危险因素而增加。NASH 相关肝硬化患者 HCC 的累积发病率很高，从 7 年的 2.4% 到 3 年的 12.8%。在一部分 NASH 患者中，HCC 可以在没有肝硬化的情况下重新发展。NAFLD 中肝病进展的过程尚不清楚，其中一部分患者表现为进行性肝病，导致 NASH、肝硬化和 HCC(图 1)。许多研究人员认为 NAFLD 有望成为最常见的需要肝脏或肝肾移植的慢性肝病 [21-23]。
图 1. NAFLD、肝损伤进展和肝外并发症。
根据一项对临床观察性研究(n = 33，63,902 名独特患者)进行荟萃分析的系统评价，NAFLD 与流行(OR, 2.12, 95% CI, 1.69–2.66) 和事件 (HR, 1.79 (95% CI, 1.65–1.95) CKD [24]。在活检证实的非肝硬化 NAFLD 患者中，与无晚期纤维化(F0-F2)相比，晚期纤维化患者(F3)患 CKD 风险的汇总估计值更高(n = 8 报告，n = 969 名独特患者)(OR 5.2，95% CI，3.14–8.61)。在活检证实的非肝硬化 NAFLD 患者中，晚期纤维化患者发生 CKD 风险的总体估计高于非晚期纤维化患者(n = 6 报告，n = 429 研究)，HR，3.29(95% CI , 2.3–4.71)。结论是，这种关联发生在横断面和纵向研究中，并且在考虑了各种混杂因素之后。此外，该关联存在于 NAFLD 诊断的各种标准(组织学、影像学和生化测试)中。
最近的一项更新的荟萃分析报告说，NAFLD与 CKD >3 的风险增加40%相关，HR，1.37(95% CI，1.2-1.63)(中位随访，5.2年)[25]。
7. 慢性肾脏病 (HCV) 中 HCC 的抗病毒治疗
HCV 的治疗在CKD 患者的 HCC管理中起着至关重要的作用，因为慢性 HCV 感染是透析人群和肾移植后HCC 的重要原因。直到几年前，护理标准是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林 24 或 48 周。这种组合的治愈率有限(50-60%)并且患者耐受性差。与具有完整肾脏的个体相比，基于 IFN 的治疗在 CKD患者中的疗效和耐受性要低得多[26]。
对 HCV 基因组和蛋白质的了解使得开发直接作用抗病毒剂 (DAA) 成为可能，DAA是靶向病毒的特定非结构蛋白的分子，以中断病毒复制和 HCV 感染。基于 DAA 的 HCV 疗法于 2011 年首次面世，现在包括许多全口服、无干扰素和无利巴韦林的方案，具有很高的疗效 (>95%) 和令人满意的安全性 [27]。存在四类 DAA，它们由其作用机制和治疗靶点定义。直接作用抗病毒药物的出现极大地改变了 HCV 的治疗，不仅在普通人群中，而且在“特殊人群”(包括 CKD 人群)中。目前已推荐几种 DAA 组合用于 CKD 患者的 HCV 抗病毒治疗。如表 2 所列，已推荐 elbasvir/grazoprevir、glecaprevir/pibrentasvir 和含索非布韦的方案用于治疗 CKD1-5期患者，无需调整剂量。
表 2. 用于治疗 CKD 中HCV 相关肝病的DAA(根据 AASLD/IDSA 指南)。
C-SURFER 试验[28,29]评估了elbasvir (50 mg)/grazoprevir(100 mg)与安慰剂在 HCV 基因型 1 和CKD 4/5 期患者中的疗效和安全性。在最初的研究中，符合条件的患者被随机分配接受立即治疗或延期治疗;随机接受延期治疗的患者后来接受了 elbasvir/grazoprevir 治疗。 Elbasvir 和 grazoprevir 在肝脏代谢，肾脏清除率极低。根据 C-SURFER 试验数据，推荐每日固定剂量 elbasvir/grazoprevir 用于治疗 4/5 期慢性肾病患者的基因1 和4 型 HCV。
EXPEDITION-4 是一项开放标签研究，招募未经治疗和有经验的 CKD 4/5 期患者;维持透析的患者也包括在内。治疗具有基因型 1、2、3、4、5 和 6的 HCV 感染个体;有经验的患者以前接受过基于 IFN 的抗病毒治疗(常规或聚乙二醇化干扰素 +/ 利巴韦林)或基于 SOF 的治疗(索非布韦加利巴韦林 +/ 聚乙二醇化干扰素)[30]。 EXPEDITION-4 试验强调了 glecaprevir(300 毫克)/pibrentasvir(120 毫克)每日固定剂量组合在 CKD 人群(包括4-5 期 CKD 阶段)中抗病毒治疗 HCV 的有效性和安全性。
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来源于：mdpi
2021-07-20 11:49:56
5. 基底神经节基底神经节由几个细胞核组成：纹状体(尾状核、壳核和伏隔核核心 (NAc))、苍白球外部 (GPe)、苍白球内部 (GPi)、丘脑底核 (STN)和黑质 (SN) [96]。中脑多巴胺能 (DA) 神经元与奖赏、认知和运动控制相关，由中脑边缘(腹侧被盖区，VTA)、中皮层(VTA-retrorubral)和黑质纹状体(SN parscompacta，SNc)通路介导，分别。因此，DA 细胞是基底神经节的组成部分 [97]。尽管以其在运动系统中的作用而闻名，但基底神经节是大脑适应性可塑性的主要部位，影响广泛的正常行为和神经和精神疾病。基底神经节整合传入的伤害性信息，以促进复杂和空间引导的疼痛避免/伤害性行为中协调的、分级的运动反应 [98]。以前的研究不仅表明基底神经节在伤害性感觉运动整合中的作用，而且还表明进出基底神经节的潜在伤害性通路 [99]。基底神经节分别接受来自脊髓和丘脑的直接和间接伤害性输入。皮质区域，例如 ACC 和S1，也向基底神经节发送与疼痛相关的信号，基底神经节有助于整合多种疼痛信息的皮质-基底神经节-丘脑回路，包括感觉、运动、情绪、认知和自主神经组件[96]。神经病理性疼痛期间基底节的神经可塑性及其调节物质 P (SP) 是一种众所周知的神经肽，参与脊髓中伤害性信息的传递 [100]，但有趣的是，SP 在纹状体中显示出相反的作用。中村等人。发现将 SP 注入纹状体可抑制 PSL诱发的机械超敏反应，而联合输注NK1 受体拮抗剂CP96345 可阻断这种超敏反应。联合输注阿托品，而不是美加明，也阻断了 SP 输注到纹状体的镇痛作用，表明通过 NK1 受体激活纹状体毒蕈碱乙酰胆碱受体可能是神经性疼痛的潜在治疗方法 [101]。除了 DA 输入外，纹状体还高度表达内源性阿片类分子和受体。在 CCI 小鼠的 NAc 中，κ 和 δ 阿片受体以及强啡肽原和脑啡肽原的 mRNA 水平显着上调。这些观察结果表明 NAc 内的内源性阿片类药物信号可能是在神经性疼痛状况下得到加强[102]。甘丙肽在外周和脊髓水平的伤害性信息调节中起着重要作用[103]。有趣的是，NAc 中的甘丙肽也具有镇痛作用。在 PSL 大鼠的 NAc 中，甘丙肽受体 (GalR) 1 的表达上调。将 GalR1 激动剂 M617 或甘丙肽局部注射到 NAc中减弱了机械和热超敏反应，而这被 GalR1/2 拮抗剂 M35 阻断 [104]。VTA 可以通过 mPFC 输出的 DA 增强来调节疼痛相关行为。黄等人。表明 mPFC 中 VTA DA 末端的光遗传学刺激可诱导 CPP 并降低SNI 小鼠的机械超敏反应。 DA 输入增加了投射到 vlPAG 的 mPFC 神经元的活性 [105]。VTA-NAc 奖励途径在调节伤害性信息方面起着关键作用。张等人。发现 CCI 导致对侧 VTA-NAc DA 神经元的过度激活并增加对侧 NAc 中的BDNF 表达。这些 DA 神经元的光遗传学或药理学抑制逆转了神经损伤后 BDNF 的过度表达和热痛觉过敏。 VTA-NAc 通路中 BDNF 的条件性敲低或将茴香霉素显微注射到 VTA 以抑制 BDNF 合成改善了 CCI 小鼠的热痛觉过敏 [106]。Sirtuin 1 (SIRT1) 是一种 III 类组蛋白去乙酰化酶，据报道可减轻背根神经节和脊髓的神经性疼痛。李等人。发现 SIRT1 在 CCI 小鼠的对侧 VTA 中下调。通过将 SRT1720(一种 SIRT1 激活剂)显微注射到 VTA 中，可以抑制热痛觉过敏和神经损伤后 VTA 和 NAc 中 Fos 表达的升高 [107]。神经病理性疼痛期间基底神经节 DA 通路的可塑性变化与神经病理性疼痛的合并症有关。在大鼠 SNI 后两周，VTA DA 神经元的爆发性放电增强。此外，在 SNI 动物的 NAc 中，细胞外多巴胺水平增加，而 D2 受体的表达水平降低，但 D1 受体没有降低。另一项研究还报告说，在 SNL 大鼠神经病理性疼痛的早期而非晚期，NAc 内的多巴胺释放水平响应普瑞巴林的疼痛缓解或蔗糖摄入的奖励增加。基底节 DA 回路的这些改变和功能障碍异常可能导致神经性疼痛的合并症，例如抑郁和焦虑 [108,109]。 疼痛是帕金森病 (PD) 中普遍存在的非运动症状，已知 STN 与这种疼痛密切相关。在 SNc 注射 6-羟基多巴胺 (6-OHDA) 诱导的 PD 模型大鼠中，STN 细胞对足部疼痛性休克刺激的反应时间更长，幅度更大，表明 STN 中的异常神经可塑性可以介导疼痛症状。 PD [110]。另一项研究还报道了 6-OHDA 诱导的 PD 模型小鼠 STN 神经元的过度活跃和疼痛超敏反应，两者都被 STN 神经元的光遗传学抑制所阻断。有趣的是，STN-SNr 投射的光遗传学抑制减弱了机械和热超敏反应，而 STN-GPi 或 STN-腹侧苍白球 (VP) 投射的光遗传学抑制仅减弱了 PD 小鼠的机械超敏反应。这些发现表明，直接抑制 STN 神经元可能是缓解 PD 中各种疼痛症状的潜在治疗方法 [111]。6. 结论和观点疼痛传递途径的外周和中枢成分都显示出巨大的可塑性，增强或减少了疼痛信号。当可塑性促进保护性反射时，它可能是有益的，但当变化持续存在时，它可能会诱发慢性疼痛状况 [112]。啮齿动物模型中技术工具的最新发展，例如光遗传学、化学遗传学和脑成像，使我们能够了解大脑中神经递质的调节与慢性疼痛状况之间的关系 [113]。在这里，我们总结了神经病理性疼痛期间四个大脑区域的神经可塑性和逆转病理状态的调节(图 1，表 1)。在 S1 和 ACC 中观察到结构可塑性的最突出表现，例如树突棘转换和脊柱形态的变化。这两个区域的功能可塑性在每个亚型的兴奋性和抑制性神经元中各不相同，并且它共同将锥体神经元转变为多动症。相比之下，PAG 显示神经损伤后神经活动减少。谷氨酸能通路的可塑性变化，包括 mGluR5 信号传导的功能障碍，与这种活动减退有关。此外，在神经性疼痛期间，PAG 中的阿片类信号发生改变。这些改变可能与阿片类药物对神经性疼痛的镇痛作用降低有关。基底神经节不太关注疼痛研究。然而，越来越多的证据表明，它们也参与神经性疼痛的发生和维持以及神经性疼痛的合并症。 图 1. 神经病理性疼痛期间四个大脑区域的神经可塑性。向上 (↑) 和向下 (↓) 箭头分别表示“增加”和“减少”。 疼痛是一种多维的体验[114]。 S1 和 ACC 分别是处理疼痛的感觉和情绪方面的关键区域。认知方面也是疼痛体验的重要组成部分。 mPFC 在疼痛认知中起主要作用 [115]，一些研究报告称，mPFC 在神经病理性疼痛期间表现出神经可塑性 [116,117]。这些神经特性的变化具有复杂性，根据 mPFC 的子区域或层的不同，会出现相反的效果 [84]。这种复杂性使得难以理解 mPFC 在神经性疼痛中的作用。尽管如此，与主要疼痛处理区域的联系[118]表明 mPFC在理解神经性疼痛机制方面的重要性。 表 1.神经病理性疼痛期间大脑的神经可塑性及其调节。 * PSL：部分坐骨神经结扎，SNI：备用神经损伤，CCI：慢性收缩损伤，CPN：腓总神经，SNL：脊髓神经结扎，CFA：完全弗氏佐剂，6-OHDA：6-羟基多巴胺，EA：电针， GB30：臀部区域的穴位，GB34：大腿外侧中线的穴位，ZIP：LTP 维持阻滞剂，PCC0208009：IDO1 抑制剂，雷帕霉素：mTOR 抑制剂，Ro25681：NR2B 抑制剂，金丝桃苷：从民间疗法，CP96345：NK1 受体拮抗剂，M617：GalR1 激动剂，SRT1720：选择性 SIRT1 激动剂。向上 ( )和向下( ) 箭头分别表示“增加”和“减少”。 PAG 通过其相互连接将疼痛调制信号发送到 rostroventromedial medulla (RVM) [119]。 RVM 还接收来自臂旁核和丘脑的信号，被认为是下行疼痛调节系统的最后一个中继器 [120]。此外，当RVM接收来自较高皮层的输入时位点，该区域还提供了一种稳态机制，可以减弱或增强伤害性输入 [121]。 RVM 通过投射到脊髓背角和三叉神经尾核的“细胞上”和“细胞外”双向调节疼痛 [122,123]。与疼痛处理区域的连通性意味着进一步研究神经病理性疼痛期间 RVM 中神经可塑性的重要性。 基底神经节通过调节多巴胺释放与 PD 密切相关 [124]。超过 50% 的 PD 患者患有疼痛，但这种疼痛的原因仍然难以捉摸 [125,126]。在这篇综述论文中，我们总结了基底节神经可塑性与神经病理性疼痛之间的关系，这可能有助于理解PD患者的疼痛。事实上，基底神经节的结构和功能神经变化被认为与 PD 患者的疼痛症状有关。 边缘系统中的其他大脑区域也与神经性疼痛有关。杏仁核对于疼痛的情绪方面至关重要 [127]，并在神经性疼痛中表现出神经可塑性。神经损伤后臂旁核 - 中央杏仁核突触增强，这种突触可塑性独立于NMDA 受体[128]。有趣的是，一项研究报告称，在神经性疼痛期间，杏仁核中新神经元的生成得到了促进[129]。海马体在神经损伤后显示出树突棘形态和神经发生率的变化 [130,131]。这些改变与多种分子有关，例如肿瘤坏死因子-α [132] 和糖原合酶激酶-3 β [133]。海马体中这些蛋白质被破坏的神经可塑性也与神经性疼痛的合并症有关，包括焦虑和抑郁 [131,134,135]。 在这篇综述中，我们讨论了基于调节动物大脑神经可塑性的潜在治疗方法。最近，随着脑机接口领域的进步，出现了评估和刺激大脑的新技术[136,137]。脑刺激技术确实在临床慢性疼痛治疗中具有潜力：运动皮层的经颅磁刺激 [138] 和 ACC [139]、PAG [140] 和丘脑底核 [141] 的深部脑刺激。这一技术进步可能为临床前脑调制治疗慢性神经性疼痛的临床转移提供机会。 作者贡献：概念化，M.S.B.和 S.K.K.;分析，M.S.B.和惠普;写作-原稿准备，M.S.B.和惠普;写作审查和编辑，S.K.K.;可视化，M.S.B.和惠普;监督，S.K.K.;资金收购，S.K.K.所有作者都已阅读并同意手稿的出版版本。 资金：这项研究由韩国国家研究基金会 (NRF) 资助，资助号为 NRF-2017M3A9E4057926 给 S.K.K. 机构审查委员会声明：不适用。 知情同意声明：不适用。 数据可用性声明：不适用。 利益冲突：作者声明没有利益冲突。 参考（1-141，未完） 1. 拉贾, S.N.;卡尔，D.B.;科恩，M。芬纳鲁普，NB;弗洛尔，H。吉布森，S。基夫，F.J.;莫吉尔，J.S.;林坎普，M.;斯卢卡，K.A.;等。国际疼痛研究协会修订后的疼痛定义：概念、挑战和妥协。疼痛2020,161, 1976–1982。 [CrossRef] [PubMed] 2. 詹森，T.S.;男爵，R。汉帕，M.;卡尔索，E.;洛瑟，J.D.;赖斯，A.S.C.;特里德，R.-D。神经性疼痛的新定义。疼痛 2011、152、2204-2205。[CrossRef][PubMed] 3. 阿吉里奥，A.A.;布鲁纳，J.; 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2021-07-05 16:14:58
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