福昕翻译

>

医学

2型糖尿病患者的研究和新治疗策略的新方向
经过:艾哈迈德·阿尔·布拉比(Ahmad Al-Mrabeh)英国纽卡斯尔,纽卡斯尔NE2 4HH,磁共振中心,转化中心和临床研究所,医学科学学院学术编辑:Istvan Kovanecz生物医药 2021,9(2),226;收到:2020年12月31日/修订:2021年2月9日/接受:2021年2月17日/发布:2021年2月23日(本文属于《糖尿病并发症》:从病理生理学到新型治疗方法) 摘要:心血管疾病(CVD)仍然是2型糖尿病(T2DM)患者的主要问题,而血脂异常是这两种代谢疾病的主要驱动因素之一。在这篇综述中,在肝脂质代谢异常和心血管健康的背景下,讨论了T2DM中β细胞功能障碍和恢复的主要病理生理和分子机制。(i)在正常健康中,胰腺持续暴露于营养刺激下会增加对β细胞的需求。从长远来看,这不仅会给β细胞造成压力并降低其胰岛素分泌能力,而且还会减弱对胰岛素的细胞反应。(ii)在糖尿病前期,β细胞通过胰岛素的过度分泌来补偿胰岛素抵抗。这增加了压力β细胞的代谢负担,并改变了肝脂蛋白的代谢和脂肪组织的功能。(iii)如果不清除这种具有脂毒性的高胰岛素环境,则β细胞开始失去功能,并且由于较低的脂蛋白清除率,CVD风险会增加。(iv)一旦开发出来,T2DM可以通过减肥来逆转,这一过程最近被称为缓解。然而,卡路里限制导致脂蛋白代谢正常化并恢复β细胞功能的精确机制尚未完全建立。了解缓解期间β细胞衰竭和恢复的病理生理和分子基础对于减轻β细胞负担和功能丧失至关重要。这篇综述的目的是强调脂蛋白输出和T2DM中脂质驱动的β细胞功能障碍之间的联系,以及这与心血管健康的关系。第二个目的是了解减肥后β细胞恢复的机制,并探索新的研究领域,以开发出更有针对性的未来疗法来预防T2DM和相关的CVD事件。 关键词:2型糖尿病;脂蛋白代谢;β细胞功能障碍;脂毒性;脂肪组织;减肥;糖尿病缓解;心血管疾病;新疗法1.简介2型糖尿病(T2DM)已成为全球关注的问题。它影响到世界人口的4.25亿,并加倍在未来的几十年[预测1,2]。西方国家平均有10-15%的国家卫生预算用于管理T2DM及其并发症,包括心血管疾病(CVD),这是全球主要的死亡原因[3]。然而,现有的药物在控制这一流行病相对无效,且有迫切需要其他手段来管理T2DM和防止心血管疾病[发展4,5,6]。对于患有T2DM的人和科学家们来说,仍然困扰着的主要问题之一是:“即使我不像没有糖尿病的朋友那么重,我为什么也要开发T2DM?” 有许多因素影响该疾病的病理生理,包括体重,脂肪量,年龄,种族,性别,遗传因素和环境因素[7]。但是,这些因素中的大多数是可以改变的,并且在很大程度上由生活方式干预(包括饮食和体育锻炼)控制。虽然它被认为是一个危险因素,肥胖本身并不致病T2DM [的8,9]。众所周知,大多数超重人群不会患上T2DM [10]。这种“代谢健康”表型是通过以更高的皮下相关的等位基因遗传决定的,并降低异位脂肪沉积[11,12]。另一方面,正常体重的人可能由于皮下脂肪储存能力有限,并伴有胰腺内的胰岛素产生细胞(β细胞)对这些不良代谢状况的敏感性而患上了T2DM,而个人脂肪阈值的概念解释了这种现象[9]。皮下脂肪组织代谢允许良好耐受的脂肪储存,并且这可以部分解释为什么有些人在正常体重指数开发T2DM(BMI)[9,10]。事实上,妇女通常对T2DM和心血管事件较不敏感,并且在妇女大皮下脂肪面积可以提供过量的甘油三酯保护β细胞和其他易感组织免受过量脂质[的有害影响的存储安全区7,13,14]。对胰岛素或生存的不利的代谢条件β细胞的能力高需求期间相关于增加质量和功能的β细胞的能力的遗传因素应考虑[15,16]。动物研究工作支持的皮下脂肪和β细胞的易感性的遗传基础的有益效果,以增加的葡萄糖水平和脂肪酸在肥胖和2型糖尿病[17,18]。在脂肪营养不良的小鼠模型(A-ZIP / F-1)中,皮下脂肪的移植使肝脏脂肪水平恢复到正常并调节了血糖水平[19]。此外,对来自祖克糖尿病脂肪(ZDF)大鼠模型的分离胰岛的预融合研究表明,脂肪酸和葡萄糖的同时预融合在纯合大鼠中引起β细胞功能障碍,而在杂合同窝动物中则没有[18]。全基因组关联研究(GWAS)也强调了皮下脂肪在肥胖和2型糖尿病中的保护作用[12]。迄今为止,大多数在T2DM鉴定多态性的都涉及到β细胞分泌功能,而不是胰岛素函数本身[20,21]。但是,应该认识到,当前的研究确定了不到10%的遗传因素有望导致T2DM的病理生理,并且预计将来会发现更多的遗传基因座[15]。基于从糖尿病缓解期临床试验(直接)最近的证据的基础上,减肥治疗2型糖尿病,目前纳入英国国民保健系统(NHS),从而降低心血管疾病的风险[4,5]。然而,实现和维持体重减轻是困难的,并且需要强有力的动力和长期支持以坚持饮食条件并防止体重减轻。此外,这种方法并不适合所有人,包括那些体重正常的人。迫切需要开发更具针对性的T2DM缓解策略,而无需大量减轻体重。“脂毒性”是最广泛接受的假设来解释的β细胞功能障碍的基本机制在T2DM之一[16,22,23,24]。正常脂质体内平衡的维持是通过体内许多器官(包括肝脏,胰腺和脂肪组织)之间的串扰实现的。图1是可能与T2DM中胰腺功能有关的脂质相关因子的示意性假设表示。这篇综述概述并讨论了血脂异常和心血管健康的背景下T2DM中β细胞功能障碍和恢复的主要病理生理和分子机制。此外,它将突出显示新的领域,以供将来研究开发针对T2DM的新颖疗法。是否可以在早期阶段阻止脂蛋白递送的这些有毒脂肪酸和脂质中间体的β细胞摄取,以保护β细胞并最大化其存活率,这需要进行研究。图1. 2型糖尿病患者肝脏极低密度脂蛋白甘油三酸酯(VLDL-TG)出口与胰内脂肪相互作用的示意图。胰腺功能是通过内分泌和外分泌区室之间的协同作用来实现的。脂质代谢异常是影响整个胰腺结构和功能的代谢事件的驱动因素。每个彩色三角形的范围代表该参数的功能程度(灰色表示功能丧失)。脂质驱动的变化可能导致2型糖尿病(T2DM)β细胞功能异常和腺泡细胞质量下降,这可能与肝脏VLDL-TG的输出和胰腺内脂肪的增加有关。β细胞:Beta细胞;VLDL-TG:极低密度脂蛋白甘油三酸酯;FGF-21:成纤维细胞生长因子21;NEFA:非酯化脂肪酸;BCAAs:支链氨基酸;GDF-15:生长分化因子-15;GLP-1:胰高血糖素样肽1 ; C-myc:细胞性骨髓瘤病致癌基因;IFG-1:胰岛素样生长因子-1;DNL:新生脂肪形成;ApoE:载脂蛋白E,ApoC-III:载脂蛋白C-III;SAT:皮下脂肪组织;增值税:内脏脂肪组织。 2. T2DM的脂质代谢和病因改变过量的热量摄入和异位脂肪沉积是T2DM的病理生理学[主要决定因素25,26,27,28 ]。肥胖本身,定义为固定切断的身体质量指数的(BMI),是不致病因素[8,9],和超重的人患有糖尿病释放可具有与安全脂肪储存并[a“代谢健康”表型12,29]。另一方面,那些在较低BMI时患T2DM的人可能具有(i)有限的储存能力或紊乱的脂肪组织功能,(ii)对有毒脂质代谢产物的敏感性不同,以及(iii)在脂肪过程中未能适当增加β细胞的质量组织扩张和对胰岛素的需求增加[ 15,29,30 ]。在T2DM,脂质代谢异常,直接关系到极低密度脂蛋白(VLDL)由肝脏[生产过剩31,32,33 ]。这是通过转录因子激活脂肪生成基因,包括碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP基因)和固醇调节元件结合蛋白1C(SREBP1c),这是由葡萄糖和胰岛素,分别激活[表达加速34,35 ]。因此,肝脂肪酸从头合成(DNL)的发生率在T2DM大幅度上升下血糖和胰岛素[水平升高34,36,37]。肝功能对于通过脂蛋白中脂肪的输出(VLDL-TG)以及从循环中吸收游离脂肪酸的摄取来调节脂类代谢至关重要[31]。然而,这种机制在T2DM [障31,32]。由于肝脏无法维持脂肪吸收和输送之间的平衡,因此当皮下贮库无法容纳更多的甘油三酸酯时,多余的脂肪将被异位储存。因此,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是常见的,并且直接参与T2DM [发病机制38,39,40,41]。过多的脂肪不仅会损害肝脏调节血糖水平的功能,还会溢出到其他异位部位,包括胰腺和肌肉,从而干扰β细胞功能和细胞胰岛素信号传导。使用磁共振成像(MRI)和脂肪乳输注技术,我们已经报道的肝脂肪和肝VLDL-TG生产T2DM主要增加升高的水平,并认为这是糖尿病的缓解后归一化[ 26,27,42 ](图2)。如果DNL是肝脂肪过多积聚和肝VLDL-TG产生的驱动因素,则有望在T2DM缓解期间减少,这可能是未来预防和缓解计划的目标。图2. 2型糖尿病缓解和复发期间脂质参数和β细胞功能的变化。从基线的变化在空腹血糖(甲),空腹血浆胰岛素(乙),肝脏脂肪(Ç),肝VLDL1-TG生产(d),空腹VLDL1-TG(É),总血浆甘油三酯(TGS)(˚F),5个月时的胰腺内脂肪(G)和β细胞功能(H)(应答者n = 38;复发者n= 13),12个月(分别为n= 28 /n= 13)和24个月(n= 20 /n= 13)。响应者以黑色实线表示,重复器以虚线表示。虚线是y值= 0时的网格线。显示了基线和每个时间点之间的配对数据。数据以平均值±SEM表示,除了第一阶段胰岛素(IQ范围的中位数)与复发者5个月的比较:*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。该图已获得许可[43]。 肝脏的另一重要功能是摄取和清除血液中的脂蛋白残留物,这是由富含甘油三酸酯的脂蛋白分解代谢产生的。这包括从循环中去除乳糜微粒残留物,中等密度脂蛋白颗粒(IDL)和高度动脉粥样硬化的低密度脂蛋白颗粒(LDL)。该过程由肝细胞上的某些受体介导,并受几种载脂蛋白(包括apoB,apoE和ApoC-III)的功能控制。因此,肝功能是CVD的主要决定因素。的重量损失如何逆转脂肪肝和实现的基本机制糖尿病的缓解在很大程度上仍然不清楚[ 10,27,43]。从啮齿类动物的研究最近数据肝蛋白质的ε同种型的激活突出显示的二酰基甘油(DAG)的作用激酶C(PKCε),这损害胰岛素的功能,并且报告重量损失来逆转该过程[ 44,45,46 ]。另外,长链的饱和脂肪酸也有报道激活Toll样受体4(TLR-4)和产生有毒的神经酰胺抑制胰岛素信号[ 46,47,48 ]。胰岛素是脂质代谢的主要调节剂。已知通过抑制激素敏感性脂肪酶(HSL)的功能来抑制脂解以维持非酯化脂肪酸(NEFA)的水平[ 49 ]。胰岛素通过下调ApoC-III和微粒体甘油三酸酯转移蛋白(MTP)的转录间接地调节肝VLDL的产生[ 50 ]。它也是转录因子叉头框蛋白(FoxO1的),其除了糖异生的调节上调载脂蛋白C-III和MTP的表达的调节剂,并由此由肝脏[增强脂化和VLDL分泌51,5]。小鼠β细胞中ApoC-III的表达受损胰岛素分泌[ 53],而FoxO1表达保护β细胞免受不良代谢条件的影响[54]。此外,原蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9型(PCSK9)可能对T2DM的脂质代谢和β细胞功能有影响,并且使用抗PCSK9单克隆抗体可能在将来预防新发糖尿病。目前缺乏[55]。T2DM中的β细胞功能异常是毒性脂质的结果还是与β细胞自身或其他器官产生的其他效应蛋白有关仍是一个悬而未决的问题,这是目前研究的一个活跃领域。肥胖和T2DM中已知缺氧和氧化应激[ 56]。这种新的氧化还原环境可能是改变脂蛋白代谢和反应性脂质种类生成的起始因素,继而改变了脂肪组织的功能和β细胞的生物学特性,以在这些脂毒性条件下生存。因此,在糖尿病的发展和缓解期间对脂蛋白和相关脂质产品的生化变化的研究可能会为新的治疗目标指明道路。在这方面,使用先进的质谱技术进行的蛋白质组学和代谢组学研究将揭示脂蛋白和脂质相关分子的生物化学和功能的潜在变化。 3.脂质毒性和β细胞功能障碍β细胞功能的丧失是T2DM发病机理的关键因素。尽管对术语的争论,“脂毒性”仍然是最被广泛接受的假说来解释β细胞功能障碍的2型糖尿病[16,23,24,57]。本文旨在对脂质对胰腺和β细胞功能的不良影响的证据进行综述,但未详细涵盖“脂毒性”或“糖毒性”。有关更详细的信息,最近的其它评论覆盖细胞和分子水平[话题16,23,24,58,59,60]。在正常生理条件下,脂肪酸是已知的,从胰β细胞[刺激胰岛素分泌61,62]。因此,饱和脂肪酸是现代饮食的主要组成部分,可能是基础胰岛素过多的诱因。反过来,这允许包括胰岛素抵抗,NAFLD和血脂异常在内的一系列主要代谢异常[59]。各种假说解释在T2DMβ细胞功能的糖脂毒性效应已经假定,包括细胞凋亡,内质网(ER)应激,氧化应激,炎症,线粒体功能障碍,自体吞噬和去分化[16,22,23,63,64]。然而,如何毒性脂质可诱导应力和β细胞的功能障碍,最终的精确机制仍然极为重要要建立[7,22]。关于“脂毒性”的大多数可用数据基于对β细胞系或分离的胰岛的体外研究,并且大多数证实了棕榈酸酯在与高浓度β细胞孵育时对ER应激或细胞凋亡的有害作用[65,66]。与任一油酸(C18:1)组合:β细胞与棕榈酸(0 C16)一起温育或花生四烯酸(C20:4)防止了诱导单独棕榈酸[所述细胞损伤65,67,68]。在另一方面,孵育β细胞与花生四烯酸增强β细胞增殖和在培养的细胞系和β细胞[胰岛素分泌增加67,68]。重要的是要考虑到所有这些体外研究都使用了生理条件下不会遇到的高浓度脂肪酸,因此,尚无具体的体内证据证明所提议的脂肪酸对人的脂毒性作用[57]。在生理条件下,β细胞会暴露于包括葡萄糖,脂肪酸和氨基酸在内的多种营养物质的混合物中,因此Prentki等人最近提出了“营养压力”一词。比“脂毒性”或“糖脂毒性”更合适[23]。据报道,脂肪酸基于脂肪酰基链中的碳数和饱和度而导致β细胞功能障碍。饱和脂肪酸与长链(即,C16:0棕榈酸)已经报道了诱导细胞死亡或细胞凋亡,而不饱和脂肪酸(即,C18:1油酸)也相反的作用[59,60,68,69]。在支撑这些细胞的研究结果的,它已经证明,棕榈酸诱导ER应力是由硬脂酰基-CoA去饱和酶和ELOVL6的表达在啮齿动物中调制的[70,71]。在β细胞脂毒性体内工作在30年前被率先由Roger H. Unger的在啮齿类动物中[18,72]。在ZDF大鼠中,胰岛的甘油三酸酯含量在T2DM发生期间,高血糖发生发生前几周增加了10倍,并且与循环脂肪酸密切相关。另外,胰岛脂肪的这种增加与缺乏葡萄糖刺激的胰岛素分泌和β细胞的GLUT-2的低表达有关[18]。使用相同的模型,发现在年长的动物中输注脂质和葡萄糖会降低β细胞功能,而在年幼的动物中则不会[73]]。但是,重要的是要考虑脂质体内主要含有不饱和脂肪酸,据报道该不饱和脂肪酸对β细胞没有毒性作用。的脂肪酸脂毒性作用的证据是在人类不太显著,虽然有关于血糖的2型糖尿病的协同作用和脂肪酸对β细胞功能障碍[总协议23,57,74]。细胞在葡萄糖和脂肪酸代谢之间切换的“代谢僵硬性”是众所周知的[75],这得到了我们最近的间接量热数据的支持,该数据显示脂质氧化的减少伴随着T2DM缓解后葡萄糖氧化的增加[27]。它最近报道,棕榈酸不是在啮齿类动物中[有效燃料β细胞76,77],这可能部分解释了T2DM中的β细胞功能异常。一些观察和脂质输液研究报告NEFA和人类的胰岛β细胞功能之间的关联,而其他没有发现这样的证据[23,57,78,79,80]。有趣的是,使用正电子发射断层扫描(PET),研究人员发现,与正常体重对照组相比,肥胖个体中胰腺摄取的脂肪酸更高,这与葡萄糖摄取和血流量降低有关,与β标记物负相关-细胞功能[81]。要认识到的NEFA区域一级是胰岛素的严密控制之下是很重要的,而这通常是由脂肪组织胰腺[肝脏之间的串扰,以及调节49,82]。另外,循环NEFA只能使胰腺遇到的一部分脂肪酸发生,血液中NEFA的浓度很低[83]。β细胞摄取脂肪酸还有其他几种来源。(I)脂蛋白脂肪酶(LPL)以及因此从循环甘油三酸酯中摄取可以调节β细胞功能[84]。(II)脂肪细胞浸润在靠近在T2DM胰岛和甘油三酯含量的水解是对β细胞[脂肪酸的其它来源65,85]。(III)在T2DM中发现了β细胞内脂质滴的形成[86],并且以高脂肪饮食喂养小鼠后,β细胞中HSL的高表达降低了胰岛素分泌,这与甘油三酸酯的积累较低有关与野生型小鼠相比,转基因小鼠的胰岛内[87]。此外,毒性脂质中间体从脂肪酸包括二酰基和神经酰胺酸代谢被证实造成损害胰岛素信号的肝细胞和心肌细胞内[衍生88,89],但较少有人知道这种毒性代谢物如何影响β细胞[7,57]。因此,血浆NEFA与β细胞功能障碍之间缺乏相关性,并未提供针对脂质对β细胞功能的脂毒性作用的证据。早先的研究声称,细胞凋亡可在T2DM [解释在β细胞量和功能丧失64,90,91,92]。但是,无论从动物或人类研究[以支持β细胞死亡没有有力的证据23,30,93]。在另一方面,专业β细胞表型(去分化)的损失可通过糖脂毒性[说明63,94,95,96,97],这是最可能的机制后解释β细胞功能的返回T2DM [缓解10,98]。下的多余的脂肪和最终葡萄糖代谢的条件下,一些β细胞失去它们的身份成为胰高血糖素产生α-细胞[96,99]。决定性的数据证实β细胞去分化是有限的,特别是在人类中[63,96]。需要更多的工作来确认去分化/再分化是否是T2DM中β细胞功能障碍和恢复的主要潜在分子机制。4.脂蛋白输出与β细胞功能障碍之间的联系是否有明确证据表明脂蛋白输出与β细胞的“脂毒性”或功能障碍之间存在联系?“双周期”假说假设肝脂蛋白输出是将多余的脂肪输送到胰腺并最终导致β细胞功能障碍的上游途径[28]。然而,到目前为止,尚无直接证据支持VLDL-TG出口是胰腺内脂肪堆积的来源这一观点,这仍然是一个假设(图1)。间接地,我们已经表明,糖尿病的缓解与肝脏VLDL-TG的输出下降有关,而回到糖尿病状态与血浆VLDL-TG的水平升高有关[43]。由β细胞VLDL颗粒的直接摄取报道在人类,并且在小鼠和受影响胰岛素分泌[发现β细胞内LPL的表达84,100]。与表达LDL受体的小鼠相比,从缺乏LDL受体的小鼠中分离出的胰岛显示出更低的LDL摄取和更高的存活率[101]。此外,据报道,LPL在胰岛的毛细血管中表达,这确保了餐后脂肪酸从乳糜微粒向β细胞的转运[83]。胰腺胰岛内ApoC-III的局部表达已导致小鼠β细胞衰竭[53]。相比之下,发现高密度脂蛋白(HDL)在β细胞中的表达对内质网应激具有保护作用[102]。在靠近高胰内脂肪含量和脂肪细胞浸润的胰岛在T2DM [是已知的65,103]。最近,我们已经证明肝脏脂肪含量和肝VLD-TG出口的正常化与VLDL-TG的棕榈酸成分的下降有关,VLDL-TG是将脂肪输送到包括胰腺在内的周围组织的途径[43]。这种脂肪酸是DNL的强制性产物,是高浓度和长时间暴露于β细胞的毒性最高的脂肪酸[69]。有趣的是,发现糖尿病复发期间β细胞功能的丧失与VLDL-TG血浆水平升高,富含棕榈酸的血浆水平升高以及胰内脂肪水平升高相关(图2)。尽管有证据表明有毒脂质在NAFLD发病机理中的作用,但关于对人β细胞的这种作用的数据有限[57]。这主要是由于接近人类胰腺组织的机会有限。与肝脏不同,胰腺活检是一个非常侵入性的过程,在临床实践中不可行。人类的可用数据来源于在手术过程中从死后捐献的器官和切除的组织中收集的胰腺样本,这不是理想的条件,可能部分解释了相互矛盾的报道[104]。由于这些障碍,迫切需要开发非侵入性成像技术来研究体内β细胞,并且目前正在开发使用安全示踪剂的新型PET-MRI方法[105]。人们已经知道了很长时间的是胰岛的生物学和结构在人和啮齿动物不同,这反映在β细胞的适应不良代谢条件[能力106,107,108 ]。因此,最近的工作应集中在人类研究上,考虑物种之间的这些主要差异。来自人类胰岛的最新RNA测序数据表明,饱和脂肪酸诱导的β细胞应激独立于主要的炎症途径[109]。最近的一项研究报告说,簇分化36(CD36)受体的更高表达与肥胖捐赠者患有T2DM的β细胞中胰岛素分泌缺陷有关[110]。CD36是一种转运蛋白,可决定β细胞对脂肪酸的摄取,并且可能是阻断这些有毒脂质产物对β细胞摄取的潜在靶标。此外,发现该CD36受体位于人β细胞的胰岛素颗粒上,并可以控制脂肪酸对胰岛素分泌的刺激[111]。需要进一步的工作来鉴定潜在的毒性脂质种类及其对β细胞功能的毒性作用的潜在机制,从而为T2DM的替代治疗提供依据。5.脂肪因子和脂质相关标记肝脏,胰腺和脂肪组织之间的高度协调可维持人类的脂质稳态。尽管人们长期以来一直认为它是储藏库,但是在发现瘦素和脂联素之后,近年来脂肪组织的代谢功能引起了更多关注[112]。因此,在讨论β细胞功能障碍,T2DM和CVD时应考虑脂肪组织的功能。瘦素主要由脂肪细胞产生,血浆水平反映了人体总脂肪量。因此,瘦素水平在女性中总是高于男性在任何给定BMI [113,114]。瘦素调节脂肪储存以及食欲和已经与两个葡萄糖和降脂作用相关[18,19,20]。脂连蛋白,脂肪细胞的另一来源的激素,具有抗糖尿病作用[21,22]。与瘦素相反,脂联素水平与肥胖呈负相关[23]。的血浆瘦蛋白与脂联素比率被认为atherogenicity在T2DM [标记115,116]。已知的是,瘦素水平在肥胖和2型糖尿病,和耐升高的瘦素作用已被广泛接受[117,118]。膳食重量损失已经报道了在瘦素原因减少和增加在脂连蛋白水平[119,120,121,122]。脂肪组织中的炎症很可能是多余脂肪堆积的结果。但是,炎症细胞因子在脂肪组织生物学中的作用尚不确定。是否炎性细胞因子促进β细胞功能障碍和心血管疾病的发展需要进一步调查,这超出了本审查[的范围123,124 ]。的低度炎症被认为与相关联的C16:0神经酰胺,以及此脂质种类的降低血浆水平被报告为对于T2DM的电位疗法[125,126]。然而,发现饱和脂肪酸诱导β细胞独立的主要炎症途径[的ER应激30,31]。点击:查看文章剩下部分 查看更多医学文章 查看更多生物学文章 使用专业文章翻译功能免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:mdpi
2021-02-26 18:35:50
人类呼吸道病毒的广谱抑制剂-Thapsigargin
Thapsigargin是主要人类呼吸道病毒的广谱抑制剂:冠状病毒,呼吸道合胞病毒和A型流感病毒 经过: 莎拉·贝塔吉(Sarah Al-Beltagi)克里斯蒂安·亚历山德鲁·普雷达利亚·古尔丁乔·詹姆斯Pu娟保罗·斯金纳江志敏王琳琳杨佳云阿什利C.肯尼斯·梅利兹帕维尔·格什科维奇(Pavel Gershkovich) 6,克里斯托弗·J·海斯乔纳森·阮·范·塔姆伊恩·布朗刘金华和张建洲1.诺丁汉大学动物医学与科学学院,萨顿·博宁顿,诺丁汉LE12 5RD,英国2.英国沃金GU24 0NF,Pirbright,Ash Road,Pirbright学院3.英国Addlestone KT15 3NB,Woodham Lane的Weybridge,动植物卫生局(APHA)4.中国农业大学动物医学院,农业部动物流行病学重点实验室,北京圆明园西路2号,北京1001935.英国诺丁汉萨顿博宁顿诺丁汉大学生物科学学院,LE12 5RD,英国6.英国诺丁汉大学公园诺丁汉大学药学院NG7 2RD,英国7.英国诺丁汉大学公园诺丁汉大学化学学院NG7 2RD,英国8.英国诺丁汉大学公园诺丁汉大学医学院NG7 2RD*应与之联系的作者。这些作者为这项工作做出了同等的贡献。 摘要:SARS-CoV-2和其他主要呼吸道病毒的长期控制策略除了明智使用有效疫苗外,还需要包括抗病毒药以治疗急性感染。虽然正在为大规模疫苗接种推出COVID-19疫苗,但针对任何疾病使用或开发的适量抗病毒药物证明了抗病毒开发的挑战。我们最近发现,无毒的毒胡萝卜素(TG)是肌腱蛋白/内质网(ER)Ca2 + ATPase泵的抑制剂,可诱导有效的宿主先天免疫抗病毒反应,从而阻止甲型流感病毒的复制。在这里,我们显示TG还可以在永生或原代人细胞中阻断呼吸道合胞病毒(RSV),普通感冒冠状病毒OC43,SARS-CoV-2和A型流感病毒的复制。 TG的抗病毒性能在抑制OC43和RSV方面显着优于瑞贝昔韦和利巴韦林。值得注意的是,TG在合并感染中对冠状病毒(OC43和SARS-CoV-2)和流感病毒(苏联H1N1和pdm 2009 H1N1)的抑制作用相同。酸稳定TG的感染后口服管饲法可保护小鼠免于致命的流感病毒攻击。结合其在主动感染之前或期间抑制不同病毒的能力,以及在TG暴露后至少48小时的抗病毒持续时间,我们建议TG(或其衍生物)是有希望的广谱抗SARS-CoV抑制剂-2,OC43,RSV和流感病毒。 关键字:毒胡萝卜素;抑制剂抗病毒物质; SARS-CoV-2;冠状病毒OC43;呼吸道合胞病毒;流感病毒广谱先天免疫;老鼠;瑞地昔韦利巴韦林;奥司他韦 1. 介绍在COVID-19大流行中,针对大规模疫苗接种的有效疫苗的需求从未如此大,以控制和预防可导致医院不堪重负的猖ramp的发病率,死亡率和激增的临床病例。 COVID-19是由一种新型冠状病毒引起的,该冠状病毒被称为严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2),一种包膜的阳性单链RNA病毒[1]。尽管现在正在部署COVID-19疫苗,但根除是不切实际的,并且对有效抑制SARS-CoV-2抗病毒药[2,3]的平行需求存在着并行的需求,以抑制患者体内主动病毒复制以逆转病毒进程。考虑到并不是所有的疫苗都可以在随后的感染中预防病毒的脱落,因此抗病毒药也可以用来降低人群中传播的总体病毒水平,从而减少其传播。针对任何传染病使用或开发的抗病毒药物数量很少,证明了抗病毒药物开发的实际挑战。特别是对于呼吸道病毒,通常遇到的主要障碍是病毒突变抗性的出现,这种突变抗性源于直接针对病毒特定部分的普遍采用的策略。甲型流感病毒的N1部分对病毒神经氨酸酶抑制剂奥司他韦的耐药性日益引起人们的关注[4,5]。人们对令人担忧的是对新近引入的针对病毒PA蛋白的流感抗病毒药baloxavir marboxil的耐药性不断提高[6];甲型流感病毒的PB1基因中的突变很容易赋予对新型核苷类似物抗病毒药物favipiravir的耐药性[7]。可以潜在地规避病毒突变挑战的另一种抗病毒设计方法是,在早期感染期间调节通用的宿主固有免疫反应,以充分破坏病毒复制,从而建立获得性免疫(抗体和细胞介导的)。这种新颖的以宿主为中心的抗病毒方法可以具有抑制不同类型病毒的额外好处[8]。鉴于表现出不同病因的急性呼吸道病毒感染在临床表现上是无法区分的,因此可以同时针对不同病毒类型的广谱以宿主为中心的抗病毒药可能会大大改变临床管理。除了目前的SARS-CoV-2大流行外,甲型流感病毒和呼吸道合胞病毒(RSV)仍然是造成人类呼吸道病毒感染的重要因素。流感病毒是包膜的负义分段单链RNA病毒,每年在全球范围内导致多达65万例死亡,并且是造成先前大流行的原因[9]。 RSV是一种包膜的负义单链RNA病毒,是幼儿和老年人急性下呼吸道感染的主要原因,与5岁以下儿童的院内死亡48,000–74,500相关,其中99%在发展中国家发生的死亡[10,11]。虽然在甲型流感病毒感染中使用抗病毒药可能会受到病毒抗药性的阻碍,但仅批准使用抗RSV的化学抗病毒药利巴韦林仅限于婴儿的严重感染[5,12]。我们最近显示,毒胡萝卜素(TG)是肌浆网/内质网(ER)Ca2 + ATPase泵的抑制剂[13],在纳摩尔非细胞毒性水平上诱导了有效的宿主抗病毒应答,从而阻断了甲型流感病毒的复制[14]。TG诱导的ER应激未折叠蛋白反应(UPR)似乎是激活宿主抗病毒防御下游谱的主要驱动力。在这里,我们显示TG实际上是一种以宿主为中心的广谱抑制剂,在永生或原代人类细胞中,可有效阻断RSV,普通感冒冠状病毒OC43,SARS-CoV-2和A型流感病毒的复制。我们还确定,胃中发现的TG是低pH稳定的,从一次引发起就能够快速诱导持续至少48小时的有效抗病毒状态,并且在小鼠口服后可在小鼠体内进行治疗性保护(体内)感染,应对致命的流感病毒挑战。 2. 材料和方法2.1. 细胞和病毒原代正常人支气管上皮细胞(NHBE)和支气管上皮生长培养基由Promocell(德国海德堡)提供。在添加了10%胎牛血清(FCS)的DMEM-Glutamax中培养无限增殖的新生猪气管上皮(NPTr)细胞[15],HEp2细胞,MRC5细胞,A549细胞,Calu-3细胞,Vero E6细胞和MDCK细胞。100 U / mL青霉素-链霉素(P/S)(Gibco,ThermoFisher Scientific,佩斯利,英国)。通过DEFRA分离出的人RSV(A2株,ATCC VR-1540),苏联H1N1(A / USSR / 77),PR8 / H1N1(A / PR8 / 1934)和pdm H1N1病毒(A / Swine / England / 1353/2009)这项研究使用了SwIV监视程序SV3401)。还使用了人冠状病毒OC43(OC43)和SARS-CoV-2病毒(2019-nCoV /意大利-INMI1株,从EVAg获得的进化枝V(008V-03893)),后者的完整序列已提交给GenBank(SARS-CoV- 2 / INMI1-Isolate / 2020 /意大利:MT066156),并且可以在GISAID网站上找到(betaCoV /意大利/ INMI1-isl / 2020:EPI_ISL_410545)。 2.2. 细胞活力测定根据制造商的说明,使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定试剂盒或CellTiter-Glo 2.0细胞活力测定试剂盒(Promega,麦迪逊,威斯康星州,美国)确定细胞活力。 2.3. 细胞化学启动根据制造商的建议,将TG(美国密苏里州圣路易斯的默克公司)和瑞德昔韦(德国慕尼黑的Selleckchem公司)溶解在DMSO中,而利巴韦林和羟氯喹(默克公司)按照制造商的建议溶解在水中。化合物的抗病毒方案对细胞活力没有可检测到的不利影响。通常,除非另有说明,否则在感染前将细胞在适当的细胞培养基中稀释的所示化合物中孵育(稀释30分钟内使用),然后孵育30分钟,然后用PBS洗涤3次并用所示病毒感染(感染前启动)。或者,首先将细胞感染指定的时间,然后将化合物灌注30分钟,然后继续进行感染培养(感染后灌注)。细胞的所有TG引发仅持续30分钟,然后根据特定实验用PBS洗涤并进行下游培养。2.4. RSV感染和子代病毒定量HEp-2细胞,A549细胞和NHBE细胞根据24小时噬斑测定,在补充2%FCS的DMEM-Glutamax中以指定的RSV感染复数(MOI)感染48或72小时,收集的离心上清液用于噬菌斑测定或RT-qPCR的病毒拷贝数进行定量(请参见2.6节)。以前已经描述了通过噬斑分析对HEp2细胞进行RSV滴定[16]。简而言之,将感染细胞上清液的连续稀释液(一式三份)连续感染24小时的HEp2细胞固定在丙酮:甲醇(1:1)中,并使用小鼠抗RSV(2F7)抗体(1:1000)进行免疫染色(Abcam (英国剑桥)。2.5. 流感和冠状病毒的单一和共感染,以及子代病毒的定量甲型流感病毒感染需要无血清培养基和胰蛋白酶。 NPTr细胞和A549细胞的感染培养基是Opti-MEM I(Gibco),辅以100 U / mL P / S,2 mM谷氨酰胺和200 ng / mLL-1-甲苯磺酰胺-2-苯乙基氯甲基酮( TPCK)胰蛋白酶(Sigma-Aldrich)。根据病灶形成试验(FFA),将特定的流感病毒MOI在感染培养基中感染细胞2到3 h,然后用PBS洗涤3次,并在新鲜感染培养基中孵育24天如图所示,持续72小时。收集纺丝上清液用于通过6 hFFA,50%组织培养物感染剂量(TCID50)或通过RT-qPCR的病毒拷贝数对子代病毒进行定量。以前已经描述了通过FFA滴定流感病毒[14]。在添加100 U/ mLP / S,2 mM谷氨酰胺和100 ng / mL TPCK胰蛋白酶的Opti-MEM I中,将A549细胞和MRC5细胞用指定的MOIOC43(基于FFA)感染OC43 3小时。用PBS洗涤3次,并在新鲜的感染培养基中孵育长达72小时。对用OC43和苏联H1N1病毒共感染的A549细胞进行了相似的处理。收集纺丝上清液用于通过FFA定量子代病毒或通过RT-qPCR定量病毒拷贝数。 在指示的MOI上,以TCID50为基础,用SARS-CoV-2将Calu-3,NHBE和Vero E6细胞感染,在补充有100U/mLP/ S,2 mM谷氨酰胺和100ng的Opti-MEMI中感染3 h。如图所示,将1mL / mL TPCK胰蛋白酶,随后在PBS中洗涤3次,并在新鲜的感染培养基中孵育总计长达72小时。对被pdm H1N1病毒和SARS-CoV-2病毒共感染的Calu-3细胞进行了相似的处理。收集纺丝上清液用于通过TCID50定量子代病毒或通过RT-qPCR定量病毒拷贝数。以96孔板形式进行TCID50滴定,以定量SARS-CoV-2和A型流感病毒,最少重复四次。在生长培养基DMEM(Gibco)中对每个样品进行十倍稀释。然后,将50µL稀释样品分别添加到MDCK和VeroE6细胞中用于流感和SARS-CoV-2滴定,并在37°C下孵育1 h。然后将培养基换成200 µL DMEM(补充200ng /mL TPCK胰蛋白酶用于流感滴定),并在37℃下孵育5天。在显微镜下评估每个孔的细胞病变作用。使用Spearman-Karber方法以TCID50计算病毒滴度[17,18]。检测限为5.62 TCID50 / mL。2.6. RNA制备和实时RT-PCRRNeasy Plus Minikit(Qiagen,希尔登,德国)用于从细胞中提取总RNA。使用Superscript III First Strand合成试剂盒(ThermoFisher Scientific)从1 µg总RNA合成cDNA。用LightCycler 96仪器(Roche,Basel,Switzerland)进行宿主基因的表达。基因表达的计算基于比较的Ct方法,已标准化为18S核糖体RNA。 HSPA5(FH1_HSPA5和RH1_HSPA5),HSP90B1(FH1_HSP90B1和RH1_HSP90B1)和DDIT3(FH1_DDIT3和RH1-DDIT3)的人ER应力引物;和人类IFNB1引物(FH1_IFNB1和RH1_IFNB1),OAS1引物(FH1_OAS1和RH1_OAS1)和RNASEL引物(FH1_RNASEL1和RH1_RNASEL1)是预先设计的Sigma-Aldrich。使用PrimerExpress 3.0.1(ThermoFisher Scientific)设计了其他引物(由Sigma-Aldrich合成),并在表1中显示。QIAamp病毒RNA试剂盒(Qiagen)用于从离心细胞培养上清液中提取病毒RNA。使用QIAGEN OneStepRT-PCR KIT进行一步实时qPCR,以定量相对病毒拷贝数。 表1.引物序列。 基因没有第一(5d – 3d)反义引物(5j–3j)18S核糖体RNA(通用)ACGGCTACCACATCCAAGGACCAATTACAGGGCCTCG-AAA F基因(RSV)CAAGAACTGACAGAGGATGGTACTGCATGTTTCAGCTTGTGGGAAGAL基因(RSV)AACACTTATCCTTCTTTGTTGGAACTTAGCAACCGAAACTCACGATAGAAAM基因(RSV)ACTCAAGAAGTGCAGTGCTAGCAAAGGACACATTAGCGCATATGGTRIG-I(人类)GAAGGCATTGACATTGCACAGTTGGTTTGGATCATTTTGATGACAM基因(苏联H1N1)AGATGAGCCTTCTAACCGAGGTCGTGCAAAAACATCTTCAA-GTCTCTGM基因(pdm H1N1)AGATGAGTCTTCTAACCGAGGTCGTGCAAAGACACTTTCCA-GTCTCTGOrf1ab(SARS-CoV-2)CCGATCATCAGCACATCTAGGTTGACAAGGCTCTCCATCT-TACCTTTOrf1ab(OC43)GCCAGGGACGTGTTGTATCCTTGATCTTCGACATTGTGACCTATG 2.7. 蛋白质印迹使用放射免疫沉淀测定(RIPA)缓冲液(圣克鲁斯,达拉斯,美国德克萨斯州)补充1%苯基甲基磺酰氟(PMSF)(圣克鲁斯),1%抑制剂混合物和1%原钒酸钠,裂解细胞,并通过Bio-RAD蛋白质测定法(Bio-Rad,Hercules,CA,USA)测量蛋白质浓度。一抗是1:500稀释的山羊抗甲型流感A1(Abcam,ab20910),小鼠抗甲型M2克隆14C2(1:1000)(Invitrogen,MA1082),山羊抗甲型流感病毒多克隆抗体以1:2000的稀释度(Abcam,ab155877),小鼠抗冠状病毒抗体OC-43株,克隆541–8F处于1:1000(Sigma-Aldrich,MAB9012)和小鼠抗β-肌动蛋白克隆AC- 74处于1:5000(Sigma-Aldrich,A2228)。合适的物种特异性二抗是过氧化物酶偶联的(Abcam),用于化学发光检测(Amersham ECL Western Blotting Detection Reagent,美国马萨诸塞州马尔伯勒)。2.8. 干扰素-β(IFNβ)ELISA通过酶联免疫吸附测定(ELISA)定量细胞培养上清液中的IFNβ分泌。 IFNβELISA(人类IFN-βQuantikine ELISA试剂盒,美国明尼苏达州明尼阿波利斯市Bio-Techne)按照制造商的说明进行。样品进行三次重复分析。2.9. 小鼠流感病毒挑战为了评估TG在感染过程中(即感染后)的抗病毒效力,并与体内奥司他韦进行比较,将6至8周龄的BALB / c小鼠(雌性)分为两组,以确定感染后存活率(每个治疗组n = 8)和子代病毒产生(每个治疗组n = 8)。小鼠经鼻内感染了3个MLD50的PR8/H1N1病毒。感染后十二小时,每天通过管饲法口服TG(1.5 µg / kg /天),奥司他韦(45 mg / kg /天)或PBS + DMSO(PBS-DMSO对照中DMSO的百分率与其他治疗相当)天。在感染后第3和5天,收集每组四只小鼠的肺以进行病毒滴定。通过TCID50分析,对接种了10倍连续稀释的均质化肺组织的MDCK细胞进行病毒滴定,并在37°C下孵育72小时。 TCID50值是根据Reed–Muench方法[19]计算的。 2.10. 量化与统计分析使用GraphPad Prism 7和图例中描述的统计方法进行统计分析。 p值<0.05被认为是显着的,并表示为* p <0.05,** p <0.01,*** p <0.001和**** p <0.0001。 Kaplan–Meier方法用于生存分析。给出的结果代表了三个或更多个独立的重复,除非另有说明,否则误差线为标准偏差。2.11. 道德声明所有动物工作均已获得北京科学技术协会(ID:SYXK(Beijing)2007–0023)的批准,并按照北京实验动物管理委员会发布的《北京实验动物福利和道德规范》进行;符合中国农业大学机构动物护理和使用委员会指南(ID:SKLAB-B-2010–003)。3. 结果3.1. TG阻止子代RSV生产为了证明TG对RSV的抗病毒活性,在感染前24小时(图1A)或感染后24小时(hpi)(图1B)用TG短暂灌注人HEp2和A549细胞30分钟。每种细胞类型的感染前和感染后TG引发导致后代病毒产量显着下降(统计上显着)。感染前用0.5 µM TG引发的HEp2细胞将子代病毒的产生减少了近10,000倍(图1A);在24 hpi时用0.5 µM TG引发的细胞将病毒输出降低约1000倍(图1B),这分别表明其对RSV的预防和治疗抗病毒潜力。用TG对HEp2和A549细胞进行30分钟的单次启动诱导了有效的抗病毒状态,这种状态持续至少48小时(图1C,D)。 TG引发HEp2细胞(感染前即刻或感染前48小时)引发了病毒L,F和M基因的转录抑制(图1E,F)。所用TG的抗病毒方案对HEp2和A549细胞无细胞毒性(图1G,H)。补充证据TG的非细胞毒性抗病毒剂量方案已在我们较早的出版物中发现[14]。因此,TG作为一种非细胞毒性抑制剂具有快速作用,可在持续至少48小时的细胞中诱导抗病毒状态,并且在主动RSV感染之前或期间使用时是有效的。 接下来,根据被感染的HEp2细胞的后代病毒产量(图2A)和病毒RNA检测(图2B),将TG的抗病毒性能与病毒唑进行比较,利巴韦林是一种被批准用于严重RSV感染的幼儿的抗病毒药物。 TG在阻止RSV复制方面优于病毒唑。例如,用0.1µM TG感染HEp2细胞预感染30分钟对子代病毒产生的抑制作用比连续使用30 µM利巴韦林(50%利巴韦林有效浓度(EC50)对RSV = 11)高160倍。 µM [20])(图2A)。 TG在HEp2细胞的RSV抑制中表现出984的选择性指数(50%(CC50)/ EC50的细胞毒性浓度)和84.55 nM的EC90,这表明它具有很强的安全裕度(图2C,D)。在由TG引发和感染的原代NHBE细胞中,相应培养基中病毒RNA的检测降低(图2E)与病毒L,F和M基因的转录抑制(图2F)同时发生,这进一步表现为TG剂量依赖性减少病毒蛋白的产生(图2G,H)。 两者合计,TG作为抗病毒剂比利巴韦林更有效,表现出很强的选择性指数,并阻断了RSV病毒的转录和病毒蛋白的产生。在原代NHBE细胞中,相对于DMSO对照,在RSV感染之前和期间,TG依赖于TG的剂量以TG剂量依赖性的方式进行了TG的感染前致敏增强ER应激基因(DDIT3,HSPA5和HSP90B1)的表达(图3A,C)。TG还增加了NHBE细胞中RIG-I信号相关基因(RIG-I,IFNB和RNASEL)的基础表达,但是在感染过程中,相对于被感染的DMSO对照,RIG-I相关基因的诱导显着衰减(图3D,G)。因此,在NHBE细胞中RSV感染期间,RIG-I相关基因的转录诱导减少是一个特征。TG介导的RSV抑制作用。3.2. TG阻止子代冠状病毒OC43的生产为了证明TG对冠状病毒的抑制作用,在感染地方性OC43病毒之前,立即用TG引发A549细胞30分钟[21](图4A–C)。以剂量依赖性方式,TG阻断了病毒复制,如感染细胞的培养基中病毒RNA的急剧减少(图4A),病毒转录的抑制(图4B)和病毒NP蛋白生成减少(图4C)所证明。将TG的抗病毒性能与羟氯喹(HC)进行了比较,后者是一种毒性比氯喹低的化合物,可抑制OC43[22]。 TG在阻止子代OC43病毒产生方面比HC更有效(图4D,E)。感染前引发与整个感染过程中连续使用20 µM HC相比,0.05 µM TG仅持续30分钟对OC43的抑制作用更大(针对SARS-CoV-2的HC EC50 = 4.51 µM [23])(图4D)。与HC处理后代病毒的适度减少不同,在TG引发的感染细胞的培养基中几乎未检测到任何病毒(图4E)。在A549细胞中,TG在阻止OC43病毒(图4F)和流感病毒(图4G)复制方面比最近被批准用于SARS-CoV-2感染紧急使用的核苷类似物Remdesivir(RDV)[24]更好。 。尽管在72hpi时,细胞连续暴露于0.3 µM RDV(RDV EC50对OC43 = 0.15 µM [24])显示约17,000倍减少子代病毒RNA的检测(相对于相应的DMSO对照);细胞反过来,用0.3 µM TG引发的细胞则比RDV处理过的细胞具有450倍的抑制作用(图4F)。在72 hpi时,与0.3μM的RDV连续使用相比,0.05μMTG引发的细胞对苏联H1N1病毒的抑制作用还强于7倍。 RDV对流感病毒复制几乎没有抗病毒作用(图4G)。 TG在A549细胞中的抗病毒用途无细胞毒性(图4H)。 TG在MRC5细胞中OC43上的TG的选择性指数(CC50 / EC50)高,介于7072和9227之间(图4I)。总的来说,TG强烈抑制OC43病毒的转录和蛋白质产生,作为抗病毒剂比HC和RDV更有效,并且具有较高的选择性指数。 点击:查看文章剩下部分 查看更多医学文章 查看更多冠状病毒文章 使用专业文章翻译功能免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于:mdpi
2021-02-24 16:25:36
具有基因毒性的大肠杆菌“卷入了行动”
Max Planck研究人员及其合作者揭示了体外结肠类器官的转化 2021年2月12日 大肠杆菌是人类肠道菌群的组成成员。但是,有些菌株会产生一种称为大肠菌素的基因毒素,与大肠癌的发生有关。尽管已经证明大肠菌素在宿主细胞的DNA中留下了非常特殊的变化,可以在结直肠癌细胞中检测到这种变化,但这种癌症的发展需要很多年,而使正常细胞变成癌变的实际过程仍然不明了。柏林马克斯·普朗克感染生物学研究所的托马斯·迈耶(Thomas F. Meyer)组及其合作者现在已经能够“诱捕大肠菌素”,从而诱导大肠癌细胞特征性的遗传变化并引起转化的表型–感染仅几个小时后。 免疫荧光染色显示,产生基因毒性大肠菌素的大肠杆菌(绿色)引起DNA损伤(由DNA修复蛋白γH2AX的存在,白色表示)和巨细胞增多(细胞异常扩大)(右)。对于感染了大肠杆菌杆菌素合成缺陷的突变大肠杆菌菌株(大肠杆菌ΔclbR)的细胞,则未观察到这一点(左图)。细胞和DNA肌动蛋白丝的鬼笔环肽(红色)染色显示为蓝色。 超过三分之二的结直肠癌患者的肠道中会携带产生大肠杆菌的大肠杆菌菌株,并且在西方世界,携带者的数量正在增加。某些细菌种类与某些形式的人类癌症之间存在联系的流行病学证据十分丰富,但仍然难以提供证明广泛的预防策略所需的直接证据。Meyer的团队最近通过鉴定宿主细胞中的遗传签名大肠菌素叶,并证明可以在大肠癌亚组中检测到这种关联,首次提供了明确的证据。 现在,他们通过利用类器官来观察转化本身,迈出了重要的一步。这项新技术使培养3D球形形式的正常原代结肠上皮细胞成为可能。这些空心的“微型器官”是由成年干细胞产生的,这些干细胞驱动结肠粘膜的快速周转。在该技术出现之前,体外感染实验需要已经部分转化的细胞系,因此不适合概括癌症发展的早期阶段。测试是否产生大肠杆菌素对宿主细胞有任何持久影响,研究小组将其类器官感染了三个小时。这已经足以诱发大肠癌的特征性变化。受感染的细胞不仅开始比正常细胞增殖更快,而且一部分细胞不再需要生长培养基中存在Wnt蛋白。 生长因子驱动干细胞周转 这个关键的“生长因子”存在于结肠腺底部干细胞周围的环境中,并促使其翻转。在健康条件下,一旦细胞离开了这个含有Wnt的利基,就可以防止细胞的不受控制的增殖。“然后它们停止增殖并接管消化功能,直到到达表面后才被腐烂,被连续不断的细胞流推动离开干细胞生态位,”最近建立其研究的资深作者之一迈克尔·西加尔(Michael Sigal)说。柏林Charité大学医院自己的实验室,对这一现象进行了更详细的研究。他进一步解释说:“在类器官培养物中可以观察到相同的现象:它们需要Wnt持续存在才能保持生长。没有它,细胞就会分化并在不久后死亡。” 如对于受感染的类器官观察到的,这种生长因子独立性是早期结直肠癌细胞的特征。这些类器官的测序表明它们包含许多突变,包括大的结构变化,这些结构变化导致染色体的整个部分丢失,获得或重新排列。“令人惊讶的是,我们没有观察到直接参与Wnt信号转导的基因中的突变,已知这些基因会导致遗传突变的患者导致大肠癌。相反,我们发现了与p53信号转导有关的突变,”该新技术的第一作者Amina Iftekhar说。这种重要的肿瘤抑制因子被称为“基因组守护者”,到目前为止,只有很少的研究表明它也可能影响Wnt依赖性。 p53信号通路中的突变 托马斯·迈耶(Thomas F. Meyer)解释说,这些发现与大型癌症测序计划的证据十分吻合:“很明显,结直肠癌可以通过不同的机制产生。在慢性炎症驱动的情况下,例如结肠炎或克罗恩氏病,其中产生大肠杆菌素的大肠杆菌菌株尤为突出,p53的突变确实是早期事件。” 他们观察到的大的染色体重排在大多数大肠癌病例中都发现。 迈耶认为,这具有重要意义:“尽管大多数结直肠癌患者携带产大肠杆菌素的大肠杆菌,我们感到困惑的是,只能以很小的比例(最多百分之十)检测到大肠菌素签名。现在,我们的新结果表明,特征标记是从DNA受损部位正确去除交联的结果。如果此修复过程受到威胁或修复机制过载,则当受损细胞试图克服DNA交联时,似乎会发生总体染色体变化和染色体畸变。这种不良修复的证据在大肠癌中很常见,表明大肠菌素的致癌作用可能大大超过仅通过签名提示的病例的百分之十。 点击查看:更多有关医学分类文章 更多生物学分类文章 使用文档翻译功能 免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于:mpg
2021-02-23 16:25:26
缺氧使神经细胞生长
身体和精神活动中的氧气不足会影响整个大脑 2021年2月12日 大脑中的氧气缺乏症(也称为缺氧)实际上是一种紧急状态,可以永久损坏神经细胞。然而,越来越多的证据表明,在一定程度上,缺氧也可能是生长的重要信号。哥廷根马克斯·普朗克实验医学研究所的研究人员与来自哥本哈根大学医院和哥本哈根-埃彭多夫大学的科学家们一起,在小鼠中发现,精神和身体上的需求旺盛的活动不仅触发了局部,而且触发了大脑范围的“功能性缺氧” 。尽管以减毒形式存在,但其作用类似于氧气剥夺。氧气短缺会激活生长因子促红细胞生成素(Epo),从而刺激新的突触和神经细胞的形成。 大脑中的功能性缺氧:共聚焦图像显示缺氧报告基因小鼠的皮质和海马。注意运动认知挑战后,许多红色标记的缺氧神经细胞。(绿色:神经元,蓝色:细胞核) ©MPI f。实验医学 去年,研究人员在马克斯普朗克研究所在哥廷根在实验中发现了动物实验用小鼠是精神上和身体要求很高的活动引发某些脑区有轻微缺氧。最终导致形成新的神经细胞。他们观察到缺氧激活了大脑中的生长因子促红细胞生成素(Epo)。尽管Epo主要因其对红细胞的刺激作用而闻名,但Epo还能促进神经细胞的形成及其在大脑中的网络连接。 在一项新研究中,研究小组详细研究了哪些大脑区域和细胞类型受氧气短缺的影响。为此,他们使用了转基因小鼠,该小鼠在整个大脑中产生一个分子,当缺氧时,该分子导致形成荧光染料。为了从精神和身体上挑战老鼠,研究人员让它们在经过特殊准备的跑步轮上跑步了几天。老鼠必须在这些轮子上奔跑时要集中精神,除了要费力外还要避免绊脚。不能接触跑轮的小鼠和暴露于贫氧空气中的小鼠作为比较组。研究人员还研究了不同大脑区域和细胞群体中基因的激活,以发现大脑对活动引起的缺氧的反应。 基因活性的改变 实际上,跑轮训练的效果类似于减少我们呼吸的空气中的氧气含量。在这两种情况下,许多基因的活性变化都是相似的,整个大脑都出现了轻度的缺氧。但是,不同类型的细胞之间存在主要差异:神经细胞受到的影响特别大,而神经胶质细胞(神经元的辅助细胞)受到的影响却很小。另外,在精神和身体活动期间,大脑中的Epo基因以及许多其他基因特别受到刺激。 “我们仍然不知道由于活动而引起的轻度缺氧是否还会导致人类神经细胞更强的网络连接甚至形成。因此,我们希望对人类进行类似的研究,例如对活跃在运动自行车上的测试对象的研究。”研究负责人Hannelore Ehrenreich说。该发现最终将使神经细胞死亡或失去突触的神经退行性疾病患者受益。 点击查看:更多医学分类文章 更多生物学分类文章 免费使用翻译功能 免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于:mpg
2021-02-23 16:20:17
人类基因组如何改变稀有疾病的研究
孟德尔疾病是由单个基因的突变引起的。人类基因组的第一版发表于2001年,对如何诊断,控制和预防这些疾病具有广泛的意义。 当人类基因组的第一稿公布1,2,预计会对医学革命性影响。关于药物转变成为个性化,预测性和预防性的范式转变做出了大胆的预测3。对于许多人来说,没有实现这样的转变,这可能是因为关注于糖尿病和冠状动脉疾病等常见疾病。但是这些预测是针对孟德尔疾病的预测的,孟德尔疾病是由单个基因突变引起的,例如遗传性癌症和儿童的多种发育迟缓。 在起草基因组之前,必须通过称为克隆的过程来确定有关突变基因的序列和基因组位置的基本信息,在克隆过程中,使用酶从人DNA上切割出短的染色体片段,并在细菌中复制以产生足够的数量,以用于分析。克隆是一项非常费力的工作,通常需要花费数年时间,并且只能由少数几个实验室执行。因此,大多数孟德尔疾病的遗传基础尚不清楚,从而使诊断极为困难。即使对于那些具有已知潜在遗传基础的人(例如脆弱的X综合征),由于该疾病的临床表现及其罕见性存在显着差异,专家仍然可能无法做出诊断4。 在1990年代,“定位图谱”方法的发展使鉴定与孟德尔疾病有关的基因变得更加容易。早期的位置定位工作涉及使用原始基因组图谱比较具有相同疾病的几个人的DNA,该图谱包含一些在个体之间不同的已知序列。这些用作位置标记,以帮助研究人员在候选致病区域5归零。原始图谱可以追溯到1987年,对早期的基因发现工作至关重要。然而,其低分辨率是基因发现工作的主要障碍。 因此,很难夸大人类基因组草案对孟德尔疾病患者及其家人的影响力。该草案并未将单个基因与疾病直接关联,但确实为诊断革命提供了必要的要素。最初,它提供了丰富的标记图,可以在位置映射中实现更高的分辨率。然而,真正的改变游戏规则的是将原始基因组与“下一代”测序技术结合使用,该技术可以读取整个基因组,而不是单个基因4。这使研究人员能够比以前更快地在整个基因组中识别潜在的致病变异。 由于这项技术的进步,具有已知遗传原因的孟德尔疾病的数量已从2001年的1,257种增加到撰写本报告时的4,377种。现在,越来越多的患者摆脱了长期存在的诊断瓶颈。在紧急情况下,许多人可以在数小时内得到诊断,其精确度在医学上是无与伦比的。这为疾病管理的真正个性化打开了大门。例如,可以使用某些特定的致病基因变异的疗法,例如CFTR基因导致囊性纤维化。我们还可以避免徒劳的干预措施,例如生长激素疗法,这种疗法对患有孟德尔病的儿童Seckel综合征(一种侏儒症)无效。 一旦建立了孟德尔疾病和基因之间的关联,该疾病就可以高度预测,这意味着可以预防。例如,美国医学遗传学和基因组学院建议,如果其携带的59种基因6中的任何致病变异与可能威胁生命的孟德尔疾病有关,则应告知其基因组已测序以用于任何诊断目的的人。有抢先管理功能。英国最近的一项测序研究7涉及约50,000名年龄在40至69岁之间的志愿者,结果表明2%的人携带这种可行的变体。和早期数据8表明对这些变异进行基于人群的筛选会导致风险管理程序的接受率很高。检测这些变体以及随后将出现的更多变体的能力以及影响药物反应的变体的能力,使人们对基因组测序具有普遍性的未来的潜在医学益处有所了解。大规模基因组测序的另一个好处是生殖能力的增强。携带者筛查可以确定一个人是否携带一个“隐性”遗传变异体的一个拷贝,如果该基因的两个拷贝中均存在该隐性遗传变异体,则通常会导致疾病(通常是父母双方都携带该变异体并将其传给孩子)(图1)。 。有了这些知识,携带者就可以做出明智的生殖选择。隐性变异引起的威胁泰伊-萨克斯病和地中海贫血的两个致命威胁状况已分别通过携带者筛查在纽约和塞浦路斯的高风险社区得以消除9。可以扩展这种模型以针对所有严重或致命的隐性孟德尔疾病基因的未来,并且受到私营部门和公共资助计划的拥护。但是,重要的是要注意,关于将基因筛查用于生殖选择存在着许多伦理学争论,关注的是“筛查”某些群体以及其他社会风险。此外,对与健康无关的性状进行基因筛查被认为是不道德的。 孟德尔隐性疾病是指一个人携带两个副本的致病基因变异而引起的隐性疾病。在这个假设的家谱中,有两个孩子从母亲那里继承了一个致病变异的副本,从父亲那里继承了一个无害变异的副本。反过来,他们各自将致病变体的一个副本传递给孩子。如果这些表亲(或携带该变体的任何两个人)要育有孩子,则每个后代都有机会继承两个副本,从而发展成该病。人类基因组序列1,2改变了我们识别致病变体的能力。今天,可以对人们进行筛查以确定他们是否携带这种变异,并且可以通过基因组测序快速诊断出患有这种疾病的人。 在表亲之间普遍存在联合的国家中,携带者筛查的影响最大。由于表亲比不相关的人共享更多的变异,因此他们很可能会共享并传播有害的隐性变异,从而导致隐性疾病。沙特阿拉伯就是一个例子。当人类基因组的初稿发布时,沙特阿拉伯就成为世界上隐性疾病发病率最高的文献10。二十年后,该国几乎所有主要的隐性疾病都已在基因水平上鉴定11。无数夫妇已通过变种鉴定获得了生殖选择,该国正处于推广扩大筛查计划的风口浪尖。 我们对孟德尔疾病的加深理解也开始使具有更复杂遗传基础的常见疾病患者受益。例如,一项2020年的测序研究7揭示,对于一小部分但有相当一部分患有常见疾病的人来说,一个单一的遗传变异是病因-也就是说,他们患有孟德尔病。除了因果关系,与孟德尔疾病有关的基因已被发现是许多常见疾病的危险因素12。常见疾病的新疗法纯粹是由人类基因组学提供的,而孟德尔基因在这方面起着不小的作用13。 医学遗传学界经常被指责做出空洞的承诺14。但是基因组学现在正在真正改善人们的健康。这不仅是辩护,而且是继续使用我们的DNA重写药物的灵感。点击:查看更多医学分类文章 查看更多生物学分类文章 免费试用文档翻译功能免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:nature
2021-02-22 19:47:45
睡眠不足的年轻健康人中与注意力相关的生理相关(结论)
4. 讨论 我们的研究旨在确定健康受试者中注意力成分的周围生理相关性。一项利用睡眠剥夺作为压力源的受试者内部研究[12]被用于诱导个体认知能力的变化。每个参与者进行了两次实验,其中一次是在睡眠剥夺一夜之后进行的。对于每个会话,在完成两个评估注意力网络效率的认知任务期间,使用PERFORM [29]记录生理信号。进行认知测试后,对感知的工作量进行了评估。对感知工作量的评估使我们能够估计其对从基线到睡眠剥夺状态对AT功能变化的贡献,并消除其对生理/认知关系的非特异性贡献。 在这里,生理信号是通过使用PERFORM [29]从眼周部位获得的,PERFORM [29]被认为是用于VR头戴设备的系统。 4.1.睡眠不足会增加精神和身体需求 我们的结果表明,与基线相比,睡眠剥夺后的精神和身体需求增加。几项研究报告说,长时间的觉醒的进展导致体内稳态生物驱动力的逐渐增加[51],从而增强了嗜睡的状态。在这种情况下,据报道,经过长时间的觉醒后,工作量增加了[14,52],并被解释为对疲劳状态的一种平衡反应。 Liu及其同事[38]报告了在模拟飞行任务后的专家飞机飞行员样本中,剥夺了32小时的睡眠后,所有工作量子量表普遍增加。 Tomasko和同事[14]评估了腹腔镜模拟任务后睡眠不足的医学生的工作量,而Fairclough和同事[53]在主要驾驶任务后对睡眠不足的受试者做了相同的工作,并且都强调了所有NASA TLX分量表的得分都增加了,除了精神需求之一。 我们的发现部分与先前的研究一致,因为感知的工作量增加仅限于精神和身体需求量表。值得注意的是,以前的研究招募了部分参与者进行调查,因此他们执行的任务与受试者的日常活动密切相关(例如,外科手术任务为外科医生,模拟器飞行任务为专家飞行者),而在目前的研究中,任务不是日常生活的一部分,它们可以代表一种新颖的体验。任务的新颖性,理解指令的努力以及与日常生活活动缺乏相似性可能会导致其他精神压力,而睡眠不足会加剧这种压力。但是,值得注意的是,认知任务的得分在条件(基线和睡眠后剥夺)之间没有显示出显着差异。在这种情况下,有可能表明,感知的工作量越高,抵抗疲劳以保证足够的认知表现的努力就越大。有趣的是,在基线和睡眠后剥夺条件之间,认知任务的执行情况和生理指标没有差异,尽管参与者报告说,他们对于精神和身体需求的感知工作量更高。尽管这些结果可能看起来违反直觉,但先前的研究报道了主观工作量与有效绩效之间的关联[14,32]。可能暗示,在急性失眠后对高工作量的主观感知可能是抵消长时间清醒期间与睡眠相关的疲劳的复杂机制的产物,这有助于受试者有效地执行任务。然而,重要的是指出在认知表现方面急性和慢性睡眠剥夺之间的区别。急性睡眠剥夺可能会激活机制来抵消归因于数个晚上的睡眠丧失的有害影响,以维持足够的认知表现,而慢性睡眠剥夺可能会永久性降低认知能力,尤其是较高水平的认知能力[54]。 4.2.注意系统功能之间的生理相关性差异 我们的结果强调了从生理状态到睡眠剥夺状态的基线变化与注意力指标之间的关联。这些关联可能是由不同的因素所维持的,这些因素包括工作量的普遍增加以及每个任务中特别涉及的注意力系统的调节。在纠正心理和身体需求之后,大多数在生理指标和注意力指数之间确定的关联也成立,这表明特定注意力系统对生理反应的重要贡献。 关于警报效率,该系统在睡眠后剥夺状态下的较高反应性与头部运动幅度的降低有关。因此,对外科手术中头部运动的研究表明,腹腔镜模拟过程中头部运动幅度较小与更好的学习相关[55]。我们的结果支持以下假设:较少的头部运动与任务期间更精确,更专注的表现有关。 关于视觉运动追踪任务中的警惕性,参与者在睡眠剥夺后表现出较高的反应性(CCT速度),参与者从the骨和额头传感器(zfT)到任务开始和结束之间的温度变化更大。在所有面部传感器之间。传统上,任务期间的温度波动与任务性能相关。据报道,认知任务期间脑代谢的增加意味着更多的热量产生[20]。随着一些血管将面部组织与大脑连接起来[56],新陈代谢的大脑变化会导致我们能够检测到的外周皮肤温度发生变化。 5. 结论 使用主观,行为和生理学方法对注意力系统进行综合评估,使我们能够更好地理解睡眠剥夺后注意力系统及其相对生理变化。睡眠后剥夺状况显示感知的生理和心理需求增加。与基线相比,发现头部运动和温度变化对特定认知表现期间发生的变化敏感,这些变化涉及睡眠剥夺中的不同注意系统。 这项研究有一些局限性,应在以后的研究中加以解决。小样本量及其在种族和年龄方面的同质性可能无法得出可靠的结论。关于统计分析,控制样本量的部分相关性的选择受到样本量低的限制。此外,相关性分析未表明相互作用的方向,可能通过调节这两种措施的潜在因素得以维持。因此,需要大量工作来确认和更好地指定我们的数据所建议的关联。同样,确定没有睡眠障碍的心理量表不能涵盖所有睡眠障碍,例如腿不安综合症。应该使用匹兹堡睡眠质量量表来防止出现此包含/排除问题。最后,没有在控制实验室的房间内进行睡眠剥夺。 作者贡献:概念化,A.G。和D.M .;方法学和D.M .; M.L.软件;验证,V.C.,E.M。和M.L .;形式分析,D.M.和V.C .;调查和E.M .;资源,E.M .;数据策划,V.C.,E.M。和D.M .;写作-原始草案准备,V.C.,E.M.,ML。,A.G。和D.M .;写作-审查和编辑,V.C.,ML。,A.G。和D.M .;可视化,V.C.,E.M.和D.M .;A.G.和D.M.的监督; D.M.项目管理; A.G.和D.M.获得资金; V.C. E.M.对此稿做出了同样的贡献。所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。 资金:该研究的部分资金来自“太空载人飞行任务中的脑机接口:扩大对错误的平衡的关注焦点”项目(BMI-FOCUS,托斯卡纳地区POR CREO 2014/2020)。 机构审查委员会声明:研究方案已获得比萨大学生物伦理学委员会批准(2019年6月28日举行的第16/2019号审查会议)。 知情同意声明:从研究中涉及的所有受试者获得知情同意。 数据可用性声明:数据可应要求提供给相应的作者(D.M.)。 致谢:非常感谢Davide Cini和Andrea Berton(都在临床生理学研究所– CNR比萨)提供了技术援助。我们也感谢Eleonora Malloggi对英语的修订。 利益冲突:作者声明没有利益冲突。资助者在研究的设计中没有作用。在数据的收集,分析或解释中;在手稿的撰写中,或在决定发表结果时。 参考 1. Neisser,U.认知心理学;普伦蒂斯·霍尔(Prentice-Hall):美国新泽西州恩格尔伍德悬崖(Englewood Cliffs),1967年。 2. 博尔吉尼(G.阿斯托菲(L. Vecchiato,G .; Mattia,D .; Babiloni,F.测量飞机驾驶员和汽车驾驶员的神经生理信号,以评估精神工作量,疲劳和嗜睡。神经科学。生物行为。修订版2014,44,58-75。 [CrossRef] [PubMed] 3. Paas,F.;Merrienboer,J.V.教学条件的效率:一种将精神努力和绩效指标相结合的方法。哼。因素1993,35,737–743。 [CrossRef] 4. Paas,F .;范·梅里恩布尔(J.J.G.复杂认知任务训练中的认知负荷的教学控制。教育。 Psychol。 1994年第6版,第51-71页。 [CrossRef] 5. 尹宝陈峰;鲁伊斯(美国); E. Ambikairajah,基于语音的认知负荷监控系统。 2008年3月31日在美国内华达州拉斯维加斯举行的2008 IEEE国际声学,语音和信号处理国际会议论文集中;第2041-2044页。 [CrossRef] 6. 医学博士盖尔曼;特纳,J.R。(编辑)《行为医学百科全书》;施普林格:2013年,美国纽约,纽约。 7. E.E. Benarroch中央自主网络:功能组织,功能障碍和视角。在梅奥诊所会议录中;爱思唯尔:1993年,荷兰阿姆斯特丹。第68卷,第988-1001页。 [CrossRef] 8. 密歇根州波斯纳;彼得森(美国)人脑的注意力系统。安努神经科学牧师。 1990,13,25-42。[CrossRef] 9. 克里奇利(美国)自主,情感和认知整合的神经机制。 J.比较神经元。 2005,493,154–166。 [CrossRef] 10. Landolt,H.P .; A. Sousek; Holst,S.C.对急性和慢性睡眠剥夺的影响。在《ESRS欧洲睡眠医学教科书》第1版中; Bassetti,C.L.,Dogaš,Z.,Peigneux,P.,Eds.;欧洲睡眠研究学会:瑞士巴塞尔,2014年;第49–62页。 [CrossRef] 11. 伯贝利(美国)睡眠调节的两个过程模型。哼。神经生物学。 1982,1,195–204。 12. 戈尔(N.饶,H。杜默(J.S.);丁格(D.F.)睡眠剥夺的神经认知后果。在神经病学研讨会上;©Thieme Medical出版商:美国纽约,2009年;第29卷,第320-339页。 [CrossRef] 13. 希顿(J. A.L. Maule;丸太J. E.M. Kryskow; Ghajar,J.军事样本中急性睡眠剥夺期间的注意力和视觉追踪退化。阿维亚太空环境。中2014,85,497–503。 [CrossRef] [PubMed] 14. J.M. Tomasko; Pauli,E.M .; A.R. Kunselman;哈勒克(R.S.)睡眠剥夺增加了模拟外科手术过程中的认知工作量。是。 J. Surg。 2012,203,37–43。 [CrossRef] 15. 杨,硕士;布鲁克海斯(K.A.);威肯斯(C.D.);汉考克科学状况:人体工程学中的精神工作量。人体工学2015,58 1–17。 [CrossRef] 16. Mulder,L.J.M .; Mulder,G.心血管反应和精神负荷。在心血管功能Rompelman的逐节拍研究中; O.Rompelman,R.J.,Kitney,编辑。牛津大学出版社:英国牛津,1987年;第216–253页。 17. 门德斯评估自主神经系统。社会神经科学方法论;Harmon-Jones,E.,Beer,J.,Eds .;吉尔福德出版社:2009年,美国纽约,纽约;第118–147页。 18. 王华;王乙;K.P.诺莫伊尔;肯塔基州杰克逊; Spitler,K .; M.F. Sharrock; Miller,C.M .;最好,C。Llano,D .; Du,R.大脑温度及其基本特性:临床神经科学家的综述。正面。神经科学。 2014,8,307。[CrossRef] 19. Y. Abdelrahman, Velloso,E.;丁格(T.施密特(A.) Vetere,F.认知热:探索使用热成像技术来突显性地估计认知负荷。进程ACM互动。暴民。可穿戴的无处不在的技术。 2017,1,1–20。 [CrossRef] 20. 郑人,楼;切尔尼绍夫(G.郑D. Kunze,K.使用智能眼镜从面部温度进行认知负荷评估。 2019年9月9日至13日,美国纽约,2019年普及和普适计算国际联合会议论文集和2019年ACM国际可穿戴计算机国际研讨会论文集;第657–660页。 [CrossRef] 21. Boutcher,Y.N .;鲍彻(S.H.)对Stroop的心血管反应:言语反应和任务难度的影响。生物学Psychol。 2006年73,235–241。 [CrossRef][PubMed] 22. Jercˇic´,P.; Sennersten,C.; Lindley,C.通过瞳孔直径和心率建模认知负荷和生理唤醒。 多种。工具应用2018,79,1-15。 [CrossRef] 23. Duschek,S。Muckenthaler,M .; N.Werner;德尔帕索(G.A.R.)自主性心血管控制特征与认知能力之间的关系。生物学Psychol。 2009,81,110–117。 [CrossRef][PubMed] 24. 伯德(D.L.) E.T. Reuther;麦克纳马拉(J.P.);德卢卡(T.L.);W.K.Berg在三个执行功能任务中,高频相位心率变异性和对执行功能负荷增加的性能响应的年龄差异。正面。Psychol。 2015,5,1470。[CrossRef] 25. B·雷默; Mehler,B.认知工作量对年轻成年驾驶员生理唤醒的影响:实地研究和模拟验证。工效学,2011,54,932-942。 [CrossRef] 26. 梅勒,B .;B·雷默; Coughlin,J.F.从工作记忆任务中检测认知需求的系统性变化的生理措施的敏感性:一项针对三个年龄段的道路研究。哼。因子2012,54,396-412。 [CrossRef] [PubMed] 27. N.K. Kindermann; N.S. Werner精神压力下心脏知觉对情绪体验和认知表现的影响。 J.行为。中2014,37,1145–1154。 [CrossRef] [PubMed] 28. 范·多伦(M.詹森(J.H.全身发汗:比较16种不同的皮肤电导测量位置。生理学。行为。 2012,106,298–304。 [CrossRef] 29. Menicucci,D。 M.Laurino;玛丽娜(E.切萨里(Cesari)吉米尼亚尼(Gemignani),A。表演面具:现实生活中的认知监控的心理生理学面具。在无线移动通信与医疗保健国际会议上;施普林格(Springer):瑞士湛,2019年;第86–93页。 [CrossRef] 30. 霍尔兹王英杰Glabella:使用不引人注目的可穿戴设备持续感测血压行为。进程ACM互动。暴民。可穿戴的无处不在的技术。 2017,1,1–23。 [CrossRef] 31. Al-Rahayfeh,A .; Faezipour,M.眼动追踪和头部运动检测:最新调查。 IEEE J.翻译。 。健康医学。 2013,1,11–22。 [CrossRef] [PubMed] 32. Yakobi,O.主观和客观工作量度量之间的关联和解离的决定因素。进程哼。因素Ergon。 Soc。安努遇到。 2018,62,222–226。 [CrossRef] 33. 范J.麦康迪斯(B.D.); T. Sommer;拉兹(Raz)密歇根州波斯纳测试注意力网络的效率和独立性。 J.科恩神经科学。 2002,14,340–347。 [CrossRef] 34. J.W.发送者;Cruzen,M.结合补偿和追求任务的跟踪绩效;赖特航空发展中心,美国空军航空研究与发展司令部:美国俄亥俄州代顿,1952年。 35. Makeig,S .;Jolley,K. Comptrack:用于监视机敏性的补偿性跟踪任务(技术文件96-3C);海军健康研究中心:1996年,美国加利福尼亚圣地亚哥。可在线获得:http://sccn.ucsd.edu/~{}scott/pdf/COMPTRACK.pdf(2020年9月10日访问)。 36. Martella,D .;卡萨格兰德,M。 Lupiáñez,J.警报,定向和执行控制:睡眠不足对注意力网络的影响。经验脑水库。 2011,210,81–89。 [CrossRef] 点击查看:查看上部分内容 更多医学文章 更多生物学文章 免费试用翻译功能 免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于:mdpi
2021-02-19 18:44:49
睡眠不足的年轻健康人中与注意力相关的生理相关
经过瓦伦蒂娜·切萨里(ValentinaCesari),埃琳娜·玛丽娜(Elena Marinari),马可·劳里诺(Marco Laurino),安吉洛·吉米尼亚尼1(Angelo Gemignani 1)和达尼洛·梅尼库奇(Danilo Menicucci) 1 比萨大学外科,医学和分子病理学与重症医学系,意大利比萨561262 国家研究委员会临床生理研究所,意大利比萨56124*应与之联系的作者 摘要:认知功能可以进行特定的更改,但会被工作负载的非特定影响所掩盖,工作负载是影响调节外围输出的认知功能的常见因素。为了确定工作量相关的和特定的,任务相关的成分,通过研究15名健康志愿者在基线和睡眠剥夺条件下(一周间隔)进行注意任务,得出认知功能的生理相关性。引入睡眠剥夺以增加工作量。在执行任务后评估注意力网络效率(ANT,注意力网络任务; CCT,连续补偿跟踪器)的工作量评估任务期间,我们记录了心搏,面部温度和头部运动。在两种情况下研究了认知和生理指标的变化。通过校正从条件到睡眠剥夺后任务指标的变化与校正条件间工作量变化后的生理指标的相关性,来识别认知表现的生理相关性。我们发现剥夺睡眠后工作量的精神和身体需求增加。我们发现跨条件的认知和生理指标没有变化;注意系统的特定生理相关性,如ANT改变的变化与头部运动幅度的变化之间的负相关,以及CCT速度指数警觉性的变化与面部温度的变化之间的正相关。 关键词:认知功能;注意力;生理信号;工作量;睡眠不足1. 介绍人类的日常生活是由与现实世界中感官输入的转化,减少,细化,存储和恢复有关的认知过程驱动的[1]。独特的认知功能的功能是基于特定的大脑网络,并引起可区分的激活。然而,影响认知功能的一个共同因素是工作量,即多维结构量化了表演者响应于认知任务而付出的身心努力的水平。工作量的评估范围从经典的神经认知测试到动态情况,例如航空和驾驶[2];但是,它通常被认为是个人对苛刻情况的态度而不是对任务的态度的属性[3,4]。工作量是通过唤醒来维持的,它被描述为工作记忆压力的指标[5]。工作负荷中的唤醒暗示了自主激活,参与了动态平衡的无意识身体协调反应[6]。自主神经通过中央自主神经网络的活动来维持,该网络控制着与认知和情绪加工有关的电生理变化[7]。除了工作量相关的影响外,多项研究还强调了与涉及不同领域的认知任务相关的特定神经功能模式。关于这三个注意网络,波斯纳和彼得森[8]提出了警惕,定向和执行力网络。唤醒和个体认知功能的变化都会引起周围自主神经输出的变化[9],我们在当前工作中对此进行了研究。从方法学的角度来看,已经利用受试者内部的变异性研究了认知功能,该变异在睡眠剥夺的背景下得到了广泛的评估,可作为诱发急性应激反应的可靠范例。的确,急性和慢性睡眠剥夺是一种有形的风险,使受试者处于现代社会的压力条件下,对生活质量和心理-身体健康(包括认知能力下降)构成高风险和重大风险[10]。急性总睡眠不足和慢性睡眠受限都会增加体内稳态睡眠(过程S),从而导致睡眠负担。过程S在清醒时增加,在睡眠时间减少[11];这越来越削弱诸如醒觉期间的注意力,认知速度和记忆等认知功能[12]。因此,一些研究使用急性睡眠剥夺模型来了解其对各种认知领域和主观工作量的影响。确实,急性睡眠剥夺可能会对认知功能的某些方面产生负面影响,尤其是警惕性,如果降低警戒性,则会增加发生事故的风险[13]。据报道,受试者在一夜失眠后感觉到较高的工作量,而任务外部的因素也导致感觉到的工作量增加[14,15]。这些研究中,通常会评估自主神经的输出,因为较高的脑力劳动量会减少副交感神经(“休息或消化”)自主性的降低。神经系统活动和交感(“战斗或逃跑”)活动增加[16]。 在评估不同认知领域的任务中,通过多种外周生理指标(例如心率,皮肤电导和外周温度[17])估计了自主神经系统活动的这些变化。例如,认知负荷,大脑中的葡萄糖和氧气水平与前额温度[19,20]之间存在正相关。随着决策难度和注意力水平的增加,心率增加[21,22],以及由于反应抑制和记忆的难度增加而使心率变异性降低[23,24]。关于皮肤电导,在注意力,记忆力,警惕性和视觉跟踪任务的执行过程中已发现其增加[25-27]。此外,据报道使用了放置在不同推定位置的不同传感器[19,28,29]。在这里,我们将所有传感器组装在眼周区域-che骨和前额的皮肤温度[19],glabella(眉毛之间和鼻子上方的小区域)[30]的心搏,以及来自与头[31]。总之,许多研究已经使用特定的认知任务来建立与认知相关的生理结果。考虑到主观工作量的几项研究表明,生理措施取决于执行任务时主观感知到的困难程度。实际上,据报道主观工作量测量通常与认知表现无关(例如,受试者报告了较高的认知需求,但认知表现并未受到负面影响[32])。该证据暗示了如维持不同认知域的特定中央网络所建议的那样,对周围生理信号识别特定认知功能的调节的冲动。实际上,特定认知相关因素的识别对于检测和恢复那些可能会发生特定变化但被工作量的非特定影响所掩盖的功能至关重要。为此,我们研究了在基线和睡眠剥夺后经历不同认知任务(涉及注意力系统)的受试者眼周区域中放置的传感器的周围生理相关性(心率,头部运动和面部皮肤温度)。我们评估了在这两种不同条件下执行任务的感知工作量,并研究了从基线到睡眠剥夺的生理指标变化与纠正工作量变化的认知指标之间的关联。我们选择管理注意力网络任务(ANT,[8,33])和持续补偿跟踪器(CCT,[34,35])测试,以更好地表征不同系统功能(警报,定向,执行网络)的独立性,被证明受到不同的影响通过睡眠剥夺[36]。为了评估认知测试后的主观工作量,我们使用了NASA任务负荷指数(NASA TLX)量表[37],因为先前的研究表明,该方法在检测有经验的工作量变化方面是一个合理的量表[14,38]。睡眠剥夺的使用使我们能够诱发短暂和可逆的认知改变,可以对其进行研究以比较特定的注意力改变。当在同一主题中执行不同任务时,我们有机会将与假定的认知工作量相关的任务的共同外周反应与表征每个特定任务的特定认知功能的那个反应分开。作为认知改变的指标,对周围反应变化的认识可用于检测日常生活活动(如驾驶)中的注意减少,而不会使受试者偏离进行认知任务的管理。2. 材料和方法2.1.参加者15名健康的年轻志愿者(9名女性和6名男性;平均年龄): 24.5年(2年)参加了该实验方案。符合纳入条件的受试者符合以下标准:无精神症状,如Symptom Checklist-90-Revised所评估[39,40];根据失眠严重程度指数(ISI)[41,42]和爱华氏嗜睡量表(ESS)[43,44]评估,没有睡眠-觉醒障碍;通过定性回忆调查表评估,没有器质性病变和精神上瘾;正常或矫正视力;年龄介于18至35岁之间。2.2.实验协议实验方案包括两个阶段(图1A),这些阶段在参与者之间随机分配并保持平衡,并且至少间隔一周。每次会议从下午6点开始,每个志愿者都接受了单独的测试。实验室温度是受控的(22℃)。图1.实验方案。 (一种)。实验方案流程图。 (B)。上图是当对象正坐在电脑前时通过PERFORM系统在线记录面部温度,头部运动和心搏的示意图;下面是基线和睡眠剥夺条件下实验时间表的示意图。在基线阶段和剥夺睡眠后阶段均完成了两项认知测试,然后进行了感知的工作量评估。图1B。睡眠剥夺从会议开始前一天的8:00 am持续到会议结束之后(大约8:00 pm),共36个小时。为了确保志愿者在基线会议之前可以正常睡眠,通过活动记录仪记录每次睡眠前两天的睡眠日记来完成睡眠监测[45,46]。还进行了活动学监测,以确保志愿者在睡眠后剥夺期完全丧失睡眠;任何睡眠事件都暗示该研究被排除在外。为了实现这一双重目的,参与者佩戴了ActiGraphwGT3X-BT(ActiGraph,美国佛罗里达州彭萨科拉)放在他们的手腕上。使用Actilife软件(版本6.11.9)对数据进行分析和视觉检查。对于每节课,志愿者都要进行“注意力网络任务”(ANT)和“持续补偿跟踪器”(CTT)任务,该任务在心理学实验建筑语言(PEBL)软件中实施并在PC显示器上进行管理(距27英寸屏幕的距离为60厘米)到眼睛,屏幕分辨率为1024768)。执行ANT和CTT任务的时间分别为15分钟和10分钟。我们连续执行每个任务,没有任何间隔。为此,我们使用PEBL软件提供的设置选项将任务链接在一起。在PEBL软件中,假定受试者执行标准化的培训课程以熟悉任务说明并防止归因于课程顺序的偏见。在认知评估过程中,参与者必须佩戴“心理生理学面具”或“现实生活中的认知监控”(PERFORM),这是一种用于生物信号获取的眼周感应面具[29]。因此,通过使用PEBL NASA任务负荷指数(PEBL TLX)量表对两种情况下的PEBL认知任务完成后,立即评估了感知的工作量[47]。会议的总时长约为30分钟。2.3.认知评估2.3.1.心理实验教学语言(PEBL)注意网络任务注意网络任务(ANT)旨在评估警报,定向和执行控制注意网络的功能[8,33]。假定参与者在一组五个箭头中确定中心箭头的方向,而忽略周围箭头的方向。为了指示中心箭头的正确方向,参与者必须按下键盘上的相应按钮。在当前的研究中,使用了Attentional Network Test的PEBL版本,并且据Fan等人所述。 [33],我们考虑了性能指数计算的正确试验(即,没有考虑错误答案),以(1)警报指数,(2)定向指数和(3)冲突指数表示。警报网络的效率通过警告信号引起的反应时间(RT)的变化来检查。预警指数是通过从无提示条件的平均RT中减去双提示条件的平均RT来计算的[36]。定向的效率通过伴随指示目标将发生位置的提示的RT变化来检查。定向指数表示为处于中心提示条件(“中心提示”)的项目的平均RT与处于空间提示条件(“空间提示”)的项目的平均RT之差[36]。通过要求参与者通过按下两个键来指示执行箭头的响应来检查执行网络的效率,这两个键指示被同等,不一致或中立侧翼包围的中心箭头的方向(左或右)。冲突指数是通过从不一致侧翼条件的平均RT中减去一致侧翼条件的平均RT计算得出的[36]。 2.3.2.PEBL连续补偿跟踪器持续补偿追踪(CCT)是一种认知测试,最初是用来评估机敏性和警觉性的[34,35],也用于评估持续的注意力。在连续八次试验(从T1到T8)期间,参与者必须不断调整指针的位置以使其与目标重叠。指针处于需要持续补偿的随机指向的力之下[47]。在当前的研究中,使用CBL任务的PEBL版本通过两个指标(CCT偏差和CCT速度)来评估警惕性。通过考虑从任务开始(T1)到结束(T8)的偏差和速度的变化来评估适应程度:l CCT偏差。针对每个试验计算目标位置和指针之间的空间位移的中位数(中位数偏差的下限值与到更高的任务执行精度)和CCT偏差,因为位移从第一次试验到最后一次试验都发生了变化。l CCT速度。对于每个试验,计算任务上鼠标速度的平均值,并将CCT速度估算为从第一个试验到最后一个试验的速度变化。鼠标速度应指示对象对任务的反应程度;较高的值对应于较高的反应度,用于补偿指针的随机运动。 2.3.3.PEBLNASA任务负荷指数(PEBL TLX) NASA任务负荷指数[37]是一个自我报告的多维量表,旨在根据六个子量表的加权平均值提供总体可感知的工作量得分。分量表是精神需求,身体需求,时间需求,自己的表现,努力和挫败感。受试者必须通过选择六个分量表的分数(从0到100)来评估在先前完成认知任务时经历的感知工作量;较高的值表示更大的可感知工作量。在本研究中,使用PEBL软件(PEBLTLX)上的NASA TLX版本评估了可感知的工作负荷等级[47]。2.4.生理评估在进行认知评估期间,参与者佩戴了针对现实生活的认知监控(PERFORM)的心理生理学面具,这是一种经过验证的多传感器可穿戴和非阻塞性面具[29],能够从一组以下物体中检测,记录和分析以下生理信号:干燥的电极置于眼周区域:l 面部温度信号,以1Hz采样率从放置在左右肌和左右前额上的传感器记录下来;l 心脏脉搏,用光电容积描记器传感器以100 Hz采样率记录,该传感器置于glabella(眉毛之间和鼻子上方的区域)上方;l 头部运动信号以100 Hz采样率从位于面罩左侧的3轴加速度计记录下来。 对于每个信号,都提取了外围测量,以研究执行认知任务如何改变外围输出。根据每次测量的生理特性,我们获得了从每个认知任务开始到结束的时间序列测量。因此,作为与执行的任务相关的有效参数,我们考虑了每个提取的度量从任务开始(度量在其时间序列的前十分之一的平均值)到结束(度量在最后一个度量的平均值)之间的变化。时间序列的十分之一)。从面部温度时间序列,我们考虑了:l MaxT,定义为任务开始和结束之间计算出的四个温度变化中的最大值;l zfT,通过比较上述额头和vs骨的T变化来定义(zfT =ΔTzΔTf,其中ΔTz是两个额头传感器的平均变化,而ΔTf是两个che骨传感器的平均变化)。从心脏脉冲时间序列中,我们获得了脉冲到脉冲时间间隔序列[48],这使我们能够估计心率(HR)的变化,心率(HR)定义为心率开始和结束之间计算出的心率变化。任务。从头部运动时间序列中,我们从在连续的1 s窗口内计算出的三个轴向振荡组合的方差获得了头部运动的综合度量。我们估计头部运动幅度(HMA)是该措施任务开始和结束之间的变化。2.5.统计分析这项工作旨在确定主要涉及独特注意力成分的执行任务的特定生理相关性。我们用睡眠剥夺来操纵为了消除一般工作量对生理反应的影响。我们制定了以下假设(Ha)与原假设(H0)进行比较:l H0=校正工作量后,从基线到睡眠剥夺后的认知和生理指标之间无显着相关性变化。变量之间的相关性= 0;l Ha=认知和生理指标变化之间的显着相关性校正工作量后进入睡眠剥夺后基线的基线。变量之间的相关性为<0或> 0。如果Sig <α,则H0被拒绝,其中<α= 0.05因此,我们通过以下 两个主要步骤来分析数据: (1)识别剥夺睡眠对感知工作量的影响; (2)消除工作量变化的影响后,在不同的认知任务中识别受试者内部认知能力变化(从基线到睡眠剥夺后)的生理相关性。对于步骤(1),通过两尾Wilcoxon符号秩检验评估睡眠剥夺和基线阶段之间的PEBL TLX子量表差异。使用非参数测试是因为它们允许研究参数,而与正态无关。确实,这项研究中的变量是异类的(从心理评分到生理参数)。有些是歪斜的,有些则在几个离散值的范围内变化。我们使用以下公式估算非参数测试的效应大小:其中N是Z评分所基于的观察总数[49]。对于步骤(2),通过将认知任务指数的变化与从基线到睡眠剥夺后的生理测量值相关联,来识别受试者内部认知能力变化的生理相关性。为了从认知指标和生理指标之间的相关值中消除工作量变化的贡献,通过控制在步骤(1)达到统计显着性的那些工作量子量表来计算偏相关(rp,偏等级相关)。运用Yekutieli和Benjamini程序[50]来控制关于与每个认知任务指数相关的所有生理特征的假设检验系列的错误发现率(FDR)。将错误发现率设置为等于0.05,并计算调整后的p值。3. 结果3.1.感知的工作量从基准更改为睡眠剥夺任务后测得的感知工作量在精神和身体需求量表的条件之间有所不同;睡眠剥夺后的精神和身体需求增加(分别为p = 0.04和p = 0.01)。表1提供了每个PEBL TLX子量表的统计信息。3.2.注意系统功能的生理相关性关于注意和生理指标,没有发现条件之间的显着差异(补充表S1-S4)。然而,在消除与知觉工作量变化相关的推定联系效应后,认知指数与生理指标之间发现显着关联(图2)。图2.注意系统功能的生理相关性。散点图显示,在校正了TLX的精神和身体需求之后,生理指标与认知指标从基线到睡眠剥夺后的状态变化之间的关联(rp,部分等级相关系数-错误发现率<0.05)。点击查看:查看下部分内容 更多医学文章 使用英文翻译功能免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:mdpi
2021-02-19 18:27:31
SARS-CoV-2对COVID-19疫苗后果暗示
SARS-CoV-2穗蛋白在人类宿主细胞中激发细胞信号转导:对COVID-19疫苗可能后果的暗示通过铃木雄一郎和塞尔吉·吉奇卡(Sergiy G.Gychka) 1 美国华盛顿哥伦比亚特区乔治敦大学医学中心药理生理学系,美国200072 Bogomolets国立医科大学病理解剖学N2系,01601基辅,乌克兰;* 应与之联系的作者。收到:2020年12月15日接受:2021年1月8日发行时间:2021年1月11日 摘要:世界正遭受由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的2019年冠状病毒疾病(COVID-19)大流行。 SARS-CoV-2使用其刺突蛋白进入宿主细胞。目前正在开发将刺突蛋白引入人体内以诱发病毒中和抗体的疫苗。在本文中,我们注意到人类宿主细胞对刺突蛋白敏感地应答以引发细胞信号传导。因此,重要的是要意识到新的COVID-19疫苗产生的刺突蛋白也可能影响宿主细胞。我们应该仔细监测这些疫苗的长期后果,尤其是当将它们接种给其他健康个体时。有必要进一步研究SARS-CoV-2刺突蛋白对人细胞的影响以及适当的实验动物模型。关键词:细胞信号转导;病毒;肺炎; SARS-CoV-2;刺突蛋白疫苗 1. 介绍世界正遭受由严重的急性呼吸综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的2019年冠状病毒大流行(SARS-CoV-2),这是一种正向单链RNA病毒[1,2]。截至2020年12月,全球有8000万人感染了SARS-CoV-2,造成180万人死亡。 SARS-CoV-2使用其病毒膜融合蛋白(称为刺突蛋白)结合血管紧张素转化酶2(ACE2)作为“受体”,以进入人类宿主细胞[3,4],引起严重的肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)[5]。患有心血管疾病的老年患者特别容易出现严重的COVID-19病状,在某些情况下甚至会导致死亡,而年轻健康的人对产生严重症状的抵抗力很大[1,6,7]。随着COVID-19继续造成严重的健康,经济和社会问题,全世界都在等待有效疫苗的广泛推广,以结束这种流行病。I类病毒融合蛋白SARS-CoV-2峰值蛋白对于启动病毒与宿主细胞表面受体之间的相互作用,通过协助病毒与宿主细胞融合促进病毒进入宿主细胞至关重要膜。该蛋白由两个亚基组成:包含ACE2受体结合域(RBD)的亚基1(S1)和在融合过程中起作用的亚基2(S2)[3,4](图1)。 SARS-CoV-2刺突蛋白是开发COVID-19疫苗的主要目标。图1. SARS-CoV-2刺突蛋白的结构。刺突蛋白由亚基1(S1)和亚基2(S2)组成。 S1亚基包含与宿主细胞膜ACE2结合的受体结合域(RBD)。 S2亚基负责融合。在我们先前在第3节和第5节中描述的研究中,我们使用了全长S1(Val16-Gln690),该区域描绘了蓝色和红色区域,SARS-CoV-2的红色显示了仅含RBD的蛋白质(Arg319-Phe541)。刺突蛋白(GenBank登录号:QHD43416.1)。2. 基于穗蛋白的COVID-19疫苗的开发2020年COVID-19疫苗和治疗剂的快速发展归功于政府与私营部门之间的有效合作。2020年11月9日,辉瑞和BioNTech宣布他们的基于mRNA的候选疫苗BNT162b2对COVID-19的有效性超过90%[8]。这是令人欢迎的消息,因为它表明有效的疫苗可能很快就会出现。BNT162b2编码SARS-CoV-2突突蛋白以诱导病毒中和抗体[9,10]。更具体地说,它编码SARS-CoV-2的全长刺突蛋白,其中两个氨基酸在S2亚基中突变为脯氨酸以维持预融合构象,而其姊妹疫苗BNT162b1(同样来自辉瑞公司/ BioNTech)仅编码RBD SARS-CoV-2穗蛋白的结构,通过添加T4纤维蛋白折叠域来三聚化[9-11]。临床试验表明,BNT162b1 [11]和BNT162b12[9,10]均未显示严重的短期不良反应。2020年12月10日,发表了一项BNT162b大型临床试验的结果,表明该疫苗对16岁或16岁以上的人群提供了95%的保护[12]。但是,这些疫苗的长期后果尚不清楚。另一种有前途的疫苗,Moderna的mRNA-1273也是一种RNA疫苗,可编码全长SARS-CoV-2穗蛋白[13]。基于病毒载体的疫苗,例如阿斯利康(AstraZeneca)的AZD1222,它使用非复制性黑猩猩腺病毒载体[14],强生公司(Johnson&Johnson)的Ad26.COV2.S,非复制性腺病毒26系统[15]和Gam- Gamaleya流行病学和微生物研究所的COVID-Vac(Sputnik V)[16]均表达SARS-CoV-2刺突蛋白。 NVX-CoV2373(Novavax),一种基于蛋白质的重组疫苗[17],也是全长SARS-CoV-2穗蛋白。这些疫苗以及许多其他正在开发中的疫苗[18-20]将SARS-CoV-2刺突蛋白引入了我们的体内,从而刺激了抗体的产生和针对SARS-CoV-2的免疫力。3. SARS-CoV-2 Spike蛋白促进人类细胞中的细胞信号传导发现用重组SARS-CoV-2穗突蛋白S1亚基处理培养的原代人肺动脉平滑肌细胞(SMCs)或人肺动脉内皮细胞足以促进细胞信号转导,而无需其余病毒成分[ 21]。此外,我们对死于COVID-19的患者的死后肺组织的分析已确定这些患者表现出肺血管壁增厚,这是肺动脉高压(PAH)的标志[21]。基于这些结果,我们提出SARS-CoV-2突触蛋白(无其余病毒成分)触发细胞信号转导事件,可能促进肺血管重构和PAH以及其他心血管并发症[21,22]。在我们的细胞培养实验中,研究了两个都含有RBD的重组SARS-CoV-2刺突蛋白[21]。全长S1亚基蛋白包含大部分S1亚基(Val16–Gln690),而RBD S1亚基蛋白仅包含RBD区(Arg319–Phe541),如图1所示。用这些蛋白质处理肺动脉内皮细胞10分钟。我们发现,使用磷酸化特异性MEK抗体,单独的SARS-CoV-2全长S1亚基(浓度低至130 pM)激活了MEK,细胞外信号调节激酶(ERK)的激活剂和众所周知的细胞生长信号转导机制[23]。相比之下,在大鼠肺动脉SMC中,这种由刺突蛋白引起的细胞信号激活并未发生[21]。尽管现在众所周知ACE2是SARS-CoV-2突突蛋白与人宿主细胞结合的“受体”,以促进膜融合和获得病毒进入,但是ACE2的通常生理功能并不充当膜受体转导细胞内信号。 ACE2是一种I型整合膜蛋白,起羧肽酶的作用,将血管紧张素II裂解为血管紧张素(1-7)并调节血压[24,25](图2)。然而,十年前,Chen等。[26]报告了有趣的发现,表明ACE2充当细胞信号转导的膜受体,以响应SARS-CoV的突增蛋白(现在也称为SARS-CoV-1,该病毒在2002年引起SARS爆发) 2004)在人肺泡上皮细胞系A549中。SARS-CoV-1的刺突蛋白与SARS-CoV-2的刺突蛋白具有76–78%的同一性[27]。在他们的研究中,表明全长刺突蛋白与ACE2的结合触发了酪蛋白激酶II依赖性激活蛋白1(AP-1)转录因子的激活以及随后的基因转录事件[26]。他们在SARS-CoV-1 [26]和我们在SARS-CoV-2 [21]上的发现表明,刺突蛋白将ACE2(通常是肽酶)功能性地转化为膜受体,从而利用刺突将细胞信号转导。蛋白质作为其激活的配体(图2)。图2. ACE2的生物学功能。在生理情况下,ACE2充当羧肽酶,通过裂解苯丙氨酸(Phe)催化血管紧张素II(Ang II)水解为Ang(1-7)。在刺突蛋白的存在下,该酶成为细胞信号转导的膜受体,该信号使用刺突蛋白作为其激活的配体。库巴等。[28]表明,给小鼠注射重组SARS-CoV-1突突蛋白会降低ACE2的表达,并加剧酸诱导的肺损伤。在患有酸诱导的肺损伤的小鼠中,重组SARS-CoV-1刺突蛋白显着增加了血管紧张素II,而血管紧张素受体抑制剂氯沙坦减弱了刺突蛋白诱导的肺损伤的增强[28]。因此,这些体内研究表明,SARS-CoV-1的突触蛋白(无其余病毒)会降低ACE2的表达,增加血管紧张素II的水平,并加剧肺损伤。Patra等人还显示,不含其余病毒成分的SARS-CoV-2突突蛋白可激活细胞信号传导。 [29]。作者报告说,在人肺泡上皮细胞系A549或人肝上皮细胞系Huh7.5中通过瞬时转染的方式表达了全长SARS-CoV-2突突蛋白,并激活了NF-κB和AP-1转录因子以及p38和ERK丝裂原激活的蛋白激酶,释放白介素6。发现该细胞信号转导级联由下调ACE2蛋白表达的SARS-CoV-2突突蛋白触发,随后激活了1型血管紧张素II受体[29]。这些使用瞬时转染的实验可能反映了可能由基于RNA和病毒载体的疫苗触发的刺突蛋白的细胞内效应。这些结果共同强化了这样一种观念,即通过细胞信号转导的激活,人类细胞受到细胞外和/或细胞内刺突蛋白的敏感影响。4. 肺动脉高压PAH是一种无法治愈的严重疾病,可能会影响任何年龄段的男性和女性,包括儿童。 PAH中增加的肺血管阻力会导致右心衰竭并随后死亡。如果不进行治疗,被诊断为PAH的患者从诊断之时起平均只能存活2-3年[30,31]。即使采用目前可用的疗法,PAH患者中也只有60-70%可以存活三年[32-35]。 PAH难以检测,因为其症状(例如呼吸急促,疲劳和头晕)与其他常见的无生命危险的症状相似,并且必须通过有创右心导管检查来对PAH进行官方诊断[36] 。内皮功能障碍是PAH和COVID-19患者的共同特征[37,38]。多环芳烃的“爆发”与某些药物或毒素的暴露有关[39]。 PAH的主要爆发发生在1965年,并与一种减肥瘦身药aminorex有关[39,40]。服用这种药物的人中约有0.2%会发展为PAH [40]。引入氨甲x呤两年后就发现了一种流行病,这种流行病发生十年后,有一半的患者死亡[39]。我们研究了死于ARDS的COVID-19患者和H1N1流感感染患者的肺血管[21]。死后COVID-19患者肺部的肺动脉始终表现出血管壁增厚的组织学特征,这主要是由于中膜肥大所致。详细的病理学分析显示,血管与周围肺实质之间的边界变得不清晰,动脉中层内膜的SMC增大,SMC的细胞核肿胀,并且在SMC的细胞质中产生了液泡[21]。 ]。形态计量学分析确定中位肺血管壁厚度对于COVID-19患者,该值是15.4 µm,对于流感患者,该值是6.7µm,这些值彼此之间存在显着差异[21]。肺血管壁在胸部计算机X线断层扫描中也观察到了COVID-19患者的乳腺增厚[41,42]。因此,这些结果共同表明COVID-19与肺血管壁增厚有关。有必要对这种肺血管壁增厚是否与临床上显着的PAH相关以及是否存在突波蛋白在PAH发病机理中的作用进行研究。 5. 仅包含RBD的SARS-CoV-2突突蛋白不能诱导人类细胞中的细胞信号传导与全长刺突蛋白[26,29]或全长SARS-CoV-2刺突蛋白S1亚基[21]相反,我们发现仅含RBD的蛋白(图1)不会促进细胞信号传导。我们监测MEK活化的Western印迹结果表明,SEM磷酸化的MEK与MEK蛋白的平均比率值为0.05 0.003(未处理),1.90.07(使用全长S1蛋白处理)和0.05 0.003(仅使用RBD处理-含蛋白质)用于人肺动脉SMC;对于人肺动脉内皮细胞而言,分别为0.09 0.006(未处理),0.90 0.06(使用全长S1蛋白处理)和0.10 0.003(仅包含RBD的蛋白处理)[21]。 考虑到BNT162b2和许多其他COVID-19疫苗表达全长刺突蛋白,而仅包含S1和RBD的全长蛋白的不同作用可能很重要,而BNT162b1疫苗仅编码RBD区域[9-20] 。还有其他一些基于RBD的COVID-19疫苗也正在开发中[43]。基于RBD的疫苗可能免疫原性较低,但可能不会影响宿主细胞。因此,考虑到潜在的长期不利影响,他们的风险可能较小。但是,在上述SARS-CoV-1穗蛋白的体内研究中[28],仅包含RBD的缺失突变体也像全长穗蛋白一样使酸诱导的肺衰竭恶化。因此,需要进一步的工作来了解全长刺突蛋白和仅含RBD的蛋白在各种生物过程中的作用。6. 讨论区通常认为,病毒膜融合蛋白的唯一功能是允许病毒结合宿主细胞,以病毒进入细胞,从而释放遗传物质,并进行病毒复制和扩增。地点。但是,最近的观察表明,SARS-CoV-2突突蛋白本身可以触发细胞信号传导,从而导致各种生物学过程。可以合理地假设,在某些情况下,此类事件会导致某些疾病的发病机理。我们的实验室仅测试了SARS-CoV-2峰值蛋白在肺血管细胞以及与PAH的发生有关的蛋白中的作用。但是,这种蛋白质也可能影响全身和冠状血管的细胞,引发其他心血管疾病,例如冠状动脉疾病,全身性高血压和中风。除心血管细胞外,其他表达ACE2的细胞也可能受到SARS-CoV-2峰值蛋白的影响,这可能会导致不良的病理事件。因此,重要的是要考虑由新的COVID-19疫苗产生的SARS-CoV-2突突蛋白触发某些人中促进PAH,其他心血管并发症和/或其他组织/器官并发症的细胞信号事件的可能性。(图3)。我们将需要仔细监控将刺突蛋白引入人体的COVID-19疫苗的长期后果。此外,尽管不会很快获得有关基于刺突蛋白的COVID-19疫苗可能产生的长期后果的人类数据,但必须尽快采用适当的实验动物模型以确保SARS-CoV-2棘突蛋白不会引起任何PAH发病机理或任何其他慢性病理状况的迹象。 图3. SARS-CoV-2刺突蛋白的可能作用。完整病毒的SARS-CoV-2突突蛋白靶向宿主细胞的ACE2,以促进膜融合和病毒进入。 SARS-CoV-2突突蛋白还可以在人细胞中引发细胞信号转导[21,29]。 COVID-19疫苗将刺突蛋白引入人体。除了引起抑制病毒进入的免疫反应外,COVID-19疫苗产生的突触蛋白还可能影响宿主细胞,可能引发不良事件。有必要针对此可能性进行进一步调查。 7. 结论总之,基于SARS-CoV-2穗蛋白的COVID-19疫苗开发的最新进展令人激动,并阐明了如何结束当前的大流行。如果这些疫苗没有表现出任何急性不良反应,它们应该使患有基础疾病的老年人受益。但是,我们需要仔细考虑它们的长期后果,尤其是当将它们用于其他健康的个体以及年轻人和儿童时。除了评估可从感染SARS-CoV-2的个体以及已接受基于穗状蛋白的疫苗的人获得的数据之外,进一步研究SARS-CoV-2穗状蛋白在人细胞和适当动物中的作用型号是保证的。 作者贡献:概念化,Y.J.S .;验证,Y.J.S。和S.G.G .; Y.J.S.调查和S.G.G .;资源,Y.J.S。和S.G.G.;写作-原始草稿,Y.J.S .;写作-审核和编辑,Y.J.S.和S.G.G.;可视化,Y.J.S .;监督,Y.J.S.; Y.J.S.项目管理;资金获取,Y.J.S.两位作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。资金:这项研究由美国国立卫生研究院(NIH)资助,授权号R21AI142649,R03AG059554和R03AA026516,资金由Y.J.S.内容仅是作者的责任,并不一定代表NIH的官方观点。利益冲突:作者声明没有利益冲突。资助者在研究的设计中没有作用。在数据的收集,分析或解释中;在手稿的写作中;或决定发布结果。参考文献(展示部分,可至原网站查看全部1~43)1. 黄昌王Y;李旭任丽;赵建胡Y;张丽;范G;徐建顾旭等。中国武汉市2019年新型冠状病毒感染患者的临床特征。柳叶刀2020,395,497–506。 [CrossRef]2. 吴昌;陈旭蔡Y;夏J.周X.徐珊;黄辉;张丽;周X.杜C.等。中国武汉冠状病毒病2019肺炎患者与急性呼吸窘迫综合征和死亡相关的危险因素。 JAMA实习生。中2020年,e200994。 [CrossRef]3. 严河;张Y李Y霞郭Y; Zhou,Q.全长人ACE识别SARS-CoV-2的结构基础。科学2020,367,1444–1448。 [CrossRef]4. 戴,W。他,L。张旭。蒲建沃罗宁(D.江南周Y; Du,L.2019年新型冠状病毒的受体结合结构域(RBD)的表征:对RBD蛋白作为病毒附着抑制剂和疫苗的开发意义。细胞。大声笑免疫2020,17,613–620。 [CrossRef]5. 徐中施力;王Y;张建。黄丽;张成;刘珊;赵鹏;刘华;朱力;等。与急性呼吸窘迫综合征相关的COVID-19的病理发现。柳叶刀呼吸。中2020,8,420–422。 [CrossRef]6. 李宝杨建赵峰;智林;王X.刘力; Bi,Z .;赵燕。中国心血管代谢疾病的流行及其对COVID-19的影响。临床Res。乙二醇。 2020,109,531–538。 [CrossRef]7. 杨建郑Y苟X. Pu,K .;陈正郭庆;Ji,R .;王华;王Y; Zhou,Y .. SARS-CoV-2感染患者的合并症患病率及其影响:系统评价和荟萃分析。诠释J.感染。 Dis。2020,94,91–95。 [CrossRef]8. 辉瑞公司和BioNTech宣布针对COVID-19的疫苗候选者在第三阶段研究的首次中期分析中取得了成功。可在线获得:https://www.businesswire.com/news/home/20201109005539/en/(2020年11月9日访问)。9. 沃尔什(E.E.); Frenck,R .; Falsey,A.R.; N.基钦;阿布萨隆,J。 Gurtman,A .;洛克哈特。 Neuzil,K .; M.J. Mulligan;贝利河;等。选择基于RNA的COVID-19疫苗BNT162b2进行关键功效研究。medRxiv2020。[CrossRef]10. 沃尔什(E.E.);小弗伦克(R.W.)Falsey,A.R .; N.基钦;阿布萨隆,J。 Gurtman,A .;洛克哈特。 Neuzil,K .; M.J. Mulligan;贝利河;等。两种基于RNA的COVID-19候选疫苗的安全性和免疫原性。 N. Engl。 J. Med。2020,383,2439-2450。 [CrossRef]11. M.J. Mulligan;肯塔基州莱克; N.基钦;阿布萨隆,J。Gurtman,A .;洛克哈特。 Neuzil,K .; V. Raabe;贝利河;斯旺森(Kwan)等。成人COVID-19 RNA疫苗BNT162b1的I/ II期研究。自然2020,586,589–593。[CrossRef]12. F.P.波拉克;Thomas,S.J .; N.基钦;阿布萨隆,J。 Gurtman,A .;洛克哈特。佩雷斯J.L .;佩雷斯·马克(G. E.D. Moreira; Zerbini,C。等。 BNT162b2 mRNA COVID-19疫苗的安全性和有效性。 N. Engl。J.Med。 2020,383,2603–2615。(在新闻)。[CrossRef]13. 洛杉矶杰克逊; E.J.安德森; N.G.鲁法尔;罗伯茨(P.C.) Makhene,M。 R.N.麦卡洛(McCullough),硕士; Chappell,J.D.;马萨诸塞州丹尼森;史蒂文斯(L.J.);等。针对SARS-CoV-2的mRNA疫苗-初步报告。 N. Engl。 J. Med。 2020,383,1920–1931。 [CrossRef]14. 弗雷加蒂(P.M.);Ewer,K.J .;P.K. Aley; B.安格斯贝克尔,S。 Belij-Rammerstorfer,S .;贝拉米Bibi,S .; M.Bittaye; E.A. Clutterbuck;等。针对SARS-CoV-2的ChAdOx1 nCoV-19疫苗的安全性和免疫原性:一项1/2期,单盲,随机对照试验的初步报告。柳叶刀2020,396,467–478。 [CrossRef]15. N.B.梅尔卡多; Zahn,R .; Wegmann,F。 C.钱德拉舍卡(A.于俊刘建彼得·L;麦克马汉L.H. Tostanoski;等。单剂Ad26疫苗可预防猕猴中的SARS-CoV-2。自然2020,586,583–588。 [CrossRef]16. 罗格诺夫(D.Y.);伊利诺伊州多尔芝科娃; O.V.祖布科娃;杜克瓦图林(A.I.); Shcheblyakov,D.V .; Dzharullaeva,美国;格罗索娃(D.M.); A.S.埃罗霍娃; A.V. Kovyrshina; A.G. Botikov;等。基于rAd26和rAd5载体的异源初免加强型COVID-19疫苗的两种制剂的安全性和免疫原性:来自俄罗斯的两项开放式,非随机1/2期研究。柳叶刀2020,396,887–897。 [CrossRef]17. Guebre-Xabier,M .;北帕特尔;田建勋;周乙Maciejewski,S。 Lam,K .; AD Portnoff;麻萨诸塞州麻萨诸塞州;弗里曼(M.B.)彼德拉(Piedra)等。 NVX-CoV2373疫苗可保护猕猴的上呼吸道和下呼吸道免受SARS-CoV-2攻击。疫苗2020,38,7892–7896。 [CrossRef]18. Kaur,S.P .;Gupta,V. COVID-19疫苗:全面的状态报告。病毒库。 2020,288,198114。[CrossRef]19. 董瑜;戴T.魏Y;张丽;郑敏;Zhou,F。SARS-CoV-2候选疫苗的系统评价。信号传导。目标。那个2020,5,237。[CrossRef]20. Krammer,F. SARS-CoV-2疫苗正在开发中。自然2020,586,516–527。[CrossRef]21. 铃木(Y.J.);尼古拉连科(S.I.)弗吉尼亚州迪布罗娃; Y.V. Dibrova;瓦西里克(Vasyk)纽约州诺维科夫;N.V.舒尔特;Gychka,S.G。SARS-CoV-2在肺血管细胞中掺入蛋白介导的细胞信号传导。血管Pharmacol。 2020,106823,(在线印刷之前)。 [CrossRef]22. Suzuki,Y.J.COVID-19发病机理的病毒蛋白片段理论。中假设2020,144,110267。[CrossRef]23. 张伟刘浩MAPK信号通路在哺乳动物细胞中调节细胞增殖。细胞水库。 2002年12月9-18日。 [CrossRef]24. Gheblawi,M .;王K;维维罗斯(A.) Q.阮钟建特纳(A.J.); M.K. Raizada;格兰特(M.B.) Oudit,G.Y。血管紧张素转换酶2:SARS-CoV-2受体和肾素-血管紧张素系统的调节剂:庆祝ACE发现20周年。大约Res。 2020,126,1456-1474。 [CrossRef]25. 华纳(F.J.);史密斯(A.I.);胡珀(N.M.);特纳(A.J.血管紧张素转换酶2:分子和细胞的角度。细胞。大声笑生命科学2004,61,2704–2713。 [CrossRef]26. 陈P Chang,S.C.;吴慧妍;俞TC Wei,W.C .; Lin S.; Chien,C.L .;张M通过严重的急性呼吸综合症冠状病毒刺突-ACE2信号转导趋化因子(C-C主题)配体2。 J.维罗尔2010,84,7703–7712。 [CrossRef]点击:查看更多冠状病毒分类文章 查看更多医学分类文章 文档翻译功能免费试用免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:mdpi
2021-02-07 16:30:56
心脏骤停中的ECMO:文学叙事回顾(结论)
查看心脏骤停中的ECMO:文学叙事回顾 7. 神经学结果 不管插管时的心率如何,ECPR都能优化因室颤和/或心动过速(VF / VT)导致难治性CA患者的器官灌注。通过达到血液动力学稳定性,ECPR可以阻止缺血性病变的发展,而不必获得自发性循环(ROSC)的恢复。因此,它为纠正长时间的心肺复苏过程中出现的严重代谢紊乱提供了时间,并使治疗可能导致难治性VF / TV持续的潜在病因成为可能。这些稳定策略与难治性CA患者的生存改善和令人满意的神经学预后有关[10,69,79]。此外,ECPR能够使患者在36℃的恒定温度下稳定24小时[80]。 在明尼苏达大学的ECPR队列研究中,在开始ECMO之前受益于CPR协会(持续20至29分钟)的患者中,有100%的患者神经功能预后良好。常规心肺复苏组的结果微乎其微,其中只有24%的患者存活下来并具有令人满意的神经学预后。与传统的心肺复苏术组相比,心肺复苏术显示了最长98分钟的心肺复苏持续时间。ECMO发作前的缺血性损伤似乎是预测预后的决定性因素。在同一队列中,超过29分钟的CPR,每10分钟的存活率下降25%[81]。先前的研究还表明,CPR的持续时间与ECPR期间的生存之间存在联系[4,16,82]。 ECPR可以在延长心肺复苏后提高生存率,但是避免对那些仅使用常规心肺复苏就可以幸免的人造成伤害是值得关注的。 OHCA受益于常规CPR的患者的最新研究表明,由医疗专业人员在最长28至39分钟的CPR中,有幸存的神经系统状态令人满意的患者中有99%接受了ROSC [83-86]。 大多数ECPR计划都要求将患者运送到医院植入ECMO。因此,至关重要的是估计传输指示的时间。确实,将患者转移至心脏骤停状态可能会降低复苏的有效性,并有可能阻止某些患者的生存。雷诺兹等。 [85]研究了从观察性研究中收集到的符合ECPR标准的患者中晚期疗法与转运风险之间的关系。他们包括年龄在18至65岁之间的患者,在有证人在场的情况下发生心脏骤停,在10分钟内开始进行心肺复苏,并且没有心搏停止作为最初的心律。他们发现90%的神经功能预后良好的幸存者在21分钟内有ROSC,如果CPR延长至20分钟以上,则存活的神经功能预后良好的可能性为8.4%。作者建议在进行ECPR运输之前,先进行21分钟的标准复苏。 在临床实践中,建议立即转运对最初的复苏措施无反应的心脏骤停患者是合理的。实际上,在欧洲的建议中,执行第一批专门的复苏措施大约相当于10分钟。因此,建议将这段时间用于考虑ECPR的运输。如前所述,在“转移决定”和“有效转移”之间加上最短的时间后,可以将转移时间提高到大约20分钟的CPR。 一些中心建议使用自动按压板进行胸部按压。但是,在最近的荟萃分析中,证据水平并不表明包括机械式胸部按压设备的CPR算法优于传统的手动胸部按压技术。在无法进行高质量的手动胸部按压或危险的情况下(例如,很少有救生员,低温CA中的救护人员长时间使用CPR,在救护车中,受过训练的医疗服务提供者使用的机械胸部按压器)是手动胸部按压的合理替代品。在血管造影室或ECPR准备期间)[87]。此外,其他研究者表明,在使用装有机翼方法的担架上移动住院的CA患者时,胸部按压可以产生高质量的胸部按压[88]。 ECPR成功的时间竞赛对此类协议的实施具有重要意义。对于目前的院前复苏技术,建议建议在实施ECMO治疗难治性OHCA之前,最佳的CPR时间间隔为30分钟。但是,ECPR的生存益处可能会超过60分钟。因此,ECPR程序应旨在在不到30分钟的时间内使可插管的患者数量最大化,而不必排除复苏时间较长的患者。 院前护理的未来优化还可以提高与ECPR相关的生存率。院前CPR策略可改善CPR的灌注或减少患者的代谢需求,可延长有效CPR的时间,从而延缓缺血性损伤的发作。院前ECPR的启动也可以提供快速的稳定。迄今为止,最近发表了关于ECPR在OHCA患者中应用的最大研究。它提供了有关该策略有效性的新信息。 Bougouin等。 [16]报道了巴黎大都会地区超过13,000例OHCA病例。在接受常规心肺复苏术的12396名患者中,有8.6%(1061)可以存活出院,而523名ECPR患者中只有8.4%(44)。尝试进行ECPR,但11%(58)的患者无效。 ECPR组中有利于生存的因素包括短暂恢复自发性循环(ROSC)以及ECPR之前的最初令人震惊的心律。应当指出,院前ECPR与入院后接受ECPR的患者相比,与生存率更高(OR 2.9,95%CI 1.5–5.9,p = 0.002)和更有利的神经系统结果(OR 2.9,95%CI 1.3–6.4,p = 0.008)相关。 但是,这项研究有很多局限性,包括选择偏见。启动ECPR的决定是由每个临床医生自行决定的,而不是严格按照预先建立的算法,从而提供了大量潜在的混淆因素。 ECPR患者基线描述的差异表明了这一点。目击者较年轻且更倾向于从CPR中受益(81%vs. 49%,p <0.001),但更相关的是,他们接受了超过30分钟的长时间CPR(99%vs. 77%,p <0.001) 。作者试图通过多元分析(OR 1.3,CI 95%0.8-2.1,p = 0.24)或倾向分析(OR 0.8,95%CI 0.5-1.3,p = 0.41)校正已知的混杂因素,但是他们无法确定ECPR是否与医院环境中的生存改善相关。研究亚组之间存在许多差异,尤其是在没有ROSC的患者和具有不可电击节律的患者之间。 ECPR可能在这些亚组中表现出不同的结果,也许将来需要专门研究对其进行研究[16]。 更相关的是,未检查神经系统结局和长期生活质量。希望不将分析局限于医院的死亡率,而要分析诸如功能恢复和具有可接受的神经后遗症的长期存活的因素[89,90]。这项研究将继续成为机械支持设备的信奉者,以及他们在改善心脏骤停过程中可能发挥的作用方面。这将刺激该领域的进一步研究,以纠正在患有OHCA的患者中观察到的不良结果。受益于ECPR的患者与接受常规RCP治疗的患者在生存率上没有统计学上的显着差异,这需要重新评估ECPR在OHCA患者中的作用。这最后的出版物确实具有许多品质,包括大量患者,参与小组的功能经验以促进ECPR的迅速实施及其提供“真实”数据的多中心观察设计。最后,ECPR是一种机械支持形式,需要特别复杂和庞大的人力和技术资源组织。它还需要在极端条件下进行插管的从业人员非常高的专业知识。因此,对于维持这些类型的计划至关重要的是,要确保有足够的干预措施,并允许相关专业人员的大量接触,以维持高质量的护理标准。 8. 结论 CA仍然是常见的死亡原因和主要的公共卫生问题。迄今为止,常规的心肺复苏术是唯一可用于改善这些患者预后的有效复苏程序。 ECMO是一项复杂且价格相对较高的技术,需要专业知识。因此,它不能在所有医院都使用,而必须在定期执行这些程序的高容量中心进行。ECPR可使传统CPR难治的CA患者获得血液动力学和呼吸稳定,并通过保留器官灌注来开始治疗CA的根本原因。但是,目前的证据并不支持在所有难治性CA患者中常规使用ECPR的建议。因此,似乎关键适当选择那些谁可能会从它的使用中受益患者。这可能包括存在即将死亡风险的患者,这些患者具有专门设计的评分,可以预测与使用ECPR相关的生存获益。使用它的理想好处将是进行足够的复苏,从而促进中长期生存可接受的神经系统结果。最后,通过额外的医院ECPR来最佳管理难治性CA患者的方案仍然是研究的活跃领域。 作者贡献:A.D.C.设计研究,选择文章,收集数据并撰写手稿。 B.A.选择文章,收集数据并撰写手稿。多发性硬化症。写手稿,N.M。收集数据并写手稿C.B.收集数据并写手稿K.B。设计研究并撰写了R.G.设计研究,选择文章,收集数据并撰写手稿。所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。 资金:这项研究没有获得外部资金。 数据可用性声明:不适用。 利益冲突:作者声明没有利益冲突。 参考文献(展示部分文献,可去原文章查看全部) 1. Wong C.X .;布朗,答:刘德华; Chugh,S.S .;阿尔伯特,C.M .;卡尔曼(J.M.);桑德斯(Sanders),《心脏猝死的流行病学:全球和区域观点》。心肺圈。 2019,28,6-14。 [CrossRef] 2. 严S.甘Y;江N.王荣;陈Y罗Z.宗庆;陈珊; Lv,C.接受心肺复苏的成人门诊心脏骤停患者的总生存率:系统评价和荟萃分析。 Crit Care 2020,24,61. [CrossRef] [PubMed] 3. 陈Y林建伟;于慧Ko,W.J .;Jerng,J.S.; Chang,W.T .;陈伟杰;黄南昌; Chi,N.H .;王超等。成人体外循环辅助心肺复苏术与常规心肺复苏术在院内心脏骤停的成年人中的关系:一项观察性研究和倾向性分析。柳叶刀2008,372,554–561。 [CrossRef] 4. Wengenmayer,T。罗姆巴赫,S。 F.拉姆斯霍恩; Biever,P.;波德角; D.Duerschmied; Staudacher,D.L.低流量时间对体外循环心肺复苏(eCPR)后存活的影响。暴击护理2017,21,157。[CrossRef] [PubMed] 5. 坂本N. Morimura;长浅井Y.横田奈良市长谷Y. Tahara; T. Atsumi;集团,S.-J.S。成人院外心脏骤停的体外心肺复苏与常规心肺复苏:一项前瞻性观察性研究。复苏2014,85,762-768。 [CrossRef] [PubMed] 6. Le Guen,M。 Nicolas-Robin,A .;卡雷拉,S。 M.Raux; Leprince,P .; B.Riou;O. Langeron。院外难治性心脏骤停后的体外生命支持。暴击护理2011,15,R29。 [CrossRef] 7. E.香川;井上,我。川越石原市Y. Shimatani,库里苏(S. Yakama,Y .;戴K; O.Takayuki;永永等。评估使用体外生命支持进行心肺复苏的院内和院外心脏骤停患者的结局和差异。心肺复苏2010,81,968–973。 [CrossRef] 8. Danial,P.;哈贾格(D.) Nguyen,L.S .; Mastroianni,C .; Demondion,P .; M·施密特Bougle,A。 J. Leprince,P .;康贝斯;等。经皮与手术股-股-静脉-ECMO:倾向评分匹配研究。重症监护医学。 2018,44,2153–2161。 [CrossRef] 9. 贝莱佐(J.M.) Z.Shinar;戴维斯(Davis)公元前Jaski; Chillcott,S。 Stahovich,M .;沃克角; Baradarian,S。Dembitsky,W.急诊医师启动的体外心肺复苏。复苏,2012,83,966-970。 [CrossRef] 10. Lamhaut,L .; Hutin,A .; E. Puymirat; Jouan,J .; J.H.拉斐伦; Jouffroy,R .;贾弗里达格隆角;An,K .;杜马斯F.等。院前体外循环心肺复苏(ECPR)策略治疗难治性院外心脏骤停:一项观察性研究和倾向性分析。心肺复苏2017,117,109–117。 [CrossRef] 11. Megarbane,B .; Leprince,P.;Deye,N .; Resiere,D。 Guerrier,G。 Rettab,S。西奥多(J.) Karyo,S .;甘杰巴赫(I.) Baud,F.J.体外生命支持难治性心脏骤停的医疗重症监护室的紧急可行性。重症监护医学。 2007,33,758–764。[CrossRef] [PubMed] 12. 奥特加·德巴隆(I.)霍恩比(L.谢米(S.D.);Bhanji,F.; Guadagno,E.成年人难治性院外心脏骤停的体外复苏:对国际惯例和结果的系统评价。心肺复苏2016,101,12–20。[CrossRef] [PubMed] 13. 唐娜(J.E.);新泽西州约翰逊;格林伍德,J。盖伊斯基(D.F.); Z.Shinar;贝勒佐(J.M.);贝克尔Shah,A.P .; S.T. Youngquist;马林,M.P .;等。美国急诊科体外心肺复苏(eCPR)程序的实践特征:急诊科体外膜氧合(ED ECMO)的最新技术水平。心肺复苏2016,107,38–46。 [CrossRef] [PubMed] 14. Poppe,M。韦瑟角; M. Holzer; Sulzgruber,P .;达特勒M. Keferbock; Zeiner,S。 E. Lobmeyr;范·图尔德(R.齐格勒,A .;等。急诊部门利用紧急体外生命支持的“外出就诊”院外心脏骤停候选人发生率:一年回顾。心肺复苏2015,91,131–136。 [CrossRef] [PubMed] 15. 王超周N;贝克尔(L.B.);林建伟;于慧Chi,N.H .;南卡罗来纳州Hunag;Ko,W.J .;Wang,S.S .;曾L.J.等。院外心脏骤停的体外心肺复苏的改善结果–与院内心脏骤停的体外抢救的比较。复苏2014,85,1219–1224。 [CrossRef] [PubMed] 16. W. Bougouin;杜马斯F. Lamhaut,L .; E.Marijon。 Carli,P .;康贝斯; Pirracchio,R .; N.Aissaoui; N.卡拉姆; Deye,N .;等。院外心脏骤停的体外心肺复苏:一项注册研究。欧元。 《心脏》杂志,2019,41,1-11。 [CrossRef] 17. 英国Longo; Ciuffreda,M .;达安德里亚(D’Andrea);礼貌,北; Locher,J。 Denaro,V.全膝关节置换术中的全聚乙烯与金属支持的胫骨组件。膝盖手术。体育Traumatol。关节镜2017,25,3620–3636。 [CrossRef] 18. T.M. Atkinson; Ohman,E.M .;奥尼尔(W.W.);Rab,T.;雪茄,J.E.;美国心脏病学院介入科学委员会。进行经皮冠状动脉介入治疗的患者机械循环支持的实用方法:干预观点。 JACC心血管。互动2016,9,871–883。 [CrossRef] 19. A.R. Garan; A. Kirtane; Takayama,H.重新设计急性心肌梗死并发心源性休克的患者的护理:“休克团队”。 JAMA Surg。 2016,151,684–685。 [CrossRef] 20. Tchantchaleishvili,V.;华盛顿州哈利南;梅西(H.T.)呼吁建立有组织的全州网络来管理急性心肌梗死相关的心源性休克。 JAMA Surg。 2015,150,1025-1026。 [CrossRef] 21. A.R. Garan;埃克哈特武田(K.) V.K.托普卡拉; Klerkin,K .;弗里德·J。 A.Masoumi; R.T. Demmer; Trinh,P .; Yuzefpolskaya,M .;等。急性心肌梗死并发心源性休克后短期机械循环支持设备的存活率和断奶能力的预测指标。欧元。心脏J.急性心血管。护理2018,7,755-765。 [CrossRef] [PubMed] 22. 穆勒(G. E.弗莱彻; Lebreton,G .;卢伊特(C.E.); J.L. Trouillet; N.布雷乔特; M·施密特Mastroianni,C .;查斯特(J. Leprince,P .;等。急性心梗性心源性休克的VA-ECMO后的ENCOURAGE死亡率风险评分和长期结局分析。重症监护医学。 2016,42,370–378。 [CrossRef] [PubMed] 23. 巴拉特(F.帕帕拉多(F.奥洛里兹(美国); Bisceglia,C .;Vergara,P .;西尔伯鲍尔(Silberbauer),J。 N.Albanese。西里杜(M. D'Angelo,G .; Di Prima,A.L .;等。体外膜氧合对心动过速消融的血流动力学支持。大约心律失常电生理。 2016,9,e004492。 [CrossRef] [PubMed] 24. 布鲁纳(M.E.);西恩哈特(N. Shah D .;新泽西州Licker; Cikirikcioglu,M .;布罗查德湖Bendjelid,K .; Giraud,R.体外膜氧合支持是电风暴相关心源性休克患者康复的桥梁。上午。 J. Emerg。中2013,31,467.e1–467.e6。 [CrossRef][PubMed] 25. Guglin,M .;扎克(M.J.); V.M.巴赞; B.博兹库特; ElBanayosy,A .; Estep,J.D .; J.Gurley;尼尔森(K.)马利亚拉河;G.S. Panjrath;等。成人腹膜动脉ECMO:JACC科学专家小组。J.上午Coll。乙二醇。 2019,73,698–716。 [CrossRef] 26. 罗森茨威格(E.B.);布罗迪(D.哥伦比亚特区艾布拉姆斯; Agerstrand,C.L .; Bacchetta,M.体外膜氧合作为第1组肺动脉高压中急性右心衰竭的新型桥接策略。 ASAIO J.2014,60,129–133。 [CrossRef] 27. 班菲M. Pozzi;西恩哈特(N.布鲁纳(M.E.);塔索(Dassaux) J.F. Obadia; Bendjelid,K.; Giraud,R.静脉-静脉体外膜氧合:插管技术。 J.索拉克。 Dis。 2016,8,3762–3773。 [CrossRef] 28. R.P. Barbaro; F.O. Odetola;肯塔基州基德韦尔;马萨诸塞州帕登;巴特利特(R.H.);戴维斯,医学硕士;安妮奇(GM)医院级体外膜氧合情况与病死率的关系。体外生命支持组织注册表分析。上午。 J.呼吸暴击护理医学。 2015,191,894–901。[CrossRef] 29. 布鲁克曼(L.M.);霍尔兹格拉夫(B. K.帕尔默; Frenckner,B.斯德哥尔摩的经验:体外膜氧合的医院间转运。暴击护理2015,19,278。[CrossRef] 30. 诺亚,马萨诸塞州;皮克(Geek)芬尼(S.J.);格里菲斯(美国)哈里森(D.A.)格里夫(R.马萨诸塞州萨迪克; Jek Sekhon; D.F. McAuley;英国Firmin;等。转介到体外膜氧合作用中心和2009年严重A型流感(H1N1)患者的死亡率。 JAMA 2011,306,1659–1668。[CrossRef] 31. 皮克(Geek) Mugford,M .; Tiruvoipati,R。威尔逊艾伦(E.塔拉尼(M.M.)希伯特(C.L.); A.Truesdale Clemens,F。库珀,北;等。常规通气支持与体外膜氧合治疗严重成人呼吸衰竭(CESAR)的疗效和经济评估:一项多中心随机对照试验。柳叶刀2009,374,1351–1363。 [CrossRef] 32. 莫雷特,M。班菲,C。 Sartorius,D .; Fumeaux,T。 Leeman-Refondini,C .; Sologashvili,T。重用,J。 Nowicki,B。Mamode-Premdjee,J。塔索(D.)等。[“移动” ECMO]。版本号中瑞士,2014,10,2368–2374。 33. Benzoni,E .;Terrosu,G.;布雷萨多拉塞拉托,F。A. Cojutti;E.米兰; Dado,G .; Bresadola,F.新辅助放化疗联合手术的临床结局和预后因素分析:腹膜内与腹膜外直肠癌。欧元。 J. Cancer Care(Engl。)2006,15,286-292。 [CrossRef] [PubMed] 34. 澳大利亚和新西兰体外膜氧合(ANZ ECMO)流感调查员;戴维斯A.琼斯(D.) M. Bailey; Beca,J .;贝洛莫河;北布莱克韦尔;福雷斯特,P。加塔斯(D.) E.格兰杰等。 2009年甲型(H1N1)流感急性呼吸窘迫综合征的体外膜氧合。 JAMA 2009,302,1888-1895年。 [CrossRef] 35. 北帕特罗尼蒂; Zangrillo,A .; Pappalardo,F。佩里斯(Peris)Cianchi,G .;布拉斯基,A .; Iotti,G.A .;阿卡丹,A。 Panarello,G .;拉涅利(Vani)等。意大利ECMO网络在2009年甲型H1N1流感大流行中的经验:为严重的呼吸道紧急暴发做准备。重症监护医学。 2011,37,1447-1457。 [CrossRef] 36. Lamhaut,L .;Jouffroy,R.; M.Soldan;菲利普(P.德鲁兹贾弗里达格隆角;Vivien,B .;Spaulding,C .; An,K .;等。非外科手术治疗院外难治性心脏骤停的安全性和可行性。心肺复苏2013,84,1525–1529。 [CrossRef] 37. 艾布拉姆斯(D. A.R. Garan;阿卜杜里(Abdelbary); Bacchetta,M。巴特利特(R.H.);贝克(J. Belohlavek,J。陈Y范E. N.D.弗格森;等。关于组织成人心衰ECMO计划的立场文件。重症监护医学。 2018,44,717–729。 [CrossRef] 38. 班菲M. Pozzi;布鲁纳(M.E.);里加蒙蒂; N. Murith;穆格尼J.F. Obadia;Bendjelid,K .; Giraud,R.静脉动脉体外膜氧合:不同插管技术的概述。 J.索拉克。 Dis。 2016,8,E875–E885。 [CrossRef] 39. 吉罗(R.班菲Bendjelid,K.在ECMO静脉插管放置中应强制执行超声心动图检查。欧元。心脏J.影像学杂志2018,19,1429-1430。 [CrossRef] 40. 阿罗约Bendjelid,K .;罗伯特·埃巴迪(H.里加蒙蒂;西恩哈特(N. Giraud,R.疑似股骨股静脉静脉体外生命支持中的动脉痉挛。 ASAIO J.,2017,63,e35-e38。 [CrossRef] 41. 法国复活委员会,C。法国兴业银行D'anesthesie等,R。法国兴业银行法国法语学校de Chirurgie Thoracique等,C。法兰西大学医学会法国兴业银行;法语国家复活和应急小组法国兴业银行;法兰西复兴社会学院,F。在难治性心脏骤停中使用体外生命支持的适应症指南。法国卫生部。安麻醉神父雷尼姆2009,28,182–190。 [CrossRef] 42. 金俊杰;Jung J.S .; Park,J.H .; Park,J.S .; Hong,Y.S .;李世伟一项倾向匹配的研究:预测院外心脏骤停患者良好神经系统结局的体外心肺复苏最佳过渡时间:一项倾向匹配研究。暴击Care 2014,18,535。[CrossRef] [PubMed] 43. 雷诺兹J.C. Frisch,A .; J.C. Rittenberger; C.W. Callaway。院外心脏骤停后复苏努力的持续时间和功能结局:我们什么时候应该改用新疗法?发行2013,128,2488-2494。 [CrossRef] [PubMed] 点击:查看更多医学文章 使用文档翻译功能 使用图片翻译功能 免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于:mdpi
2021-02-02 20:19:57
心脏骤停中的ECMO:文学叙事回顾
通过 阿曼丁·德·沙里埃(Amandine DeCharrière),本杰明·阿苏林(Benjamin Assouline),马克·谢恩娜塔莉·曼莎(Nathalie Mentha),卡洛·班菲卡里姆·本杰利德(Karim Bendjelid),和拉斐尔·吉罗(RaphaëlGiraud) 1.瑞士日内瓦大学医院重症监护室,1205;瑞士; amandine.decharriere@hcuge.ch(A.D.C.); benjamin.assouline@hcuge.ch(文学士); marc.scheen@hcuge.ch(硕士); karim.bendjelid@hcuge.ch(K.B.) 2.日内瓦大学医学院,1205瑞士日内瓦; nathalie.mentha@hcuge.ch(N.M.);carbanfi@gmail.com(C.B.) 3.日内瓦血液动力学研究小组,1206年,日内瓦,瑞士 4.米兰圣多纳托医院集团心胸外科Sant’Ambrogio医院,米兰大学心脏外科主任,20149意大利米兰 *应与之联系的作者。摘要:心脏骤停(CA)是常见的死亡原因,也是主要的公共卫生问题。迄今为止,常规的心肺复苏术(CPR)是唯一可以有效影响预后的有效复苏方法。体外膜氧合(ECMO)是一项复杂且昂贵的技术,需要专业技术知识。并非所有医院都将其视为护理标准,仅应在大容量医院中使用。 ECMO与CPR结合被称为ECPR(体外心肺复苏),它可使传统CPR难治的CA患者的血流动力学和呼吸稳定。该技术可在保持器官灌注的同时并行治疗CA的潜在病因。但是,目前的证据并不支持在所有难治性CA患者中常规使用ECPR。因此,病人适当选择谁可以从这个过程中受益是关键。通过执行高质量的CPR并促进获得ECPR来减少低血流的持续时间,可以提高难治性CA患者的生存率。确实,受益于ECPR的患者似乎具有更好的神经功能。本篇叙事综述的目的是介绍有关ECPR的最新文献,并阐明其潜在的治疗作用,并对设备及其设置,患者选择过程和患者进行深入的解释。 ECPR后的管理。关键词:体外膜氧合;ECMO;心脏停搏;ECPR 1. 介绍心脏骤停(CA)是主要的公共卫生问题。在北美和欧洲,其发病率约为每100,000例50至100例[1]。心血管病因占记录病例的一半。全世界接受心肺复苏(CPR)的院外心脏骤停(OHCA)患者的30天生存率是全球的10.7%[2]。确实,这种差的存活率引起了人们对传统复苏技术联合方法的开发的兴趣,该方法是通过体外心脏压缩和体外生命支持通过体外体外膜氧合作用除颤(ECMO)。因此,体外心肺复苏已经成为患有CA的患者的救生方法,该CA被认为对常规复苏是难治的。在对CA的主要病因进行调查并提供病因治疗的同时,ECPR有助于维持器官灌注。最近,有证据表明,用ECPR治疗的院内心脏骤停(IHCA)显示有希望的生存率在20%至45%之间波动[3,4]。另一方面,对非住院患者(院外CA:OHCA)进行的研究显示出较差的结果[5]。尽管如此,有关OHCA管理的最新指南详细说明了使用ECPR的可能性,但不是作为常规护理标准。更好的生存率。 IHCA归因于更早实施更好的复苏质量,以及更快地获得ECPR。此外,在研究使用ECPR的研究时,常规心肺复苏(CPR)的时间似乎对生存率有负面影响[6]。当校正低流量期的持续时间时,用ECPR处理的OHCA和IHCA之间的生存差异会消失[7]。因此,通过促进获得ECPR似乎可以缩短CPR时间并改善CA后的生存率[8]。大量研究表明,ECPR在心脏导管室,急诊室和院前环境中的有效性[9-11]。但是,正如最近发表在两篇评论文章中的那样,各中心之间的ECPR计划存在很大差异,并且是缺乏标准化的原因[12,13]。在本文中,作者介绍了CA患者ECPR的最新文献。2. 方法本文针对该文献进行了叙述性综述,而不是系统性综述,重点是ECRP在常规心肺复苏难治性心脏骤停中的作用。它包括2000年至2020年10月底在MEDLINE / PubMed数据库中发表的文章。搜索工具栏集中包括以下术语:“体外膜充氧”或“ ECMO”或“ ECLS”或“ ECPR”和“心脏”逮捕”。总共确定了1552篇可能相关的文章。阅读标题和摘要后,选择了75篇文章进行全面分析。最后,对所包括论文的参考文献进行筛选,以查找在最初的文献搜索中找不到的其他材料,并且不采用语言限制。 3. ECPR的实施地点尽管有国际建议,但复苏程序在一个中心与另一个中心之间有所不同。建立ECPR的后勤方式也有所不同。许多中心建议采用“偷窥逃跑”的方法,用救护车将患者迅速转移到ECPR中心[9,14]。或者,使用能够在OHCA上启动ECPR的移动式紧急复苏单元(SMUR)的“住宿和治疗”态度也已被证明是替代选择[10]。考虑到应该在CA的60分钟内启动ECPR的事实,最佳策略仍有待确定。每个社区的设施和经济医疗服务均起着主要作用。在有或没有紧急医疗服务(EMS)的医疗机构中使用的“隐蔽式运行”方法在ECPR的迅速启动中已显示出局限性[14,15]。在巴黎(法国),EMS于2011年建立了院前ECPR计划。法国其他一些城市(里尔里昂和佩皮尼昂)也使用了类似的计划。与医院启动的ECPR相比,这种方法证明了OHCA后低血流时间的减少,具有相似的ECPR启动时间和并发症[10]。但是,根据Bougouin等人的说法。 [16]在2011年至2018年期间在巴黎诊断的13,000 OHCA中,有525例受益于ECPR的启动,其中389例在医院内,136例在医院外。此外,经历过ECPR的患者和接受常规复苏的患者在死亡率上没有差异。ECPR的启动需要经过专门培训且组织良好的团队。此外,尽管ECPR团队专注于插管过程,但坚定的团队负责人必须监督复苏过程。团队配置会根据当地限制,ECPR提供中心内的组织和可用的人力技能而有所不同。用于心脏适应症的ECMO启动速度不同于呼吸衰竭所需的速度。确实,很少有心脏病病因需要针对基础疾病进行快速治疗(例如,经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的急性冠状动脉综合征(ACS)),因此,可大大减少生存所需的循环辅助治疗时间。因此,必须迅速选择实施ECMO。理想地,ECMO作为血液动力学支持在区域转诊中心或综合护理中心进行,可以将其作为晚期心血管疾病的常规管理方法,例如需要PCI的ACS,长期心脏辅助设备和心脏移植的实施[ 17]。这些ECMO中心必须具有可快速部署的协议,这些协议应迅速发挥作用,这是一个多学科心脏小组,由介入心脏病学家,心脏外科医生,心力衰竭专家和强化专家组成,团队中所有其他成员被认为对适当的管理策略[18-20]。重要的是要强调,ECMO是一种短期辅助设备,可用作循环支持,但对潜在疾病的病因治疗没有影响。应及时管理CA的潜在病因,以最大程度地提高康复机会并加快从ECMO的安全撤药。这可能包括但不限于ACS患者的血运重建(经皮或外科手术)[21,22],难治性心律不齐患者的药物或消融治疗以及瓣膜功能不全患者的外科瓣膜手术[23,24]。对于那些不太可能恢复足够的心室收缩功能或无法安全退出VA-ECMO的患者,应考虑早期评估长期心脏支持治疗[25]。除了先进的心血管平台,支持严重肺血管疾病患者的ECMO中心还应获得治疗肺动脉高压的专家[26]。最后,受益于ECMO心脏辅助的患者处于发生肺部并发症的风险中,需要开始高级呼吸支持,例如静脉-静脉ECMO类型,甚至是静脉-动静脉ECMO。这些技术应提供给提供这些机械支持技术的中心[27]。一个中心实施的ECMO数量越多,住院死亡率越低[28]。这表明大量的ECMO参考中心可能具有更好的生存结果[29-31]。对于没有能力实施ECMO的地方和转诊中心,我们提倡在转诊和/或综合中心周围建立区域网络,从而能够部署ECMO流动团队来启动和运送这些患者[32]。如果在CA的背景下由经验不足的本地中心启动ECPR,则患者可能承担次优结果的巨大风险。对于这些中心,我们提倡与三级医疗或区域转诊中心进行正式合作,这些中心应配备并接受过培训以接受这些患者(具有共同的适应症,禁忌症,插管程序和起始标准)[33]。这些策略已成功应用于呼吸ECMO中心[30,34,35]。ECMO中心的最小案件量仍然是争论的话题。在一项研究中,每年处理30例以上ECMO患者的成人中心的存活率明显高于每年处理6例以下ECMO患者的成人(调整后的OR:0.61,95%CI 0.46-0.80。在心力衰竭的背景下实施ECMO[32],但是,目前的证据是基于来自专业水平未指定的中心的回顾性数据。在ECPR中使用ECMO有其自身的挑战。与严重的心源性休克相反,它通常发生在特定的环境(导管实验室,ICU或手术室)中,CA是不可预测的,并且可能发生在医院内的任何地方,包括急诊室,ECPR计划越来越多发展。 ECPR也可以在院前环境中实施。目前,这种新方法正在研究中(NCT03700125,NCT04620070,NCT02527031)[10,13,36]。强烈建议将ECPR计划与经验丰富的医院重症监护病房相联系,这些病房在管理ECMO患者方面经验丰富,并在可能的情况下尽快将患者转移到转诊中心以保证适当的治疗[37]。4. 设置ECPR的设备和技术在CA期间放置ECMO很复杂,需要特定的专业知识。表1列出了实施ECPR所需的设备和安装。ECMO的插管可以通过超声引导下的血管穿刺术和根据标准Seldinger技术的顺序扩张术进行,也可以通过直接的股骨直接入路[ 38]。通过Scarpa三角形切口的外科手术方法是另一种方法。每种技术都有其优点和缺点。本文将不介绍每种技术的细节,但是技术的选择本质上取决于操作员的技能。图1是用于eCPR的外周股股静脉-动静脉ECMO的示意图。表1.实施ECPR(体外心肺复苏)的设备和安装。但是,在一家大学医院进行的ECMO植入手术数量众多的回顾性研究中表明,在814例植入患者(485例外科手术和329例经皮手术)中,经皮途径与局部感染相关性较低(16.5%比27.8) %,p = 0.001),可比的肢体缺血(8.6%vs. 12.4%,p = 0.347),类似的神经系统并发症(2.6%vs. 2.3%,p = 0.779)和更好的30天生存率(63.8%vs 56.3%,p = 0.034)。然而,经皮插管(相对于手术方法)与更多的无瓣膜后血管并发症相关(14.7%vs. 3.4%,p <0.001),主要是需要手术止血的局部出血(9.4%vs.1.5%,p<0.001)。 0.001)[8]。无论使用哪种插管技术,都必须执行超声心动图检查,以确保在安装ECMO之前正确放置了导板和插管[39]。插管的大小是ECPR有效性的关键决定因素。静脉插管直径的适当选择允许对病人的血液引流优化。正确的动脉套管直径可确保向患者令人满意的血液注入[38]。对于成人,建议引流套管最低为23至25 Fr,再注入套管最低为17至19Fr。尽管缺乏关于维持良好器官灌注所需的理想ECMO流量的证据[38]。动脉插管可以完全阻塞股动脉,并引起插管下肢缺血。为了防止这种并发症的发生,提倡将再灌注套管系统地放置在同侧浅表股动脉中。该再灌注套管连接到动脉回路,因此允许对下肢的套管末端进行充分的灌注。这种再灌注策略的放置可以在距初始插管一定距离的位置进行,因此建议尽早放置。该再灌注导管可通过手术或经皮插入超声引导[40]。然后,ICU护士应每小时对脚部灌注进行多普勒监测。 图1.用于ECPR的周围股骨-股静脉-动脉ECMO。 5. 患者选择过程直到最近,难治性CA一直被定义为对30分钟的常规心肺复苏(CPR)无反应的CA [41]。在平均30到40分钟的不成功的CPR之后,通常选择从常规CPR转到ECPR的时间较晚。因此,生存率变化很大。令人信服的证据表明,常规CPR的长度是难治性OHCA的独立预后参数。传统的心肺复苏术时间越长,结果越差,这一时期的CA被称为低流量[7]。最佳情况下,应在CA开始后60分钟内启动ECPR,以使低流量时间保持在60分钟以下[4]。 Kim等。提示从常规心肺复苏转换为ECPR的最佳时间为21分钟[42]。雷诺兹等。有研究表明,心肺复苏16分钟后,具有良好神经学预后的生存率会降低[43]。因此,对于在常规复苏的前10分钟内没有反应的合格患者,应预见ECPR并立即提供。此外,ECPR应该在CA的20分钟内启动,以便ECMO可以尽快为患者提供帮助。但是,就生存率而言,最重要的决定因素是无流量的持续时间,在此期间患者没有接受复苏[44]。当前的建议指出,早期高质量的心脏按压会影响所有其他手术的有效性[45]。因此,至关重要的是,塌陷后应立即开始CPR,以最大程度地减少无流量时间。即使ECPR的年龄上限有所不同,大多数研究仍排除了70至75岁的患者[5,46-48]。心律失常与OHCA患者的死亡率降低相关[49]。初始心率还可以预示更短的无流量持续时间。在最近的研究中,Tanguay-Rioux等人。研究表明,对于2532年的OHCA,令人震惊的初始节律的总体生存率为13.8%至34%。随着无流量持续时间的增加,维持令人震惊的初始节律的可能性降低(调整后的OR:每分钟0.88,95%CI0.85–0.91)。最初有令人震惊的节律的患者中,有94%(95%CI92–96%)的空流量少于10分钟。作者得出的结论是,每过一分钟无流量,出现令人震惊的初始节律的机会就会减少,从而强调了尽早进入除颤的重要性以及及早筛查可能的ECPR候选人的必要性[50]。另一方面,> 90分钟的低流量患者则不太可能受益于ECPR [4]。确实,最新建议建议ECPR应该在CA的前60分钟内开始[45]。 Otani等在最近的一项回顾性研究中对135例难治性CA患者实施了ECPR。研究了预测神经功能预后良好的预后因素。在包括的患者中,有22名(16%)的神经系统预后令人满意。在“令人满意的神经系统进化”组中,低血流时间较短,阈值为58分钟[51]。在低流量期间,CPR的高质量至关重要。[52]为确保这一点,建议监测过期的二氧化碳(EtCO2),这是CA中生存率的有效指标。 EtCO2 <10mmHg似乎与较低的存活率有关。心肺复苏术期间的通气可能导致峰值吸气压力增加,而高吸气压力可能成为肺损伤的来源。后者使提供所需的潮气量以实现足够的通风具有挑战性。机械压缩装置的使用进一步加剧了医疗提供者面临的困难。但是,当前的国际指南均未提供有关在 机械心肺复苏过程中使用的“最佳”机械通气策略的建议。最近对38篇论文的文献进行了回顾,探讨了机械心肺复苏期间的各种通气策略,结果表明,在心肺复苏期间必须确保高FiO2含量,而证据等级较低的证据是,关闭吸气触发并使用PEEP 5 cm H2O有利。在评论中,作者还提出了一种有趣的操作算法,可能值得将来讨论,并且可能具有前瞻性试验[53]。总之,在发生CA的情况下,正确选择可以从ECPR中受益的患者至关重要。选择没有已知主要合并症,持续性令人震惊的心率,尽可能短的无血流时间并在复苏过程中快速实施目标EtCO2> 10 mmHg的高质量CPR似乎是合理的。最近,还提出了独立于心律的“生命体征”(自发运动,呼吸,喘气和瞳孔反射),作为受益于ECPR的患者生存的良好预测指标[9]。最后,在意外体温过低的情况下,难治性CA的特定病例必须通过ECPR可以发挥其作用的特定方案进行特定管理[54,55]。ECPR仅应用于心脏骤停的高度精选患者。此外,适应症和禁忌症可能因医院,心脏骤停小组的经验水平以及ECLS部署的准备程度而异。迄今为止,还没有ECPR的RCT,也没有针对ECPR适应症或患者选择的前瞻性验证标准。然而,当在多种情况下用于心脏骤停时,ECPR有望获得良好的结果(表2)[45,56]。 表2.对于院外心脏骤停启动院内ECPR的有利和不利标准。6. ECPR后的患者管理ECPR后的管理重点是保持足够的器官灌注,恢复具有天然心输出量的搏动性心律。建立足够的体外循环后,可以停止胸部按压。在这一点上,在改善了冠状动脉灌注压力并从体外泵提供了更好的氧气后,可电击性节律的除颤通常更为有效。引入体外循环后,应对高氧血症具有挑战性。为了不对神经和心血管结果产生负面影响,必须对氧气供应进行充分的校准。平均动脉血压(MAP)应保持在65至75 mmHg(专家建议)之间,并在静脉套管内的流量与负压之间保持谨慎的平衡。大多数情况下,使用升压药(去甲肾上腺素)达到目标MAP。侵入性血压监测是强制性的。建议对右radial动脉进行导管插入术,以便在左心功能恢复的情况下预见Harlequin综合征的发生,并允许检测肺源性低氧血症。有时可能需要进行积极的容量复苏(缺血再灌注综合征),以确保有足够的预负荷来支持ECPR。外周静脉动脉ECMO(VA-ECMO)的循环支持是基于通过逆行动脉血流进行的器官灌注[57]。该策略的重要局限性是左心室后负荷的增加[58]。在心源性休克的情况下,难治性CA后常出现这种情况,左心室后负荷的增加会导致心肌缺血的增加,心律失常,肺水肿和血栓形成事件的发生率增加[59-62] 。严重的主动脉瓣反流应作为VA-ECMO的禁忌证,因为左心室超负荷的风险过高。此外,对于轻度至中度的主动脉瓣反流,心室扩张的风险不可忽略[63]。可以将几种干预措施与ECMO结合使用,以减轻左心室(LV)的负荷,从而避免一些与LV后负荷增加相关的并发症[57,61]。然而,在VA-ECMO期间降低左心室后负荷的最佳方法仍然未知。可以像小剂量多巴酚丁胺一样使用正性肌力药物,以确保主动脉瓣打开并最小化左心室输出[64]。后者可通过打开主动脉瓣来优化左心室收缩力,并防止发生急性充血性肺水肿。建议最小脉冲压力至少为10 mmHg。在某些中心,主动脉内球囊泵被认为是护理的标准,而在其他评估中,LV卸载的评估决定了其使用[65]。最后,某些研究小组表明,通过连续轴向流泵(例如Impella®型)卸载LV可以提高VA-ECMO患者的生存率[66]。最近对近4000名患者进行了荟萃分析,其中42%的患者接受了伴随VA-ECMO的左心室卸载设备(主动脉内气囊91.7%,经皮心室辅助设备5.5%,肺静脉插管或左心房间隔2.8%),受益于静脉无负荷装置的患者的死亡率低于未受益于这种装置的患者。 (54%比65%,相对风险:0.79; 95%置信区间:0.72至0.87;p<0.001)。然而,左心室卸载设备的溶血率较高[67]。一旦为患者提供了VA-ECMO的帮助并使其稳定下来,就应该开始对可疑的CA原因进行治疗。如果怀疑是急性冠状动脉综合症,则必须转诊患者进行PCI即时冠状动脉造影。在这组特定的患者中,研究表明冠状动脉病变多发于近端[68,69]。而且,已经表明CA和PCI之间的延迟与生存有关[70]。如果肺栓塞是CA的起源,则应考虑注射肺部CT扫描以确认诊断[71]。超声心动图也可以提供有用的诊断线索[72]。一些研究小组还建议ECMO支持进行原位溶栓或外科血栓切除术[73,74]。其他人则认为ECMO的作用完全归因于患者固有的纤维蛋白溶解,因此,仅应采用肝素治疗来治疗患者[75-77]。最后,颅内出血(ICH)是接受ECMO治疗的成年人的常见并发症,并伴有死亡率增加。在ECMO中治疗ICH代表了促凝和抗凝需求之间的平衡。神经外科治疗与严重的发病率有关,但在某些情况下已经成功[78]。如果怀疑患有ICH,则在随后进行的任何干预措施或ECMO插入术中,必须优先进行脑部CT扫描。查看心脏骤停中的ECMO:文学叙事回顾(结论)点击:查看更多医学文章 使用英文翻译功能免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:mdpi
2021-02-02 19:50:54
评估情感体验时,儿童优先考虑听到的内容而不是看到的内容
医学快报Ingrid FadelliRoss博士及其同事在研究中使用了BEAST全身表达数据集的图像。表达恐惧的人。图片来源:de Gelder和Jan Van der Stock(frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyg.2011.00181/full)。Colavita视觉优势效应是一种心理观察结果,以1974年首次收集其存在证据的心理学家Francis B. Colavita的名字命名。Colavita观察到,当成年人出现视觉刺激和其他感觉刺激(例如触觉或听觉)时,同时,它们对视觉刺激的反应更大,并且常常不能完全对其他感觉刺激做出反应。Colavita收集的发现表明,对于大多数没有视力障碍的人来说,视觉是最主要的感觉。尽管一些研究表明,在某些情况下(例如,当他们面临潜在威胁时),一些动物和人类会变得更加依赖听觉刺激,但在非威胁性和“情感中性”的情况下,可乐维他效应的发生是现在有据可查。最近,一些心理学家发现,尽管成年人倾向于对视觉刺激做出更多反应,但可乐维达效应可能不适用于儿童。与成年人相反,实际上,儿童在体验周围世界时似乎更依赖听觉刺激。英国达勒姆大学的研究人员最近进行了一项研究,以研究这种作用在不同年龄的儿童中的作用,即反向Colavita效应。他们的论文发表在爱思唯尔的《实验性儿童心理学杂志》上,报告了有趣的新发现,表明当他们试图把握自己经历中的情感方面时,儿童往往更关注听觉刺激而不是视觉刺激。 Ross博士及其同事在研究中使用了BEAST全身表达数据集的图像。一个表达天使的人。图片来源:de Gelder和Jan Van der Stock(frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyg.2011.00181/full)。研究人员之一帕迪·罗斯(Paddy Ross)博士说:“在70年代,科学家发现当同时出现灯光和听觉声调时,成年人表现出视觉优势,并报告了视觉闪光,这就是现在所说的Colavita效应。”进行这项研究的人告诉Medical Xpress。“在儿童中,情况恰恰相反-他们表现出听觉上的优势并报告了音调(被称为反向Colavita效应)。这适用于一些更复杂的语义刺激(动物,噪音等的图片),但我们想知道如果在使用情感信息时仍然可以使用。”在他们的实验中,Ross博士和他的同事使用了其他研究人员编写的两个数据集,并广泛用于心理学研究中:情绪身体刺激(BEAST)数据集和情绪非言语发声(MAV)数据集。他们招募了139名参与者,并根据年龄将他们分为三类:一组年龄在7岁以下的儿童,一组年龄较大的儿童(8至11岁)和一组成年人(18岁或以上)。研究人员为所有参与者提供了成对的音频记录和身体姿势图像,传达了四种主要情感(即欢乐,悲伤,愤怒和恐惧),并要求他们描述他们从刺激中感知到了什么情感。在某些情况下,会同时显示与图像中呈现的情绪相匹配的录音。但是,在其他情况下,这两个刺激是不一致的(例如,一个快乐的人的形象与悲伤的非语言发声的记录成对出现)。Ross博士及其同事在研究中使用了BEAST全身表达数据集的图像。表达妇女的喜悦。图片来源:de Gelder和Jan Van der Stock(frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyg.2011.00181/full)。当一对刺激不一致时,参与者被要求要么忽略图像,要么根据录音做出回应,反之亦然。此外,为所有参与者提供了完全相同的一对刺激,以提高实验的有效性并防止单个刺激影响结果。罗斯博士解释说:“我们发现所有年龄段(8、8-11、18岁以下)的人都可以轻易忽略图像,而专注于声音。” “但是,孩子们发现忽略声音是非常具有挑战性的。他们几次低于机率地表演,所以他们不仅仅是在猜测;声音的情感正在影响他们对情感身体姿势的感知。”Ross博士和他的同事是第一个在情感表达的背景下报告儿童听觉优势的证据。他们的发现可能很快会激发新的研究,进一步研究这种影响的程度(即,多大的听觉刺激会影响孩子对周围环境的理解)。Ross博士及其同事在研究中使用了BEAST全身表达数据集的图像。表示悲伤的女人。图片来源:de Gelder和Jan Van der Stock(frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyg.2011.00181/full)。罗斯博士说:“我们的研究有几个重要的意义,因为它表明当父母与孩子交流并试图用微笑掩饰愤怒或沮丧时,这可能并不重要。” “换句话说,例如,当一个人悲伤时,'戴上幸福的脸'就不可能说服孩子,除非你的声音听起来也很幸福。”罗斯博士认为,这些新发现也可能对教学和教育产生影响。实际上,由于COVID-19大流行,许多儿童目前正在家里学习,他们可能更容易受到听觉干扰。该研究报告的观察结果暗示了儿童家庭中与情感有关的刺激(例如,有关电视上的COVID-19的节目,家庭成员吵架等)可能会影响儿童如何参与或感知其学业的可能性。罗斯博士补充说:“我们已经进行了一些研究,以观察我们可以将观察到的效应推向多远。” “例如,我们将添加情感面孔,并使用情感音乐而不是发声来进行另一版实验。在这种情况下,任何情感刺激都可能足以影响孩子的视觉感知,甚至可能不需要是人类。” 点击:查看更多医学文章 查看更多生物学文章 使用全文翻译功能免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:phys
2021-02-01 19:25:42
咖啡及其成分对胃肠道和脑肠轴的影响(结论)
3.5.美拉德反应产物:黑色素和丙烯酰胺我们小组进行的另一项胃肠运动的影像学研究评估了先前提到的咖啡银皮水提物中黑色素的作用[178]。咖啡银皮是咖啡豆外层的皮料,约占咖啡樱桃的4.2%(w / w),是咖啡烘焙过程中产生的唯一副产品[179]。咖啡银皮已被提议作为益生元,抗氧化剂和膳食纤维的可持续天然来源[180]。咖啡银皮提取物的抗氧化特性是由于CGA的存在[181],也归因于黑色素在烘烤过程中产生的[182]。黑色素是在美拉德反应的最后阶段产生的高分子量棕色聚合化合物[183],而衍生自咖啡的那些被称为“美拉德化膳食纤维” [184]。因此,在健康的雄性Wistar大鼠中,以1 g/ kg的饮用水剂量在体内研究了纤维效应。 4周后,大鼠通过管饲法接受硫酸钡,然后在0-8小时后拍摄X光片。另外,进行结肠珠排出试验以具体确定对结肠推进的可能影响。与先前关于SCG的研究一致,黑色素加速了小肠的转运(因为暴露于黑色素的大鼠中盲肠的到达速度明显快于对照动物),并且倾向于加速粪便颗粒的形成,尽管这种作用并不明显。有趣的是,来自黑色素组的粪便颗粒倾向于稍大,这可能是由于该组中较高的纤维摄入量所致,从而使粪便颗粒在机械刺激结肠方面稍微更有效。此外,黑色素没有显着改变插入结直肠3 cm的珠子的排出潜伏期,表明在此水平上参与结肠推进的运动因子(内在和外在神经支配,平滑肌和ICC)没有改变。饮食接触咖啡银皮产生的类黑素,它们可能被用作功能性食品成分[178]。有趣的是,Argirova等。 (2010)[185]表明,黑素能作用于肌张力,并可能促进Ca2 +流入分离的胃肌层细胞。因此,这些化合物不仅可以通过纤维作用,而且可以通过胃肠道平滑肌细胞的直接活化来发挥其促动力作用,这需要使用分离的肠道肌肉组织来证实。如上所述,丙烯酰胺是由于之间的美拉德反应而形成的。加热过程中的氨基酸和糖[186],也发生在咖啡烘焙过程中。尽管很难评估人体中丙烯酰胺的饮食摄入量,但一般人群的估计饮食摄入量为每天0.3-0.8 µg /kg体重[187]。这是由于不仅暴露于咖啡,而且还暴露于可能也含有丙烯酰胺的其他食品(薄片,谷物)和工业产品(与聚合物,胶水和纸张有关的那些,水处理和化妆品工业[126])。相关浓度会影响人类健康。尽管消化道是丙烯酰胺吸收的主要途径之一,而且包括咖啡在内的含丙烯酰胺食物的摄入量仍在增长,但几乎没有评估其对ENS神经元的作用,但这很重要因为丙烯酰胺是周围神经系统的毒素。在肠道肌层神经元,平滑肌细胞和神经胶质细胞的共培养模型中研究了丙烯酰胺的影响[188]。在这项研究中,将丙烯酰胺以0.01 mM至12 mM的剂量添加到共培养物中,然后孵育24、96或144 h。与肉毒杆菌毒素A(也在同一系统中进行测试并且仅改变神经元功能)相反,当以0.5–2mM的剂量使用时,丙烯酰胺会破坏肠道神经元结构。在这些剂量下,损伤对轴突结构是选择性的,而不影响存活,而在较高剂量下,神经元的存活显着降低。轴突丢失伴有乙酰胆碱释放减少,这在4 mM时可忽略不计。该机制涉及突触囊泡的合成和功能,但不涉及胆碱的摄取。高剂量的神经元损失主要涉及坏死机制,尽管也证实了非胱天蛋白酶3介导的凋亡死亡的频率较低。有趣的是,还显示出在低剂量丙烯酰胺攻击后,轴突再生是可能的。实际上,在低剂量攻击后的24-96小时内,轴突的生长比对照培养的细胞更快,这表明在最初的破坏性侵害之后,补偿机制的参与。但是,发现神经递质的释放至少要延迟几天才能到达轴突再生长。有趣的是,所描述的所有变化都对神经元具有选择性(与潜在的表型无关),肠神经胶质细胞显然未受到影响[188]。口服给实验动物后,丙烯酰胺也被证明对ENS产生神经毒性作用。早期研究显示ENS的变化,丙烯酰胺治疗的大鼠类似于链脲佐菌素诱导的糖尿病动物,但儿茶酚胺能含量发生改变,降钙素基因相关肽(CGRP)的量减少,血管活性肠肽(VIP)水平相应增加[189]。但是,这些研究并未评估这些变化是否与神经元丢失,轴突变性或功能改变有关。最近,已经在猪模型中研究了丙烯酰胺给药的作用。结果表明,即使低剂量的丙烯酰胺也会影响胃肠道的结构和功能,并引起ENS神经元的显着反应。例如,可卡因和苯丙胺调节的转录本(CART)的表达在应激刺激和神经保护的神经元反应中起着至关重要的作用,特别是在接受低剂量的未成熟母猪的小肠肌层丛中或通过口服途径高剂量的丙烯酰胺治疗28天,这被解释为是对这种病理刺激作出响应的胃肠道神经元保护/恢复过程的一部分[190]。甘丙肽是另一种具有神经保护作用的肽,可调节神经损伤后的存活或再生并发挥抗炎活性[191,192]。因此,在相同的猪模型中,即使在低剂量下,胃中粘膜下层和肌间神经丛的甘丙肽样免疫反应神经元的数量也会增加。此外,对甘丙肽具有免疫反应性的同时对VIP,nNOS或CART具有免疫反应性的细胞的粘膜下层和肌层神经元细胞也有所增加。作者再次将这些发现解释为甘丙肽的神经营养/神经保护作用(可能与VIP,nNOS和CART协同作用)在丙烯酰胺中毒后胃ENS的恢复过程中[193]。该系列的另一篇论文于2019年发表,在猪十二指肠中发现了相似的结果。与以前一样,通过口服途径以低剂量(0.5 µg / kg)的每日剂量使用丙烯酰胺,或以10倍剂量(5 µg / kg)的口服途径使用丙烯酰胺4周。两种治疗均导致对P物质(SP),CGRP,甘丙肽,nNOS和囊泡乙酰胆碱转运蛋白(VACHT)免疫反应的神经元百分比显着增加,尽管高剂量会引起更强烈的变化。在这种情况下,作者给出的解释是,所有这些变化可能都是补偿性的塑性作用,试图保护神经元免受损害并恢复肠道神经元稳态[194]。值得注意的是,尽管丙烯酰胺会在体内和体外激活小胶质细胞,从而导致促炎性细胞因子的释放,并因此导致神经元损伤[195],但肠神经胶质细胞参与由丙烯酰胺诱导的肠道神经元改变尚无明确报道。除上述研究使用肠肌神经元神经元,平滑肌细胞和神经胶质细胞共培养,并且在最后一种细胞类型中未显示任何丙烯酰胺诱导的改变外,尚未进行评估[188]。4.咖啡和脑肠轴如前所述,咖啡是化合物的天然来源(图4),能够在脑肠轴上发挥关键作用[196]。有趣的是,在Pubmed中将“脑肠轴”和“咖啡”组合为关键字时,仅检索了三篇论文(截至2020年11月29日),其中两篇以咖啡与PD的关系为主导(请参见下文)[ 197,198]。另一个是Papakonstantinou等人最近的一项研究。[199],他对40位健康的年轻人(20-55岁)进行了一项随机,双盲,交叉的临床试验(ClinicalTrials.govID:NCT02253628),以研究200毫升含160毫升咖啡饮料的效果mg咖啡因(冷热速溶咖啡,冷浓缩咖啡,热过滤咖啡)对(1)自我报告的胃肠道症状,(2)唾液胃泌素,(3)压力指数(唾液皮质醇)和α-淀粉酶)和心理测量,以及(4)血压。重要的是,参与者是每天的咖啡消费者,并且该研究是在无压力的情况下进行的条件。咖啡对自我报告的焦虑水平没有影响。此外,参与者在与胃肠道阴性症状(例如,腹部不适,腹胀,消化不良和胃灼热),慢性压力和负面情绪有关的所有问题中均得分很低(十分之1),而得分较高(10分钟有9分)关于积极情绪的所有问题。饮用咖啡后,唾液中的α-淀粉酶活性显着提高,仅在摄入后15分钟和30分钟时冷速溶咖啡和过滤后的咖啡之间存在显着差异。不论咖啡类型如何,唾液胃泌素暂时增加,而唾液皮质醇或自我报告的焦虑水平不受影响。但是,在实验期结束时,血压显着升高(但在健康的生理水平内),与咖啡的类型/温度无关。尽管许多研究已经解决了咖啡和咖啡因对心血管和中枢的影响,但Papakonstantinou等人的报告指出。似乎是唯一一项在相同的个体和相同的条件下专门评估它们对整个脑-肠轴影响的研究。因此,证明了在非压力条件下的急性咖啡摄入与胃肠道症状无关,但激活了交感神经系统,与唾液中的α-淀粉酶和血压升高有关,但与唾液皮质醇无关,这被认为是由于可能是咖啡的抗应激作用[199],可能是咖啡因以外的其他咖啡化合物造成的。因此,重要的是,不仅要研究咖啡,还要研究其成分对脑肠轴的影响。图4.咖啡化合物对脑肠轴的影响。缩写:CGA,绿原酸; GABA,γ-氨基丁酸。 4.1.咖啡因咖啡因是咖啡中发现的主要精神活性化合物(表1)。它是从饮食中摄取并吸收到血液中,刺激交感神经系统活动,并容易穿过血脑屏障(BBB),对中枢神经系统(CNS)也具有刺激作用[196,200]。咖啡因通过调节不同的神经元途径对中枢神经系统有影响。因此,在动物和人体研究中,都发现咖啡因暴露后多巴胺能系统发生了变化[201]。不同的研究表明,咖啡因会增加细胞外多巴胺的浓度[202],以及多巴胺能受体和转运蛋白的表达[203],从而导致认知功能障碍和注意力的改善[204]。此外,据报道,咖啡因能够抵抗多巴胺能神经元的丧失,在动物模型中诱导神经保护并减轻神经系统疾病[205],这在PD的背景下可能特别有用。(见下文)。然而,精神分裂症和成瘾中的多巴胺能活性增加。因此,在这些患者中也必须考虑咖啡和咖啡因的作用。重要的是,由于不同的原因,精神分裂症患者的咖啡和咖啡因摄入量相对较高,包括缓解无聊和冷漠的意愿或抗精神病药物的副作用,如镇静或口干[206]。通常,建议这些患者减少咖啡消耗量[207]。另一方面,据报道咖啡因和谷氨酸能信号传导之间可能存在相互作用。长期摄入咖啡因可减轻成年雄性C57BL / 6小鼠的胚细胞诱导的记忆障碍,这与在损伤的不同阶段对谷氨酸兴奋性毒性,炎症,星形胶质增生和神经元丢失的神经保护作用相关[208]。此外,摄入咖啡因还可以减少海马中谷氨酸能神经末梢的丧失,从而恢复糖尿病引起的小鼠记忆功能障碍[209]。此外,发现咖啡因会降低γ-氨基丁酸(GABA)能量系统的活性并调节GABA受体,从而导致神经行为效果[201]。长期摄入咖啡因可能与GABA的长期减少有关[210]。最后,Jee等人的最新评论。 (2020)指出,咖啡因的摄入对男性和女性都有不同的神经和精神病学影响[211],突出了评估性别对咖啡及其成分对脑肠轴影响的影响的重要性。特别是,作者表明,摄入咖啡因可降低女性中风,痴呆和抑郁症以及男性PD的风险。然而,咖啡因对男性和女性青少年都有增加睡眠障碍和焦虑增加有负面影响[211]。4.2.多酚类咖啡也是CGA(表1)的来源,CGA是一种羟基肉桂酸,具有抗氧化、抗菌和抗炎等促进健康的作用[212]。大多数摄入的CGA被水解为CA和奎宁酸,并被肠道微生物群进一步代谢为各种芳香酸代谢物[213]。关于CGA及其代谢物穿越血脑屏障的能力存在争议[214215]。然而,由于其抗氧化和抗炎特性而产生的神经保护作用之前已经被描述过[215]。正如咖啡因所提到的,CA和CGA是具有抗氧化特性和对多巴胺能神经毒性具有神经保护作用的咖啡成分[216,217],已被认为是降低与咖啡消费有关的PD风险的基础[218,219]。有趣的是,PD的主要症状之一是便秘,似乎在PD运动症状出现前10-20年已经出现[220],较低的排便频率预示着未来的PD危机[221]。此外,PD患者和动物模型中会发生神经变性,有力的证据表明PD可从ENS开始并通过迷走神经从那里扩散到CNS [222,223]。在最近的报告中,在鱼藤酮诱导的PD小鼠模型中测试了CA或CGA [224]。在该模型中,将小鼠皮下植入一个渗透微型泵,以2.5mg/kg /天的剂量给予鱼藤酮(相当于通过农药暴露于鱼藤酮的环境水平),持续4周。从鱼藤酮暴露前的第一个星期开始,直至暴露结束,每周5天施用CA(30mg/ kg/天)或CGA(50 g/ kg /天)。处死后评估治疗对中枢多巴胺能和肠神经元的作用,并在鱼藤酮治疗结束后1天进行治疗。此外,将大鼠肠神经元和胶质细胞的培养物暴露于鱼藤酮(1-5nM)或不暴露于CA(10或25 µM)或CGA(25 µM)。值得注意的是,除了对与PD相关的中心结构和细胞(即,黑色素多巴胺能神经元)产生有益影响外,和星形胶质细胞),这证明了CA或CGA的施用至少部分地阻止了鱼藤酮诱导的变化,鱼藤酮既影响了治疗小鼠肠肌层神经丛的神经元,也影响了肠神经胶质细胞。重要的是,所有这些作用均在体外复制。确切的机制尚不清楚,但有人建议CA和CGA预处理或CGA预处理可以增强神经胶质细胞的活性,从而响应鱼藤酮的暴露而产生抗氧化分子。尽管所使用的CA和CGA剂量可能比喝咖啡的人每天摄入的CA和CGA剂量高2-5倍,但结果显然令人鼓舞。实际上,作者建议,尽管CA和CGA对胃肠蠕动的影响,也许有可能使用一种以食物为基础的有前途的神经保护治疗策略来改善PD的运动症状和非运动症状,例如便秘。在本报告中未作具体评估[224]。在编写此手稿的最后阶段,Rogulja小组发表了一份报告[225],该报告显示,睡眠的有益效果与肠道健康之间有着关键的联系。他们证明严重的睡眠不足会导致果蝇和小鼠的肠道(而非大脑)中的ROS积累,这与果蝇的死亡有关(睡眠受限的短暂周期无法证明这一点)也在老鼠中)。重要的是,可以通过口服抗氧化剂化合物或通过抗氧化剂酶的肠道靶向转基因表达来预防所有这些作用。许多人使用含咖啡因的咖啡来保持清醒,尽管咖啡因可能有助于失眠[211],但咖啡的抗氧化剂成分(如褪黑素,这是Rogulja和合作者在上述研究中使用的抗氧化剂之一,[225])可能会阻止积聚。避免肠道中的ROS,避免自愿睡眠限制的有害作用。4.3.氨基酸及其衍生激素天然存在于咖啡中的化合物之一是色氨酸(Trp),它是饮食中必须提供的必需氨基酸。色氨酸通过钠依赖性中性氨基酸转运蛋白,钠依赖性中性氨基酸转运蛋白(B0AT-1)吸收,需要通过与血管紧张素转化酶2(ACE2)的相互作用来稳定色氨酸[226]。色氨酸的吸收导致分泌α-防御素,富含半胱氨酸的阳离子肽,对多种细菌和其他微生物具有抗生素活性,从而使饮食中的Trp成为肠道菌群稳态所必需的[227,228]。重要的是,Trp的异常吸收(可能是由于慢性应激期间ACE2的细胞表面下调所致[229]或被严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)[230]感染)导致的表现结肠炎,例如腹泻[231]。这种氨基酸对于维生素B3(烟酸)的合成也是必不可少的,这种维生素的缺乏会导致糙皮病,这种疾病的特征在于腹泻,炎症和蛋白质营养不良,并伴有皮肤和中枢神经系统表现[232]。重要的是,最近的研究还表明,烟酸缺乏症可能与阿尔茨海默氏症,帕金森氏症和亨廷顿氏症有关;认知障碍;或精神分裂症[232]。一旦Trp被消化道吸收并从肠道吸收,它就可以在循环中使用(大部分结合白蛋白)并穿过BBB参与CNS中的5-羟色胺合成[233,234]。血清素是一种神经递质,可调节不同的生理方面,例如行为,学习,食欲和葡萄糖稳态[235]。全身5-羟色胺的百分之五是脑源性的[235],而大多数5-羟色胺(95%)是由胃肠道ECs中的Trp产生的[233]。 EC在胃肠道粘膜中充当感觉转导成分。进食,腔内扩张或传入迷走神经刺激后,EC释放5-羟色胺,其主要靶点是包括迷走神经在内的初级传入神经元的粘膜投射[236]。膳食和外周血清素不能穿过血脑屏障,这意味着与脑源性血清素相比,外周血清素具有不同的功能[235]。外周血清素通过作用于胰腺参与葡萄糖和脂质稳态的调节肝细胞和白色脂肪细胞上的β细胞[235]。血清素也参与内脏疼痛,分泌物的分泌和蠕动反射的调节,并改变在许多不同的精神疾病中也可以检测到这种激素的水平。某些胃肠功能紊乱的症状可能是由于中枢神经系统活性失调,外周水平(肠)失调或通过神经内分泌免疫刺激而两者结合(脑肠轴)引起的。另外,一些研究表明血清素在肝脏中的促纤维化作用,表明它与血小板衍生的生长因子协同作用可刺激肝星状细胞增殖[237]。从大脑中Trp合成的另一种神经递质是褪黑激素[238]。褪黑素在昼夜节律的控制中起着至关重要的作用,它还是一种强大的自由基清除剂和抗氧化剂[239]。咖啡是褪黑激素的来源,但该化合物在人体中的生物利用度较低(约3%)[240],咖啡因可降低内源性夜间褪黑激素水平[238],对睡眠时间和睡眠质量有重要影响[211]。 ]。GABA是CNS的主要抑制性神经递质,通常在许多大脑区域中以高浓度存在。在绿色咖啡豆中也可以找到它(表1)。尽管尚不清楚GABA穿过BBB的能力[241],但其止痛,抗焦虑和降压特性可能是由于对胃肠道受体,循环GABA或一定量的GABA可能通过胃肠道的局部作用所致。 BBB [196,242]。4.4.美拉德反应产物:黑色素膳食纤维和黑色素(后者也称为美拉德化膳食纤维[184])同样存在于咖啡中(表1),并在肠道甚至大脑中具有促进健康的特性。膳食中的黑色素与纤维相似,可以逃避胃肠道的消化,到达结肠,并成为肠道菌群的底物[243]。在肠道中,膳食纤维会增加粪便体积,有助于正常的肠功能和加速肠道运输[244]。不可消化的碳水化合物被微生物群发酵成SCFA,这些代谢物被归因于几种健康影响[196]。奇怪的是,对雄性Tsumura Suzuki肥胖糖尿病(TSOD)小鼠(一种代谢综合征的公认小鼠模型)进行的研究表明,咖啡因和CGA在每天服用这些化合物16周后,改善了血浆SCFA的分布。但是,在这项研究中,咖啡没有任何作用,可能是因为咖啡成分中的膳食纤维含量因品牌而异[245]。SCFA影响胃肠道上皮细胞的完整性,葡萄糖稳态,脂质代谢,食欲调节和免疫功能,并能够穿过血脑屏障[246]。有趣的是,人类研究报告称,膳食纤维可以从SCGs中分离出来,并具有生时作用[247],除了可以促进短期食欲和减少能量消耗[248]。此外,最近对14位健康受试者进行的一项随机交叉研究报告说,早餐时食用的咖啡类黑素减少了每日的能量摄入并调节餐后血糖和其他生物标志物[249]。5.结论咖啡是许多化合物的复杂可变混合物,其作用可能根据其来源,加工,生物利用度以及可能的协同和/或拮抗作用而变化。流行病学研究表明,咖啡冲泡可能对消化道产生多种影响,包括对粘膜的抗氧化剂,抗炎和抗增殖作用以及对肌肉层的促运动作用。但是,与其他人体系统和功能(即心血管系统,CNS)已知的形成鲜明对比的是,迄今为止积累的有关咖啡和特定咖啡衍生化合物对胃肠道整体或胃肠道影响的知识尽管胃肠道是第一个与摄入咖啡接触的身体系统,但事实上,整个器官中的不同器官以及对整个肠道壁中不同细胞类型所发挥的特定作用机制都非常缺乏。 。此外,咖啡及其衍生物对脑-肠轴健康(从情绪到神经变性)的影响直到最近才得到解决。咖啡被公认为是全球最受欢迎的饮料之一,也是交易量最大的产品,每天有数百万人消费咖啡[250]。此外,咖啡厂Coffee sp.。提供的功能远远超过传统饮料,其副产品,包括咖啡花,树叶,果肉,果壳,羊皮纸,生咖啡,银皮和SCG,已成为新功能食品的诱人潜在原料来源[251] 。希望,目前对咖啡和咖啡副产品的浓厚兴趣将有助于获得有力的科学证据,以阐明其在胃肠道中促进健康的特性的作用和作用机理。此外,有针对性的功能性食品可能很快就会开发出来,以专门保护或改善胃肠道和脑肠轴的健康。 作者贡献:概念化,R.A .;写作-原始草稿,A.I.-D.,J.A.U.,M.D.d.C.,R.A .;写作-审查和编辑,R.A。和M.D.d.C .;资金获取,R.A。和M.D.d.C.所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。资金:项目“咖啡行业可持续发展的新知识”由法国国家调查委员会(CSIC)资助(201970E117); “针对结肠直肠癌患者的风险状况和全球福祉的新成分和有益食品的生产(TERATROPH,IDI-20190960)”和“新型咖啡副产品饮料,可实现脑肠轴的最佳健康( COFFEE4BGA)”由科学和创新部(PID2019-111510RB-I00)资助。机构审查委员会声明不适用。知情同意声明不适用。数据可用性声明数据共享不适用。致谢感谢YolandaLópez-Tofiño和Gema Vera在记录X射线图像和整个图像时所提供的技术帮助。利益冲突作者宣称没有利益冲突。缩略语[Ca 2+ ] i细胞内游离Ca 2+5-CQA5-O-咖啡酰奎尼酸ACF异常隐窝灶ACE2血管紧张素转换酶2层次分析法超极化后AKTAP丝氨酸/苏氨酸激酶Akt动作电位资料库蛋白激酶BATF-2激活转录因子2ATF-3激活转录因子3B 0 AT-1BBB钠依赖性中性氨基酸转运蛋白血脑屏障是巴雷特食管认证机构咖啡酸钙2+cAMP环磷酸腺苷单磷酸钙大车可卡因和苯丙胺调节的转录本注册会计师绿原酸CGRP降钙素基因相关肽国际会议钙诱导的钙释放中枢神经系统中枢神经系统COX-2环氧合酶2品质保证咖啡酰奎尼酸CRC大肠癌C反应蛋白C反应蛋白工商管理硕士二甲基苯并蒽DSS葡聚糖硫酸钠欧共体肠嗜铬细胞EGFENS表皮生长因子肠神经系统ERKf-EPSP细胞外信号调节激酶,快速兴奋,突触后电位加巴γ-氨基丁酸格尔德胃食管反流病GSK3βGST糖原合酶激酶3β谷胱甘肽S-转移酶他苏木精/曙红HIF-1缺氧诱导因子1HO-1血红素加氧酶-1HSP 70IARC热休克蛋白70国际癌症研究机构IBD炎症性肠病国际刑事法院卡哈尔间质细胞IKKIkB激酶白介素白介素iNOS诱导型一氧化氮合酶JNKMAPKMcl-1MCP-1c-Jun N-末端激酶促分裂原活化蛋白激酶髓样细胞白血病1甲基接受趋化蛋白-1SAPK应激激活蛋白激酶梅克·明格MAPK / ERK激酶N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍MP肠神经丛ND没有检测到核因子-kβ核因子-kβ氮氧化物一氧化氮合酶没有一氧化氮NR没有报告PAI-1纤溶酶原激活物抑制剂1局部放电帕金森氏病PTENPG磷酸酶和张力蛋白同源前列腺素PhIP2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑并[4,5- b ]吡啶ROS活性氧RP静息潜力RyRryanodine受体层次分析法超极化缓慢SARS-CoV-2严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2美国足协短链脂肪酸SCG用过的咖啡渣EPS缓慢的兴奋性突触后电位SMP粘膜下丛SPP物质spp。STAT5TNF-R物种信号转导子和转录激活子5肿瘤坏死因子受体坏死因子肿瘤坏死因子TOPK色氨酸淋巴因子激活的杀手t细胞起源的蛋白激酶样蛋白色氨酸UDPUGT1A尿苷二磷酸UDP葡萄糖醛酸转移酶VACHT水泡乙酰胆碱转运蛋白血管内皮生长因子血管内皮生长因子贵宾血管活性肠肽WHO世界卫生组织ZO-1zonulin-1参考文献(可至原文查看)1. 鲁米斯,D。 K.Z. Guyton;格罗斯(Y.劳比-塞克雷坦(B.) El Ghissassi,F。 V. Bouvard;本布拉欣-塔拉(L. N.古哈;马托克,H。 Straif,K.饮用咖啡,伴侣和非常热的饮料的致癌性。柳叶刀·Oncol。 2016,17,877–878。 [CrossRef]2. 格罗索(Grosso)戈多斯,J。 Galvano,F.;Giovannucci,E.L.咖啡,咖啡因和健康结果:《雨伞评论》。年。版本号营养食品2017,37,131–156。 [CrossRef][PubMed]点击:查看咖啡及其成分对胃肠道和脑肠轴的影响(上) 查看更多医学文章 试用免费翻译功能免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:mdpi
2021-01-28 18:38:54
咖啡中的成分对人体胃肠道和脑肠轴的影响(中)
2.2.2.咖啡因对于特定的化合物,例如咖啡因,其浓度(如前所述)根据咖啡品牌和制备方法的不同而有很大变化,这使得很难以人群为基础评估咖啡因的摄入量[41]。咖啡因在胃和小肠中迅速吸收,并已提出通过改变诸如2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑基(4,5-b)吡啶(PhIP)等致癌物的代谢来降低癌症风险。在大鼠中显示。 PhIP是一种胺,人类从熟肉和鱼中强烈暴露于该胺中,因此,它与CRC有关。关于这一点,已经证明咖啡可以增加参与PhIP解毒的酶的表达,例如谷胱甘肽S-转移酶(GST)[111]。结果,咖啡因减少了PhIP引起的结肠畸形隐窝灶(ACF)肿瘤前病变的数量[112]。有趣的是,一项针对人类健康志愿者的研究表明,通过过滤谷胱甘肽浓度,未过滤的咖啡引起了大肠黏膜的解毒能力和抗诱变特性的增加[113]。然而,重要的是要注意,当PhIP的致癌作用与高脂饮食结合时,细胞增殖增加,而咖啡因却无法阻止它,这是解释流行病学研究时要考虑的因素[114]。同样,在由N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)诱导的大鼠CRC模型中,咖啡以不依赖咖啡因的方式减少了发育不良的隐窝的发生,尽管脱咖啡因的咖啡和咖啡因均降低了炎症压力, DNA损伤[115]。相反,先前对MNNG和NaCl诱导的大鼠胃癌发生模型的研究表明,咖啡因治疗可抑制腺体胃粘膜脂质过氧化,从而减少胃肿瘤[116]。咖啡因剂量,给药方式和肿瘤诱导方法的差异可能解释了这些矛盾的结果。2.2.3.多酚类关于多酚,研究回肠造口术的对象,Olthof等。 (2001)[117]确定,大约三分之一的CGA被小肠吸收。其余的多酚到达结肠,由于微生物的作用,其中的多酚通过分解产生更简单的分子,因此,很少有吸收的分子保留咖啡中存在的母体CQA的结构。因此,微生物作用对于酚的吸收是必需的,但是单个微生物组本身也被它们调节[70,72,118]。结果,最终被吸收的CQA衍生物是多种多样的。尚不清楚它们是否能预防或诱导细胞损伤,并且由于对体内CGA作用的研究数量非常有限,因此尚不清楚它们在体内的总体作用[41,73]。无论如何,CA可能与癌症代谢的减少有关。Kang等。 (2011)[84]显示,在CA施用后,通过输注CT-26结肠癌细胞在小鼠中引起的肺转移受到抑制。 CA强烈抑制有丝分裂原激活的MAPK /ERK激酶(MEK1)(一种蛋白激酶,其组成性激活导致细胞转化)和TOPK(一种在CRC中高水平表达的丝氨酸/苏氨酸激酶和ERKs激活剂)的活性。 CA以非竞争性方式直接与MEK1或淋巴因子激活的杀伤性t细胞起源的蛋白激酶样蛋白(TOPK)结合。 2.2.4.二萜在体内测定的第三组生物活性化合物是二萜类咖啡因和卡威醇。这些化合物在大鼠中充当针对PhIP的化学保护剂。在这种情况下,与对照组相比,结肠中PhIP-DNA加合物的形成减少了54%。同样,在二甲基苯并(a)蒽(DMBA)处理后,这些二萜减少了仓鼠颊癌的发生[119]。卡赫威醇和咖啡酚的作用似乎取决于饮食中这些化合物的持续存在,因为它们在去除后是可逆的。这些脱毒作用可能是由甘蔗酚和咖啡甾醇诱导GST和其他代谢酶(例如UGT1A)的能力介导的。通过这种方式,已经表明,摄入二萜会导致大鼠产生GST的2.5倍诱导和UGT1A的剂量依赖性增加[99,120]。在小鼠中,卡夫酚似乎比咖啡甾醇更有效地诱导GST [121]。通过直接防止致癌物-DNA结合而引起的卡哇尔醇和咖啡甾醇的化学保护作用也不应丢弃[99]。这些二萜对人的作用的研究很少,但是据报道血清中总胆固醇的增加[122]。然而,商用咖啡中咖啡酚和卡威醇的浓度变化使人们难以回答以下问题:在食用中等量咖啡而不引起高胆固醇血症的人中,是否可能在动物中观察到有益的作用。尽管考虑到高胆固醇血症和模型动物体内酶诱导所需剂量之间的差异,这个问题仍然悬而未决,但在不增加胆固醇水平的情况下,也有望对人类产生有益作用[99]。2.2.5.美拉德反应产物:黑色素和丙烯酰胺美拉德反应是咖啡烘焙过程中发生的主要化学事件。由于美拉德反应,因此在咖啡烘焙过程中会产生黑色素。如上所述,黑色素具有广泛的有益特性。在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的IBD小鼠模型中,虽然尚未阐明涉及的确切机制,但已显示出其暴露于黑素素与减轻炎症之间的相关性[123]。研究它们在模型动物中是否可重现其抗氧化剂和金属螯合活性,抗微生物活性,调节结肠菌群的能力以及体外抗高血压活性(见上文),将是有趣的。最后,值得一提的是,黑色素在体内具有膳食纤维的作用,在很大程度上不被人类消化并在肠道中发酵[41,102]。黑色素可能是结肠健康的重要因素,因为它们的摄入量可能达到每日建议膳食纤维摄入量的20%[15]。在下一节中,将重点讨论咖啡及其成分对胃肠动力的影响,对此将进行更深入的讨论。由于在食品加工的此步骤中使用的高温,在咖啡烘焙过程中还会产生丙烯酰胺。吸收后,很大一部分丙烯酰胺在代谢上转化为具有化学反应性和遗传毒性的缩水甘油酰胺。丙烯酰胺是一种非常易溶的致癌物,已被证明会在实验动物的多个器官部位引起肿瘤,但在消化器官中不会引起肿瘤[124]。有趣的是,迄今为止,流行病学研究未能提供证据表明,人体暴露于丙烯酰胺后,大多数类型癌症的风险增加[124,125]。然而,丙烯酰胺对胃肠道上皮不是没有影响,因为一些实验动物(大鼠)的报告显示,口服4周后,胃样品中血管充血,粘膜糜烂,保护性表面粘液耗竭以及广泛的炎症浸润30 mg / kg的丙烯酰胺,由于严重的氧化应激,表现为脂质过氧化和胃组织中抗氧化酶的耗竭显着增加,以及诱导型一氧化氮合酶(iNOS)产生的一氧化氮(NO)产量较高)归纳[126]。3.咖啡和胃肠道:专注于运动功能胃肠蠕动是一个复杂的过程,涉及不同的要素。与运动功能直接相关的元素是平滑肌,在所有胃肠器官中都有两层:圆形(内层和较厚)和纵向层(外和较薄)(它们的名称指的是运动方向)。它们的平滑肌细胞,围绕或沿着胃肠道的纵轴;胃有一个额外的斜肌层。内外肌层之间是肌层神经丛,它是直接影响胃肠运动功能的肠道神经系统部分(ENS,胃肠道的内在神经支配)[127]。在肌层神经丛中,不同的肌层神经元亚群参与不同运动模式的产生,例如蠕动反射,即基本运动模式,由于口腔的收缩和鼻腔的松弛,使得腔内内容物向远侧发展。圆形肌肉,以及纵向肌肉长度的协调变化。肠神经胶质细胞(以前被简单地认为是神经元的支持细胞,但现在被认为具有重要的信号传导功能)也可以协同运动[128]。此外,位于肌肉层和肌间神经丛内不同水平的Cajal间质细胞(ICC)起到起搏器的作用并产生定型的活动模式(即慢波[129])。此外,来自自主神经系统的外在神经支配(属于其副交感神经支的迷走神经和骨盆神经,以及属于交感神经支配的内脏神经),以及肠壁内分泌的激素(来自肠嗜铬细胞(EC),L细胞)等),或通过不同来源的血流到达肠壁外源性内分泌腺,通常被认为是胃肠道运动功能的重要调节剂。最后,免疫细胞(尤其是肥大细胞[127,130])和微生物群可能分别产生和释放介质和代谢物,它们可能会显着改变运动性,或者有助于维持健康的肠道或促进肠道疾病的发展。一般而言,咖啡及其成分对胃肠道运动功能的影响以及所涉及的具体机制几乎没有得到评估。3.1.咖啡冲泡对胃肠动力的影响尽管在世界范围内广泛使用咖啡,但令人惊讶的是,仅很少评估了这种饮料对胃肠运动功能的影响,特别是与其他系统(例如心血管和中枢神经系统)相比时。很快证明咖啡可以降低食道括约肌压力[131],并刺激胃分泌[69]。两种作用都可能导致或加剧胃灼热,这是咖啡中最常见的作用。这可能是由于直接刺激食道粘膜或促进GERD引起的[132],这可能有利于Barrett食道(BE)的发展(见上文)。与等渗对照溶液相比,使用恒压器发现咖啡可以延长近胃的适应性松弛时间,表明它可能会减慢胃排空[132]。但是,其他使用闪烁显像术或应用潜在体层摄影术的研究表明,对部分人的胃部运动功能甚至加速胃排空没有影响[132-135]。这些矛盾的结果可能是由于方法上的差异,包括参与者的选择(健康或消化不良)或用于研究的咖啡饮料的类型[132]。尽管喝咖啡和功能性消化不良有早期关联[136],但后来将其归因于与患者特征相关的研究偏见(较高的肥胖[137],更注意其症状[138])。确实,尽管近端胃具有放松作用,但咖啡并没有改变胃壁的顺应性,壁张力或感觉功能[139]。尚未证实与消化性溃疡疾病有关[132]。含咖啡因的饮料(75-300 mg)被证明可引起小肠剂量相关的分泌[140],尽管咖啡本身对钠和水的运输没有显着影响,可能是由于其他食物的补偿作用所致。咖啡成分[141]。尽管普遍认为咖啡有利于腹泻,但对空肠和回肠液分泌的影响与小肠转运的改变无关[140]。 Orocecal过境研究也没有发现咖啡与对照溶液相比有任何显着效果[135]。但是,这些结果可能是由于使用乳果糖作为评估运输的底物,因为该化合物本身会加速运输,并且可能掩盖了咖啡的可能作用[132,142]。在一项早期研究中,使用射线照相技术显示,喝咖啡和低脂早餐会导致胆囊收缩,与普通和含咖啡因的咖啡相似[143]。多年后,尽管没有使用对照饮料作为对照,但超声检查也证实了常规咖啡的使用[144]。使用更好控制实验设计的进一步研究证实,含咖啡因和脱咖啡因的咖啡会诱导胆囊收缩素释放和胆囊收缩[145],这可以解释为什么有症状胆结石的患者经常避免喝咖啡。关于结肠运动,很快发现,无论咖啡因与否,咖啡都会促进至少三分之一的人口(主要是女性)排便的欲望,这与直肠乙状结肠运动功能的增加有关。此外,人们发现这种增加是在喝咖啡后(无论是否含咖啡因)在4分钟后发生的,而不是在喝热水后发生的。由于(不加糖的)咖啡不含卡路里,并且其对胃肠道的影响不能通过其体积负荷,酸度或重量克分子渗透压浓度来证明,因此很快就认识到它必须具有药理作用[132]。因此,这些发现被解释为由咖啡因以外的咖啡成分间接介导,其通过作用于胃中的上皮受体或小肠会触发胃肠道反应,当时推测是由于胆囊收缩素或其他激素的释放[146]。有趣的是,这些结果得到了非卧床结肠手术的进一步支持[147]。在一项针对12名健康志愿者的研究中,将探针放置在横结肠中段,第二天评估了四种不同饮料的效果:不加糖的黑咖啡,不加糖的无咖啡因咖啡,1000大卡餐和水。含咖啡因的咖啡可显着提高结肠运动能力,包括传播和同时收缩,分别比水和无咖啡因的咖啡分别高60%和23%,与进餐的效果相似。含咖啡因的咖啡和餐食(但不含咖啡因的咖啡)均产生强烈的胃结肠反应,但在这种情况下未检测到性别的明显影响。与水相比,咖啡使传播性收缩增加50%,这表明这种饮料可能会刺激运动,并伴有腹部绞痛,肠胃气胀和排尿的发生,从而证实了人们普遍认为咖啡刺激结肠运动活动。含咖啡因的咖啡的效果类似于前30分钟的进餐效果,尽管持续时间较短(1-1.5小时对2-2.5小时)。不含咖啡因的咖啡似乎也能增强结肠运动活性,但效果不如含咖啡因的咖啡,并且似乎仅在记录的较近的结肠部位才发挥这种作用。不论哪种咖啡,摄入后的短暂反应时间再次被解释为是由于间接机制的介入,可能是小肠介导的神经体液反应,因为咖啡的胃排空发生在15- 20分钟[148]。作者承认,所涉及的特定分子尚不清楚,但提到了不同的可能性,例如胆囊收缩素,外啡肽(咖啡中存在阿片类分子),胃泌素或胃动素,以及咖啡中所含其他活性成分可以添加自己对肠道平滑肌的直接作用。重要的是,作者认为,咖啡所显示的效果可能对诸如慢行便秘等结肠疾病患者有益,但可能对腹泻或大便失禁患者有害[147]。在这方面,Gkegkes等人最近发表了一篇系统综述和荟萃分析,其中他们评估了咖啡预防术后肠梗阻的潜在作用的证据[149]。术后肠梗阻是一个重要的并发症的手术,管理尚未优化。这种临床相关问题的根本原因是多方面的,包括手术操作本身、阿片类镇痛药、炎症、电解质波动以及自主神经功能和胃肠激素系统失衡[150151]。尽管术后肠梗阻通常可以自行解决,但由于延迟出院,术后肠梗阻是一个重要的临床和经济负担,尤其是住院费用[152]。除其他措施外,促动力药物(阿维莫泮、ghrelin激动剂、新斯的明和5-羟色胺受体拮抗剂)、口香糖、胃涂鸦和咖啡也用于治疗。作者关注咖啡,发现四个随机对照试验符合他们的研究条件,其中三个涉及结肠直肠手术[153–155],只有一个涉及妇科手术[150],共341名患者(每个研究的样本量为58–114名患者)。对156例患者术后给予咖啡治疗。最显著的结果是:(1)与对照组相比,咖啡没有显著增加并发症;(2)咖啡显著减少了直到第一次排便的时间,以及对固体食物的耐受时间、第一次胀气和第一次排便的时间;(3)在治疗方面没有发现显著的影响住院时间。不含咖啡因的咖啡被证明可以缩短开始排便的时间[155],这表明咖啡因对咖啡的效果不是必需的,而且有人认为CGAs和类黑素可能有作用[15]。两者都显示出抗氧化作用,而黑色素可能有助于纤维效应咖啡抗肠梗阻的性质(见下文)。此外,作者提出在脱咖啡因过程中可能会形成其他化学活性剂[149]。其他可能有助于咖啡发挥积极作用的机制与咖啡中某些化合物的抗炎作用有关。在这些方面,C-反应蛋白(CRP)水平作为术后第一天,取下鼻胃管后喝咖啡的患者与未喝咖啡的患者相比,术后并发症的指标显着降低。此外,在该研究中,较低的CRP水平与开始排便的时间减少,以及术后并发症的发生率和住院时间的减少有关,特别是在患有右结肠肿瘤的患者中[155]。这项荟萃分析的另一个重要结论是,与阿尔威莫m(一种外周类鸦片拮抗剂)相比,该药也显示出降低与手术相关的阿片类药物使用的便秘影响的良好结果[156,157],咖啡可能是一种较便宜的治疗策略。取得可比的结果[149]。与其他使用咖啡的研究一样,作者强调的局限性包括所用咖啡的质量和数量上的差异,参与者人数少以及患者和手术的异质性。总的来说,可以说到目前为止进行的评估咖啡对人的影响的研究相对较少,参与者的数量相对较少,并且主要是健康的(除了与术后肠梗阻有关的研究之外),在咖啡中的异质性很高。使用的咖啡种类和方法质量不太高。此外,与研究特定咖啡成分的效果相反,没有发现使用咖啡本身来测试运动相关参数的动物研究,这将在下面讨论。3.2.咖啡因体外研究主要测试了咖啡因的药理作用非常复杂。因此,咖啡因是一种非选择性腺苷能拮抗剂。此外,在许多细胞类型中,咖啡因通过ryanodine受体(RyR)从内部存储中释放钙(Ca2 +),并通过抑制磷酸二酯酶的活性来增加环磷酸腺苷(cAMP)的含量[158]。有趣的是,咖啡因已被用作研究沿胃肠道运动功能参与的肠壁不同成分的收缩和/或电学特性的工具[159],包括肌间神经丛(神经元和神经胶质细胞),平滑肌细胞和ICC以及它们对细胞内钙动力学的依赖性。咖啡因在胃肠道平滑肌中体外产生的作用已使用不同的技术进行了测试,包括记录器官浴中平滑肌条(还包含肌间神经丛和ICC)的收缩活性,以及培养的单个平滑肌的电生理记录。肌肉细胞。在这些实验中,咖啡因的作用表现为剂量依赖性,低剂量(0.1–0.3 mM)放松,高剂量(> 0.3 mM)产生短暂收缩,然后松弛[160]。此外,相对较高剂量(1-10 mM)的咖啡因会抑制来自不同物种(包括人空肠)的不同胃肠组织中的慢波(由ICC产生)[161]。此外,尽管早期有报道说咖啡因对神经胶质细胞没有作用[163],但最近的研究表明,咖啡因浓度为0.01 mM时,在小鼠结肠的所有肌层神经胶质细胞中均会立即产生持续的Ca2+响应,从而证实它们具有ryanodine-敏感的Ca2 +存储[164]。因此,咖啡因可能以相对低的剂量调节神经胶质细胞功能,进而可能通过与肌层神经元的协调反应而对胃肠运动活动产生影响。已经使用培养的分离的神经元/神经节或整装制剂研究了咖啡因对肌层神经元的影响(见图1和2)。在培养的肌层神经元中,咖啡因显示出浓度依赖性地以定量和饱和的方式刺激细胞内Ca2 +释放,这些细胞通过去极化诱导的Ca2 +增加而被补充。已证明这种作用对RyR拮抗剂ryanodine,dantrolene和procaine敏感,但不涉及cAMP磷酸二酯酶抑制作用[163]。但是,咖啡因可释放的对yananodine敏感的钙存储并不是胞质Ca2 +存储和钙的唯一子集。在咖啡因作用达到最大程度的Fura-2加载的肌层神经元中应用ionophore ionomycin后,细胞内游离Ca2 +([Ca2 +] i)进一步增加[163]。这些研究在培养的肌层神经元/神经节中的一个重要缺点是,尽管清楚地观察到了对咖啡因(以及对其他药物)的反应的异质性,但很难确定肌层神经元的功能亚群,这表明它可能会影响不同的神经元亚型[163]。 图2.肌层神经元的细胞内记录。一种固定的整装制剂,经过免疫组织化学处理以显示Calretinin阳性神经元,用于说明如何使用电流钳电生理方法记录肌层神经元的电活动。豚鼠回肠整装制剂中的Calretinin免疫反应性可以区分肌间神经丛的不同成分:主要成分,包括肌间神经节和结节间链;沿周向延伸的次要分支;以及第三神经丛,即与兴奋性纵向肌肉运动神经元衍生的轴突相对应的细神经网[165]。细胞内记录电极以绿色(右)表示-该电极允许记录神经元电活动,并通过去极化或超极化连续或脉冲电流对细胞进行直接细胞内刺激,并进行标记物注射以使受刺神经元能够免疫组织化学处理后可视化。红色(左)表示用于局灶性细胞外刺激的电极。将其放置在结节周围神经链的顶部。如果股线携带突触在神经元突触上的轴突(以虚线表示),则局灶性刺激(表示为红色爆炸符号)将导致神经递质从轴突末端释放,并在突触神经元上突触后电位(见图)。 3用于肌层神经元的形态和电生理分类。为了评估药物对肌层神经元特定亚群的影响,使用整装制剂是更好的选择。整个准备工作是附有肌间神经丛的纵向肌肉的“薄片”。剖开其他肠壁层,即粘膜,粘膜下层和环形肌,以促进肌内神经元电活动的细胞内记录。此外,这些实验通过在固定后使用免疫组织化学方法在记录过程中通过细胞内注射标记物来标记刺入神经元的形态及其化学密码,从而定义了刺入神经元的形态(图2)。在这些实验中,证明了对ryanodin敏感的钙存储在肌电神经元的特定亚群中起特别重要的作用,其神经电生理特征(在整装制剂中)高度依赖于[Ca2 +] i,即所谓的AH / II型神经元(图3),被确定为内在的初级传入神经元[166]。从形态上讲,这些是具有平滑体细胞的多极神经元,并投射到粘膜和其他肌层神经元。在电生理上,这些神经元的特征在于动作电位(AP)相对较宽(即它们的下降阶段) AP显示“驼峰”,其后是两个超极化(AHP)。尽早的(ms)AHP;以及持续时间较长(4–20 s)的AHP [166]。与心肌细胞相似,广泛的AP归因于钠和钙通过电压门控通道的流入。重要的是,AP期间Ca2+的进入与从RyR敏感存储释放的[Ca2+] i的瞬时增加有关,这会增加钙的流入。钙诱导的钙释放(CICR)进而通过钙操纵的钾通道导致钾外流,这是这些神经元缓慢AHP的基础。因此,已经提出依赖活动的CICR是根据感觉输入强度对AH神经元输出进行分级的一种机制。此外,AH神经元显示出相对较高的[Ca2+] i静息水平,通过涉及钾流出的相同间接机制,它们保持较低的静息电位并降低其兴奋性[167]。 图3.肌间神经元的形态和电生理特征及咖啡因对AH/II神经元的影响。通过使用图2所示的细胞内记录方法,可以区分两类主要的肌间神经元。根据形态学(左),神经元被分为第一型(上)或第二型(下)。这些神经元大体上分别对应于电生理类型S和AH。S神经元的APs较短,而AH神经元的APs较宽,依赖于Na~+和Ca2~+的进入,在AP的下降期由于Ca2~+的进入而呈现“驼峰”。S神经元对单焦点电刺激的反应具有快速兴奋性突触后电位(f-EPSPs),这在AH神经元中是不存在的,尽管这两类神经元都可能对具有缓慢兴奋性突触后电位(S-EPSPs)的焦点刺激序列作出反应。最后,由于K+外流依赖于ryanodine依赖储存释放的细胞内游离Ca2+([Ca2+]i)的增加,AH神经元呈现s-AHP。这种s-AHP被咖啡因增加和延长,使这些神经元,这是内在的外周神经传入,不易兴奋。缩写:AP,动作电位;f-EPSP,快速兴奋性突触后电位;RP,静息电位;s-AHP,超极化后缓慢;s-EPSP,缓慢兴奋性突触后电位。浅灰色块,带点边框,刺激伪影;红色爆炸符号,焦点刺激。有趣的是,咖啡因激活AH肠系膜神经元会导致其兴奋性降低,这是由于从依赖于赖氨酸的储库中释放的[Ca2 +]i增多以及随之而来的钾介导的超极化[167,168]。目前尚不清楚如何将其转化为体内作用,但重要的是要记住,AH/ II型肌层神经元将投射延伸至粘膜,咖啡因可能直接激活它们,从而导致这些体外研究提示了间接抑制作用。3.3.多酚类伍德和合作者使用肠内神经元和CA的细胞内记录作为了解与食物过敏有关的分泌性腹泻的病理生理基础的工具[169]。抗原引起的肥大细胞在小肠和大肠中的脱粒开始立即的(I型)超敏反应,其特征是粘膜分泌过多[170]和肌肉组织的强收缩[171],它们对河豚毒素和阿托品敏感,这意味着这些反应暗示了ENS的参与。然后,暴露于抗原会触发协调的免疫神经防御程序反应,以消除抗原性威胁,从而转化为水样腹泻,粪便紧迫和腹痛[172]。在Wood等人的研究中,CA是一种5-脂氧合酶抑制剂[173],能够部分抑制豚鼠小肠中β-乳球蛋白诱导的粘膜下神经元的过度兴奋。食物过敏相关的过敏反应模型[169]。因此,该研究表明白三烯参与了粘膜下神经元对食物抗原的分泌反应。然而,据我们所知,到目前为止,尚未对食物过敏背景下CA对肌间神经元的体外作用进行测试。值得注意的是,CA和CGA可能在帕金森氏病(PD)包括ENS方面发挥重要的神经保护作用,这在第4节中进行了讨论。但是,据我们所知,据我们所知,尚未在PD的临床前模型或患者中改变这些多酚对胃肠动力的潜在影响。3.4.膳食纤维膳食纤维也存在于咖啡中。我们的小组评估了胃内施用钡剂后的放射照相方法对两种被提议作为膳食纤维天然来源的咖啡衍生副产物对体内大鼠胃肠道运动性的影响(图1B说明了此程序)。在其中之一中,进行了不同的实验以评估速溶咖啡渣(SCG)的性质[174]。在第1、14和28次胃内SCG给药后进行了胃肠动力研究。该产品在小肠(由于大鼠盲肠的到达速度明显快于对照大鼠)和结肠(由于粪便颗粒的形成在暴露于SCGs中的速度也比在溶媒中更快)加速了运输。治疗的动物)。但是,这种作用仅限于在第一次SCG剂量后的第一次放射照相期间,而在第14或28剂剂量后并不明显。因此,尽管在任何动物中均未发现运动能力受损的迹象,但SCG给药后急性产生的膳食纤维效应似乎伴随着耐受性的发展。该研究表明,SCG的急性促动力作用可能受到短链脂肪酸(SCFA)的影响,短链脂肪酸已被SCGs发酵过程中结肠菌群从中浓咖啡和深色烘焙咖啡豆中以高于10 mM的浓度释放出来。 [175],SCFA(10-200 mM)刺激结肠运动[176]。有趣的是,另一种咖啡副产品咖啡银皮的水提取物也可能显示膳食纤维的作用,因为用咖啡银皮提取物发酵28天的大鼠粪便中的总SCFA较高[177]。尽管仍然需要确定其对胃肠动力的精确体内影响,但它可能与其中存在黑素有关(请参阅第3.5节)。点击:查看更多医学文章 查看生物学文章 咖啡及其成分对胃肠道和脑肠轴的影响(上) 咖啡及其成分对胃肠道和脑肠轴的影响(结论) 免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:mdpi
2021-01-27 20:35:41