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确定影响 COVID 易感性和严重性的人类遗传变异
一个人的基因会影响他们感染的风险和疾病症状的严重程度。一项大型国际研究确定了人类基因组中可能影响严重 COVID-19 风险的部分。 萨米拉·阿斯加里 & 莱昂内尔 A. Pousaz 一年多以来，科学家和临床医生一直在试图理解为什么有些人会患上严重的 COVID-19，而其他人几乎没有表现出任何症状。已知风险因素，例如年龄和潜在的医疗条件1，以及环境因素(包括健康的社会经济决定因素2 )在确定疾病严重程度方面发挥作用。然而，人类基因组中的变异是变异性研究较少的来源。在自然中写作， COVID-19 宿主遗传学倡议3 ( www.covid19hg.org) 的成员) 报告了一项针对 SARS-CoV-2 感染的大型人类遗传学研究的结果。研究人员确定了人类基因组中影响 COVID-19 易感性和严重性的 13 个位置(或位点)。 科学家们已经知道人类遗传变异会影响传染病的严重程度，包括感染 SARS-CoV-2 4 - 6。遗传因素的影响范围很广，从可以区分个体出现轻微症状和危及生命的疾病7的罕见、高影响突变，到仅适度影响症状严重程度的更常见遗传变异5。 即便如此，与其他免疫介导疾病(如自身免疫性疾病)相比，传染病的人类基因组研究仍然很少。这有几个原因。其中最主要的是，传染病的研究通常侧重于致病微生物，而不是宿主。此外，与年龄或获得医疗保健等社会人口因素的影响相比，人类遗传变异对感染结果的影响通常相对较小8. 确定这些普遍温和的影响需要对大型、特征明确的人群进行研究，以产生足够的统计功效来揭示相关的遗传因素。最后，与慢性病不同，表征传染病严重程度和结果的窗口通常仅限于个人出现症状的短时间内。 在大流行开始时，作者通过迅速建立大型国际合作克服了这些挑战。这项由约 3,000 名研究人员和临床医生组成的合作包括来自 46 项研究的数据，涉及超过 49,000 名 COVID-19 患者和 200 万名对照个体，参与者来自 6 个祖先群体和 19 个国家。通过迅速行动，作者可以招募有症状的患者，并且通过建立国际合作，能够包括足够的参与者来克服统计能力的限制。此外，他们试图通过收集一些已知风险因素(如年龄和性别)的数据来解释社会人口因素的作用，并将这些信息包含在他们的统计分析中。 为了在所有 46 个研究组中获得可比较的结果，作者定义了 3 类分析：感染，包括医生确诊、实验室确诊或自我报告的 COVID-19 患者;住院治疗，其中包括实验室确诊的中度至重度 COVID-19 患者;重症、实验室确诊感染住院且需要呼吸支持或死亡的患者。为了确定与 COVID-19 易感性和严重程度相关的遗传变异，作者首先比较了每项研究中感染 COVID-19 的人和对照个体之间数百万个遗传变异的频率差异。然后，他们将所有 46 项研究的结果结合起来，以提高其数据的统计能力。 通过这种综合分析，作者确定了 13 个与 SARS-CoV-2 感染和疾病严重程度相关的基因座(图 1)，其中包括 6 个基因座在之前 COVID-19 人类基因组学研究中未报道4 , 5。四个位点影响对 SARS-CoV-2 的总体易感性，而九个位点与疾病严重程度相关。仅当分析中包括东亚血统的个体时，才发现了两个以前不相关的基因座，这突出了在人类基因组学研究中包括不同人群的价值。 　　 图1 | 识别与 COVID-19 易感性和严重性相关的人类基因组区域。COVID-19 宿主遗传学倡议3试图确定解释个体对 COVID-19 易感性以及疾病严重程度可变性的遗传变异。作者将 49,562 名 COVID-19 患者的基因组(包括因感染住院的 13,641 名患者和其中 6,179 名患有该疾病的重症患者)的基因组与大约 200 万名未感染的对照个体的基因组进行了比较。该比较指出了基因组(基因座)中的 13 个位置：其中 4 个基因座的变异与 COVID-19 的易感性相关，而其他 9 个基因座的变异与疾病严重程度相关。 为了更好地了解 COVID-19 的生物学特性以及将这些基因座与疾病结果联系起来的机制，作者寻找了每个基因座附近的基因(即“候选基因”)。他们确定了 40 多个候选基因，其中几个以前曾与免疫功能有关或在肺部具有已知功能，这表明作者的发现突出显示的基因组区域中的变异可能通过以下方式对 COVID-19 结果产生影响呼吸系统。 一个这样的例子是基因TYK2。该基因的变体可以增加对其他病毒、细菌和真菌9感染的易感性。与此一致的是，作者报告说，携带TYK2某些突变的个体因感染 SARS-CoV-2 而住院或患上严重疾病的风险增加。另一个例子是基因DPP9。作者在该基因中发现了一个变体，该变体会增加患 COVID-19 重症的风险。值得注意的是，相同的变异可以增加罕见的肺部疾病的风险，其特征是肺组织10瘢痕形成。 COVID-19 宿主遗传学倡议的这项研究是我们理解人类遗传学在 SARS-CoV-2 易感性中的作用的一个重要里程碑;然而，还有更多工作要做。未来的实验应该确定将鉴定出的基因组位点与 COVID-19 结果联系起来的所有基因、信号通路和生物学机制。 此外，尽管作者努力将基因多样化的研究组包括在内，但约有 80% 的参与者具有欧洲血统。未来的研究需要包含更多来自其他血统群体的个体，以确保结果适用于非欧洲人，并确定可能与其他血统人群风险相关的其他位点。 作者的研究中无法解决的另一个复杂问题是 SARS-CoV-2 基因组中的特定变异和人类基因组中的变异对疾病结果的综合影响。最后，正如作者所提到的，他们无法完全控制所有社会人口因素，例如获得医疗保健的机会。尽管这些非遗传因素不太可能解释所有的发现，但它们可能会使遗传变异与疾病结果之间的某些关联产生偏差。 尽管有这些限制，但研究结果的影响是深远的。这项研究不仅对于增进我们对人类对 COVID-19 易感性的理解很重要;它还强调了全球合作在澄清人类对传染病易感性变异的遗传基础方面的价值。在低收入国家，感染仍然是导致死亡的首要原因之一，并且由于气候变化、城市化和人口规模不断扩大，感染成为日益严重的全球威胁11。人类基因组学可以成为一种有效的工具，可以用来了解构成对特定感染的免疫反应的生物学机制，识别有风险的个体，并为现有或新出现的感染开发新的药物和疫苗。 参考 1.威廉姆森，EJ等。 自然 584 , 430–436 (2020)。 2.Wang, Z. & Tang, K. Nature Med。 26 , 458 (2020)。 3.COVID-19 宿主遗传学倡议。自然https://doi.org/10.1038/s41586-021-03767-x (2021) 4.严重 Covid-19 GWAS Group等。 N. 英语。J. 医学。 383 , 1522–1534 (2020)。 5.Pairo-Castineira, E.等。 自然 591 , 92–98 (2021)。 6.Casanova, J.-L., Su, HC & COVID 人类遗传努力。细胞 181，1194-1199(2020)。 7.Zhang, Q.等。 科学 370，eabd4570(2020 年)。 8.韦伯胡珀，M.，Nápoles，AM&佩雷斯稳定的，EJ JAMA 323，2466年至2467年(2020年)。 9.Minegishi, Y.等。 免疫 25 , 745–755 (2006)。 10.芬林，TE等。 自然基因。 45 , 613–620 (2013)。 11.世界卫生组织。流行病管理：关于重大致命疾病的关键事实(世卫组织，2018 年)。 了解翻译： 使用文档翻译功能 使用图片翻译功能 使用人工专业翻译 CAD图纸翻译 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：nature
2021-07-14 18:44:28
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肠道菌群重组以帮助感染后防御
肠道内的微生物可以帮助阻止感染，但是所涉及的机制尚不完全清楚。现已发现，感染后微生物群落的变化提高了抵抗有害细菌的分子水平。 梅利莎·肯德尔（Melissa M.Kendall）和凡妮莎·斯佩兰迪奥（Vanessa Sperandio） 哺乳动物宿主与其肠道菌群（位于小肠和大肠中的微生物群落）之间的复杂相互作用会影响宿主的健康和疾病易感性。深入研究驱动这种相互作用的机械关系的一个主要挑战是微生物群中物种的高度多样性，这导致了每个个体1所特有的微生物特征，就像指纹一样。人们越来越认识到，肠道微生物群与引起疾病的微生物（病原体）对肠道定殖产生抗性有关。然而，对该现象的许多研究在很大程度上是描述性的，并且倾向于仅将特定的微生物群组成与健康或疾病状态相关联2。Stacy等人在《Cell》中写作。图3给出了详细的机制，揭示了微生物区系的变化如何驱动病原体入侵的抗性。 人们普遍认为微生物群会阻碍肠道病原体的定殖4，并且有几条证据支持肠道微生物群可能在限制病原体生长方面发挥作用的观点。例如，人们长期和/或高水平使用抗生素会促进艰难梭菌5（Clostridium difficile 5）的繁殖，这种细菌会引起严重的腹泻和结肠发炎，从而导致患病和死亡的高风险。微生物群落中物种多样性的低复杂性是工业化国家居民普遍观察到的特征，与传染病易感性增强有关6。此外，已经用抗生素治疗或在无菌条件下饲养的小鼠，因此缺乏微生物群，比具有正常微生物群的小鼠更容易受到肠道病原体的侵害7。 相反，某些微生物群落可能导致病原体的生长或在更高的毒力下感染。例如，不同的小鼠微生物群决定了对病原体啮齿动物柠檬酸杆菌的敏感性，这会导致结肠中一种异常生长，称为增生8。从易感动物到非易感小鼠的微生物菌群移植引起对啮齿类动物的感染易感性，而从非易感动物到易感动物的微生物菌群移植产生对感染的抵抗力8。流行病学证据表明，食源性空肠弯曲菌对感染的易感性在瑞典人中，取决于微生物群落的物种组成9。报道还强调了某些肠道病原体，例如小肠沙门氏菌和啮齿类梭状芽胞杆菌，如何利用宿主菌群线索来精确调节其代谢，并通过呼吸作用来产生能量。通过感测和响应这些线索，病原体也可以增加或其毒性剧目，其中使用定殖宿主的部件的减少表达10 - 12。 令人兴奋的研究开始研究微生物群在感染中的作用。这些工作不仅仅记录了感染与物种存在与否之间的相关性，或者物种组成的差异。它开始揭示微生物群的特定组成提供抵抗感染或帮助入侵病原体的机制。 Stacy及其同事报告说，在感染肠道病原体肺炎克雷伯菌后，小鼠抵抗这种细菌随后感染的能力增强（图1）。为了试图理解负责的途径，作者分析了微生物DNA，评估了感染后微生物群和幼稚微生物群（之前未接触过细菌的微生物群）的元基因组（在社区中检测到的所有微生物基因），以确定微生物如何可能会导致定植抗性。研究小组发现，编码牛磺酸等含硫分子代谢所需蛋白质的基因在感染后微生物群中比在原始微生物群中富集得多。 图1 | 肠道感染如何导致改变，从而增强防御能力。Stacy等。3报道了小鼠中诸如肺炎克雷伯菌等有害细菌的感染如何影响驻留的肠道细菌。a，得益于细胞色素氧化酶，肺炎克雷伯氏菌可以在哺乳动物的肠腔内生长并感染。该酶使细菌利用宿主肠道中的氧气通过有氧呼吸产生能量。b，被肺炎克雷伯菌感染后，牛磺酸分子的水平在肠道中上升。牛磺酸是由胆汁酸代谢产生的，胆汁酸从肝脏分泌到肠内。Stacy及其同事提供的遗传证据表明，感染后，可以使用牛磺酸的常驻细菌在肠道中变得更加常见。当细菌代谢牛磺酸时，它们会产生硫化氢气体。c，硫化氢抑制有氧呼吸，从而可以阻止有害细菌的生长。 胆汁酸是在肝脏中制成的，并储存在胆囊中，它们是牛磺酸在肠道中的主要来源。它们被分泌到肠中，以帮助脂肪食物和油脂的消化。微生物群的特定成员分解胆汁酸，释放出牛磺酸，牛磺酸可作为其他肠道细菌的能源。牛磺酸在细菌代谢途径中的使用产生了作为副产物的化合物硫化氢。在高浓度下，硫化氢可以抑制细胞色素氧化酶的活性，该酶催化氧依赖性（有氧）呼吸过程中发生的反应。 入侵的肠道病原体经常利用宿主产生的氧气通过有氧呼吸获得能量，从而在其定植宿主的努力中立足13。Stacy及其同事报道了牛磺酸介导的感染后微生物菌群产生的硫化物分子（包括硫化氢）与伴随的病原体呼吸抑制（最终将抑制病原体的感染）之间存在相关性。作者证明了对两种病原体肺炎克雷伯菌和啮齿类克雷伯菌的这种作用，这表明感染后的微生物群对入侵者提供了广泛的保护。值得注意的是，Stacy等。报告指出，在动物的饮用水中补充牛磺酸会产生类似的效果。牛磺酸是能量饮料的常见成分，这一发现对牛磺酸在肠内的作用很有趣。对此类机制的更深入了解可能为微生物群的精确操纵打开了大门，以抗击某些传染病。 这些结果表明，膳食补充某些代谢物，例如牛磺酸，可能提供一种重新编程微生物群的“新陈代谢”以增强对病原体抵抗力的方法。这项研究和其他研究确定了微生物群影响肠道病原体代谢，呼吸和毒力的机制，代表了宿主-微生物群-病原体相互作用领域的关键一步。 点击查看：更多有关生物学文章 更多医学分类文章 使用全文翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：nature
2021-03-17 19:00:18
1486
2型糖尿病患者的研究和新治疗策略的新方向
经过：艾哈迈德·阿尔·布拉比（Ahmad Al-Mrabeh）英国纽卡斯尔，纽卡斯尔NE2 4HH，磁共振中心，转化中心和临床研究所，医学科学学院学术编辑：Istvan Kovanecz生物医药 2021，9（2），226;收到：2020年12月31日/修订：2021年2月9日/接受：2021年2月17日/发布：2021年2月23日（本文属于《糖尿病并发症》：从病理生理学到新型治疗方法） 摘要：心血管疾病（CVD）仍然是2型糖尿病（T2DM）患者的主要问题，而血脂异常是这两种代谢疾病的主要驱动因素之一。在这篇综述中，在肝脂质代谢异常和心血管健康的背景下，讨论了T2DM中β细胞功能障碍和恢复的主要病理生理和分子机制。（i）在正常健康中，胰腺持续暴露于营养刺激下会增加对β细胞的需求。从长远来看，这不仅会给β细胞造成压力并降低其胰岛素分泌能力，而且还会减弱对胰岛素的细胞反应。（ii）在糖尿病前期，β细胞通过胰岛素的过度分泌来补偿胰岛素抵抗。这增加了压力β细胞的代谢负担，并改变了肝脂蛋白的代谢和脂肪组织的功能。（iii）如果不清除这种具有脂毒性的高胰岛素环境，则β细胞开始失去功能，并且由于较低的脂蛋白清除率，CVD风险会增加。（iv）一旦开发出来，T2DM可以通过减肥来逆转，这一过程最近被称为缓解。然而，卡路里限制导致脂蛋白代谢正常化并恢复β细胞功能的精确机制尚未完全建立。了解缓解期间β细胞衰竭和恢复的病理生理和分子基础对于减轻β细胞负担和功能丧失至关重要。这篇综述的目的是强调脂蛋白输出和T2DM中脂质驱动的β细胞功能障碍之间的联系，以及这与心血管健康的关系。第二个目的是了解减肥后β细胞恢复的机制，并探索新的研究领域，以开发出更有针对性的未来疗法来预防T2DM和相关的CVD事件。 关键词：2型糖尿病；脂蛋白代谢；β细胞功能障碍；脂毒性；脂肪组织；减肥；糖尿病缓解；心血管疾病；新疗法1.简介2型糖尿病（T2DM）已成为全球关注的问题。它影响到世界人口的4.25亿，并加倍在未来的几十年[预测1，2]。西方国家平均有10-15％的国家卫生预算用于管理T2DM及其并发症，包括心血管疾病（CVD），这是全球主要的死亡原因[3]。然而，现有的药物在控制这一流行病相对无效，且有迫切需要其他手段来管理T2DM和防止心血管疾病[发展4，5，6]。对于患有T2DM的人和科学家们来说，仍然困扰着的主要问题之一是：“即使我不像没有糖尿病的朋友那么重，我为什么也要开发T2DM？” 有许多因素影响该疾病的病理生理，包括体重，脂肪量，年龄，种族，性别，遗传因素和环境因素[7]。但是，这些因素中的大多数是可以改变的，并且在很大程度上由生活方式干预（包括饮食和体育锻炼）控制。虽然它被认为是一个危险因素，肥胖本身并不致病T2DM [的8，9]。众所周知，大多数超重人群不会患上T2DM [10]。这种“代谢健康”表型是通过以更高的皮下相关的等位基因遗传决定的，并降低异位脂肪沉积[11，12]。另一方面，正常体重的人可能由于皮下脂肪储存能力有限，并伴有胰腺内的胰岛素产生细胞（β细胞）对这些不良代谢状况的敏感性而患上了T2DM，而个人脂肪阈值的概念解释了这种现象[9]。皮下脂肪组织代谢允许良好耐受的脂肪储存，并且这可以部分解释为什么有些人在正常体重指数开发T2DM（BMI）[9，10]。事实上，妇女通常对T2DM和心血管事件较不敏感，并且在妇女大皮下脂肪面积可以提供过量的甘油三酯保护β细胞和其他易感组织免受过量脂质[的有害影响的存储安全区7，13，14]。对胰岛素或生存的不利的代谢条件β细胞的能力高需求期间相关于增加质量和功能的β细胞的能力的遗传因素应考虑[15，16]。动物研究工作支持的皮下脂肪和β细胞的易感性的遗传基础的有益效果，以增加的葡萄糖水平和脂肪酸在肥胖和2型糖尿病[17，18]。在脂肪营养不良的小鼠模型（A-ZIP / F-1）中，皮下脂肪的移植使肝脏脂肪水平恢复到正常并调节了血糖水平[19]。此外，对来自祖克糖尿病脂肪（ZDF）大鼠模型的分离胰岛的预融合研究表明，脂肪酸和葡萄糖的同时预融合在纯合大鼠中引起β细胞功能障碍，而在杂合同窝动物中则没有[18]。全基因组关联研究（GWAS）也强调了皮下脂肪在肥胖和2型糖尿病中的保护作用[12]。迄今为止，大多数在T2DM鉴定多态性的都涉及到β细胞分泌功能，而不是胰岛素函数本身[20，21]。但是，应该认识到，当前的研究确定了不到10％的遗传因素有望导致T2DM的病理生理，并且预计将来会发现更多的遗传基因座[15]。基于从糖尿病缓解期临床试验（直接）最近的证据的基础上，减肥治疗2型糖尿病，目前纳入英国国民保健系统（NHS），从而降低心血管疾病的风险[4，5]。然而，实现和维持体重减轻是困难的，并且需要强有力的动力和长期支持以坚持饮食条件并防止体重减轻。此外，这种方法并不适合所有人，包括那些体重正常的人。迫切需要开发更具针对性的T2DM缓解策略，而无需大量减轻体重。“脂毒性”是最广泛接受的假设来解释的β细胞功能障碍的基本机制在T2DM之一[16，22，23，24]。正常脂质体内平衡的维持是通过体内许多器官（包括肝脏，胰腺和脂肪组织）之间的串扰实现的。图1是可能与T2DM中胰腺功能有关的脂质相关因子的示意性假设表示。这篇综述概述并讨论了血脂异常和心血管健康的背景下T2DM中β细胞功能障碍和恢复的主要病理生理和分子机制。此外，它将突出显示新的领域，以供将来研究开发针对T2DM的新颖疗法。是否可以在早期阶段阻止脂蛋白递送的这些有毒脂肪酸和脂质中间体的β细胞摄取，以保护β细胞并最大化其存活率，这需要进行研究。图1. 2型糖尿病患者肝脏极低密度脂蛋白甘油三酸酯（VLDL-TG）出口与胰内脂肪相互作用的示意图。胰腺功能是通过内分泌和外分泌区室之间的协同作用来实现的。脂质代谢异常是影响整个胰腺结构和功能的代谢事件的驱动因素。每个彩色三角形的范围代表该参数的功能程度（灰色表示功能丧失）。脂质驱动的变化可能导致2型糖尿病（T2DM）β细胞功能异常和腺泡细胞质量下降，这可能与肝脏VLDL-TG的输出和胰腺内脂肪的增加有关。β细胞：Beta细胞；VLDL-TG：极低密度脂蛋白甘油三酸酯；FGF-21：成纤维细胞生长因子21；NEFA：非酯化脂肪酸；BCAAs：支链氨基酸；GDF-15：生长分化因子-15；GLP-1：胰高血糖素样肽1 ; C-myc：细胞性骨髓瘤病致癌基因；IFG-1：胰岛素样生长因子-1；DNL：新生脂肪形成；ApoE：载脂蛋白E，ApoC-III：载脂蛋白C-III；SAT：皮下脂肪组织；增值税：内脏脂肪组织。 2. T2DM的脂质代谢和病因改变过量的热量摄入和异位脂肪沉积是T2DM的病理生理学[主要决定因素25，26，27，28 ]。肥胖本身，定义为固定切断的身体质量指数的（BMI），是不致病因素[8，9]，和超重的人患有糖尿病释放可具有与安全脂肪储存并[a“代谢健康”表型12，29]。另一方面，那些在较低BMI时患T2DM的人可能具有（i）有限的储存能力或紊乱的脂肪组织功能，（ii）对有毒脂质代谢产物的敏感性不同，以及（iii）在脂肪过程中未能适当增加β细胞的质量组织扩张和对胰岛素的需求增加[ 15，29，30 ]。在T2DM，脂质代谢异常，直接关系到极低密度脂蛋白（VLDL）由肝脏[生产过剩31，32，33 ]。这是通过转录因子激活脂肪生成基因，包括碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP基因）和固醇调节元件结合蛋白1C（SREBP1c），这是由葡萄糖和胰岛素，分别激活[表达加速34，35 ]。因此，肝脂肪酸从头合成（DNL）的发生率在T2DM大幅度上升下血糖和胰岛素[水平升高34，36，37]。肝功能对于通过脂蛋白中脂肪的输出（VLDL-TG）以及从循环中吸收游离脂肪酸的摄取来调节脂类代谢至关重要[31]。然而，这种机制在T2DM [障31，32]。由于肝脏无法维持脂肪吸收和输送之间的平衡，因此当皮下贮库无法容纳更多的甘油三酸酯时，多余的脂肪将被异位储存。因此，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是常见的，并且直接参与T2DM [发病机制38，39，40，41]。过多的脂肪不仅会损害肝脏调节血糖水平的功能，还会溢出到其他异位部位，包括胰腺和肌肉，从而干扰β细胞功能和细胞胰岛素信号传导。使用磁共振成像（MRI）和脂肪乳输注技术，我们已经报道的肝脂肪和肝VLDL-TG生产T2DM主要增加升高的水平，并认为这是糖尿病的缓解后归一化[ 26，27，42 ]（图2）。如果DNL是肝脂肪过多积聚和肝VLDL-TG产生的驱动因素，则有望在T2DM缓解期间减少，这可能是未来预防和缓解计划的目标。图2. 2型糖尿病缓解和复发期间脂质参数和β细胞功能的变化。从基线的变化在空腹血糖（甲），空腹血浆胰岛素（乙），肝脏脂肪（Ç），肝VLDL1-TG生产（d），空腹VLDL1-TG（É），总血浆甘油三酯（TGS）（˚F），5个月时的胰腺内脂肪（G）和β细胞功能（H）（应答者n = 38；复发者n= 13），12个月（分别为n= 28 /n= 13）和24个月（n= 20 /n= 13）。响应者以黑色实线表示，重复器以虚线表示。虚线是y值= 0时的网格线。显示了基线和每个时间点之间的配对数据。数据以平均值±SEM表示，除了第一阶段胰岛素（IQ范围的中位数）与复发者5个月的比较：*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。该图已获得许可[43]。 肝脏的另一重要功能是摄取和清除血液中的脂蛋白残留物，这是由富含甘油三酸酯的脂蛋白分解代谢产生的。这包括从循环中去除乳糜微粒残留物，中等密度脂蛋白颗粒（IDL）和高度动脉粥样硬化的低密度脂蛋白颗粒（LDL）。该过程由肝细胞上的某些受体介导，并受几种载脂蛋白（包括apoB，apoE和ApoC-III）的功能控制。因此，肝功能是CVD的主要决定因素。的重量损失如何逆转脂肪肝和实现的基本机制糖尿病的缓解在很大程度上仍然不清楚[ 10，27，43]。从啮齿类动物的研究最近数据肝蛋白质的ε同种型的激活突出显示的二酰基甘油（DAG）的作用激酶C（PKCε），这损害胰岛素的功能，并且报告重量损失来逆转该过程[ 44，45，46 ]。另外，长链的饱和脂肪酸也有报道激活Toll样受体4（TLR-4）和产生有毒的神经酰胺抑制胰岛素信号[ 46，47，48 ]。胰岛素是脂质代谢的主要调节剂。已知通过抑制激素敏感性脂肪酶（HSL）的功能来抑制脂解以维持非酯化脂肪酸（NEFA）的水平[ 49 ]。胰岛素通过下调ApoC-III和微粒体甘油三酸酯转移蛋白（MTP）的转录间接地调节肝VLDL的产生[ 50 ]。它也是转录因子叉头框蛋白（FoxO1的），其除了糖异生的调节上调载脂蛋白C-III和MTP的表达的调节剂，并由此由肝脏[增强脂化和VLDL分泌51，5]。小鼠β细胞中ApoC-III的表达受损胰岛素分泌[ 53]，而FoxO1表达保护β细胞免受不良代谢条件的影响[54]。此外，原蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9型（PCSK9）可能对T2DM的脂质代谢和β细胞功能有影响，并且使用抗PCSK9单克隆抗体可能在将来预防新发糖尿病。目前缺乏[55]。T2DM中的β细胞功能异常是毒性脂质的结果还是与β细胞自身或其他器官产生的其他效应蛋白有关仍是一个悬而未决的问题，这是目前研究的一个活跃领域。肥胖和T2DM中已知缺氧和氧化应激[ 56]。这种新的氧化还原环境可能是改变脂蛋白代谢和反应性脂质种类生成的起始因素，继而改变了脂肪组织的功能和β细胞的生物学特性，以在这些脂毒性条件下生存。因此，在糖尿病的发展和缓解期间对脂蛋白和相关脂质产品的生化变化的研究可能会为新的治疗目标指明道路。在这方面，使用先进的质谱技术进行的蛋白质组学和代谢组学研究将揭示脂蛋白和脂质相关分子的生物化学和功能的潜在变化。 3.脂质毒性和β细胞功能障碍β细胞功能的丧失是T2DM发病机理的关键因素。尽管对术语的争论，“脂毒性”仍然是最被广泛接受的假说来解释β细胞功能障碍的2型糖尿病[16，23，24，57]。本文旨在对脂质对胰腺和β细胞功能的不良影响的证据进行综述，但未详细涵盖“脂毒性”或“糖毒性”。有关更详细的信息，最近的其它评论覆盖细胞和分子水平[话题16，23，24，58，59，60]。在正常生理条件下，脂肪酸是已知的，从胰β细胞[刺激胰岛素分泌61，62]。因此，饱和脂肪酸是现代饮食的主要组成部分，可能是基础胰岛素过多的诱因。反过来，这允许包括胰岛素抵抗，NAFLD和血脂异常在内的一系列主要代谢异常[59]。各种假说解释在T2DMβ细胞功能的糖脂毒性效应已经假定，包括细胞凋亡，内质网（ER）应激，氧化应激，炎症，线粒体功能障碍，自体吞噬和去分化[16，22，23，63，64]。然而，如何毒性脂质可诱导应力和β细胞的功能障碍，最终的精确机制仍然极为重要要建立[7，22]。关于“脂毒性”的大多数可用数据基于对β细胞系或分离的胰岛的体外研究，并且大多数证实了棕榈酸酯在与高浓度β细胞孵育时对ER应激或细胞凋亡的有害作用[65，66]。与任一油酸（C18：1）组合：β细胞与棕榈酸（0 C16）一起温育或花生四烯酸（C20：4）防止了诱导单独棕榈酸[所述细胞损伤65，67，68]。在另一方面，孵育β细胞与花生四烯酸增强β细胞增殖和在培养的细胞系和β细胞[胰岛素分泌增加67，68]。重要的是要考虑到所有这些体外研究都使用了生理条件下不会遇到的高浓度脂肪酸，因此，尚无具体的体内证据证明所提议的脂肪酸对人的脂毒性作用[57]。在生理条件下，β细胞会暴露于包括葡萄糖，脂肪酸和氨基酸在内的多种营养物质的混合物中，因此Prentki等人最近提出了“营养压力”一词。比“脂毒性”或“糖脂毒性”更合适[23]。据报道，脂肪酸基于脂肪酰基链中的碳数和饱和度而导致β细胞功能障碍。饱和脂肪酸与长链（即，C16：0棕榈酸）已经报道了诱导细胞死亡或细胞凋亡，而不饱和脂肪酸（即，C18：1油酸）也相反的作用[59，60，68，69]。在支撑这些细胞的研究结果的，它已经证明，棕榈酸诱导ER应力是由硬脂酰基-CoA去饱和酶和ELOVL6的表达在啮齿动物中调制的[70，71]。在β细胞脂毒性体内工作在30年前被率先由Roger H. Unger的在啮齿类动物中[18，72]。在ZDF大鼠中，胰岛的甘油三酸酯含量在T2DM发生期间，高血糖发生发生前几周增加了10倍，并且与循环脂肪酸密切相关。另外，胰岛脂肪的这种增加与缺乏葡萄糖刺激的胰岛素分泌和β细胞的GLUT-2的低表达有关[18]。使用相同的模型，发现在年长的动物中输注脂质和葡萄糖会降低β细胞功能，而在年幼的动物中则不会[73]]。但是，重要的是要考虑脂质体内主要含有不饱和脂肪酸，据报道该不饱和脂肪酸对β细胞没有毒性作用。的脂肪酸脂毒性作用的证据是在人类不太显著，虽然有关于血糖的2型糖尿病的协同作用和脂肪酸对β细胞功能障碍[总协议23，57，74]。细胞在葡萄糖和脂肪酸代谢之间切换的“代谢僵硬性”是众所周知的[75]，这得到了我们最近的间接量热数据的支持，该数据显示脂质氧化的减少伴随着T2DM缓解后葡萄糖氧化的增加[27]。它最近报道，棕榈酸不是在啮齿类动物中[有效燃料β细胞76，77]，这可能部分解释了T2DM中的β细胞功能异常。一些观察和脂质输液研究报告NEFA和人类的胰岛β细胞功能之间的关联，而其他没有发现这样的证据[23，57，78，79，80]。有趣的是，使用正电子发射断层扫描（PET），研究人员发现，与正常体重对照组相比，肥胖个体中胰腺摄取的脂肪酸更高，这与葡萄糖摄取和血流量降低有关，与β标记物负相关-细胞功能[81]。要认识到的NEFA区域一级是胰岛素的严密控制之下是很重要的，而这通常是由脂肪组织胰腺[肝脏之间的串扰，以及调节49，82]。另外，循环NEFA只能使胰腺遇到的一部分脂肪酸发生，血液中NEFA的浓度很低[83]。β细胞摄取脂肪酸还有其他几种来源。（I）脂蛋白脂肪酶（LPL）以及因此从循环甘油三酸酯中摄取可以调节β细胞功能[84]。（II）脂肪细胞浸润在靠近在T2DM胰岛和甘油三酯含量的水解是对β细胞[脂肪酸的其它来源65，85]。（III）在T2DM中发现了β细胞内脂质滴的形成[86]，并且以高脂肪饮食喂养小鼠后，β细胞中HSL的高表达降低了胰岛素分泌，这与甘油三酸酯的积累较低有关与野生型小鼠相比，转基因小鼠的胰岛内[87]。此外，毒性脂质中间体从脂肪酸包括二酰基和神经酰胺酸代谢被证实造成损害胰岛素信号的肝细胞和心肌细胞内[衍生88，89]，但较少有人知道这种毒性代谢物如何影响β细胞[7，57]。因此，血浆NEFA与β细胞功能障碍之间缺乏相关性，并未提供针对脂质对β细胞功能的脂毒性作用的证据。早先的研究声称，细胞凋亡可在T2DM [解释在β细胞量和功能丧失64，90，91，92]。但是，无论从动物或人类研究[以支持β细胞死亡没有有力的证据23，30，93]。在另一方面，专业β细胞表型（去分化）的损失可通过糖脂毒性[说明63，94，95，96，97]，这是最可能的机制后解释β细胞功能的返回T2DM [缓解10，98]。下的多余的脂肪和最终葡萄糖代谢的条件下，一些β细胞失去它们的身份成为胰高血糖素产生α-细胞[96，99]。决定性的数据证实β细胞去分化是有限的，特别是在人类中[63，96]。需要更多的工作来确认去分化/再分化是否是T2DM中β细胞功能障碍和恢复的主要潜在分子机制。4.脂蛋白输出与β细胞功能障碍之间的联系是否有明确证据表明脂蛋白输出与β细胞的“脂毒性”或功能障碍之间存在联系？“双周期”假说假设肝脂蛋白输出是将多余的脂肪输送到胰腺并最终导致β细胞功能障碍的上游途径[28]。然而，到目前为止，尚无直接证据支持VLDL-TG出口是胰腺内脂肪堆积的来源这一观点，这仍然是一个假设（图1）。间接地，我们已经表明，糖尿病的缓解与肝脏VLDL-TG的输出下降有关，而回到糖尿病状态与血浆VLDL-TG的水平升高有关[43]。由β细胞VLDL颗粒的直接摄取报道在人类，并且在小鼠和受影响胰岛素分泌[发现β细胞内LPL的表达84，100]。与表达LDL受体的小鼠相比，从缺乏LDL受体的小鼠中分离出的胰岛显示出更低的LDL摄取和更高的存活率[101]。此外，据报道，LPL在胰岛的毛细血管中表达，这确保了餐后脂肪酸从乳糜微粒向β细胞的转运[83]。胰腺胰岛内ApoC-III的局部表达已导致小鼠β细胞衰竭[53]。相比之下，发现高密度脂蛋白（HDL）在β细胞中的表达对内质网应激具有保护作用[102]。在靠近高胰内脂肪含量和脂肪细胞浸润的胰岛在T2DM [是已知的65，103]。最近，我们已经证明肝脏脂肪含量和肝VLD-TG出口的正常化与VLDL-TG的棕榈酸成分的下降有关，VLDL-TG是将脂肪输送到包括胰腺在内的周围组织的途径[43]。这种脂肪酸是DNL的强制性产物，是高浓度和长时间暴露于β细胞的毒性最高的脂肪酸[69]。有趣的是，发现糖尿病复发期间β细胞功能的丧失与VLDL-TG血浆水平升高，富含棕榈酸的血浆水平升高以及胰内脂肪水平升高相关（图2）。尽管有证据表明有毒脂质在NAFLD发病机理中的作用，但关于对人β细胞的这种作用的数据有限[57]。这主要是由于接近人类胰腺组织的机会有限。与肝脏不同，胰腺活检是一个非常侵入性的过程，在临床实践中不可行。人类的可用数据来源于在手术过程中从死后捐献的器官和切除的组织中收集的胰腺样本，这不是理想的条件，可能部分解释了相互矛盾的报道[104]。由于这些障碍，迫切需要开发非侵入性成像技术来研究体内β细胞，并且目前正在开发使用安全示踪剂的新型PET-MRI方法[105]。人们已经知道了很长时间的是胰岛的生物学和结构在人和啮齿动物不同，这反映在β细胞的适应不良代谢条件[能力106，107，108 ]。因此，最近的工作应集中在人类研究上，考虑物种之间的这些主要差异。来自人类胰岛的最新RNA测序数据表明，饱和脂肪酸诱导的β细胞应激独立于主要的炎症途径[109]。最近的一项研究报告说，簇分化36（CD36）受体的更高表达与肥胖捐赠者患有T2DM的β细胞中胰岛素分泌缺陷有关[110]。CD36是一种转运蛋白，可决定β细胞对脂肪酸的摄取，并且可能是阻断这些有毒脂质产物对β细胞摄取的潜在靶标。此外，发现该CD36受体位于人β细胞的胰岛素颗粒上，并可以控制脂肪酸对胰岛素分泌的刺激[111]。需要进一步的工作来鉴定潜在的毒性脂质种类及其对β细胞功能的毒性作用的潜在机制，从而为T2DM的替代治疗提供依据。5.脂肪因子和脂质相关标记肝脏，胰腺和脂肪组织之间的高度协调可维持人类的脂质稳态。尽管人们长期以来一直认为它是储藏库，但是在发现瘦素和脂联素之后，近年来脂肪组织的代谢功能引起了更多关注[112]。因此，在讨论β细胞功能障碍，T2DM和CVD时应考虑脂肪组织的功能。瘦素主要由脂肪细胞产生，血浆水平反映了人体总脂肪量。因此，瘦素水平在女性中总是高于男性在任何给定BMI [113，114]。瘦素调节脂肪储存以及食欲和已经与两个葡萄糖和降脂作用相关[18，19，20]。脂连蛋白，脂肪细胞的另一来源的激素，具有抗糖尿病作用[21，22]。与瘦素相反，脂联素水平与肥胖呈负相关[23]。的血浆瘦蛋白与脂联素比率被认为atherogenicity在T2DM [标记115，116]。已知的是，瘦素水平在肥胖和2型糖尿病，和耐升高的瘦素作用已被广泛接受[117，118]。膳食重量损失已经报道了在瘦素原因减少和增加在脂连蛋白水平[119，120，121，122]。脂肪组织中的炎症很可能是多余脂肪堆积的结果。但是，炎症细胞因子在脂肪组织生物学中的作用尚不确定。是否炎性细胞因子促进β细胞功能障碍和心血管疾病的发展需要进一步调查，这超出了本审查[的范围123，124 ]。的低度炎症被认为与相关联的C16：0神经酰胺，以及此脂质种类的降低血浆水平被报告为对于T2DM的电位疗法[125，126]。然而，发现饱和脂肪酸诱导β细胞独立的主要炎症途径[的ER应激30，31]。点击：查看文章剩下部分 查看更多医学文章 查看更多生物学文章 使用专业文章翻译功能免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi
2021-02-26 18:35:50
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