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SARS-CoV-2损害DNA 损伤修复并抑制重组
SARS-CoV-2尖峰损害DNA 损伤修复并抑制体外 V(D)J 重组经过江惠和梅亚芳1 分子生物科学系，温纳-格伦研究所，斯德哥尔摩大学，SE-10691斯德哥尔摩，瑞典2 临床微生物学系，病毒学，于默奥大学，SE-90185 于默奥，瑞典* 通讯作者：hui.jiang@su.se (H.J.); ya-fang.mei@umu.se (Y.-F.M.)学术编辑：Oliver Schildgen 收稿日期：2021年 8 月 20日接受：2021 年10 月 8 日发布时间：2021 年10 月 13 日出版商注：MDPI 对已出版地图和机构附属机构的管辖权主张保持中立。版权所有：© 2021作者。被许可方 MDPI，瑞士巴塞尔。本文是根据知识共享署名(CC BY) 许可 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 的条款和条件分发的开放获取文章。摘要：严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 已导致 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 大流行，严重影响了公共卫生和全球经济。适应性免疫在对抗 SARS-CoV-2 感染中起着至关重要的作用，并直接影响患者的临床结果。临床研究表明，重症 COVID-19 患者表现出延迟和弱的适应性免疫反应;然而，SARS-CoV-2阻碍适应性免疫的机制仍不清楚。在这里，通过使用体外细胞系，我们报告说 SARS-CoV-2 刺突蛋白显着抑制 DNA 损伤修复，这是适应性免疫中有效的 V(D)J 重组所必需的。从机制上讲，我们发现刺突蛋白定位在细胞核中，并通过阻止关键 DNA 修复蛋白 BRCA1 和 53BP1 募集到损伤部位来抑制 DNA 损伤修复。我们的研究结果揭示了刺突蛋白可能阻碍适应性免疫的潜在分子机制，并强调了全长基于刺突的疫苗的潜在副作用。关键词：SARS-CoV-2;长钉; DNA损伤修复; V(D)J重组;疫苗 1. 介绍严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 是 2019 年持续的冠状病毒病 (COVID-19) 大流行的罪魁祸首，已导致超过 230 万人死亡。 SARS-CoV-2 是一种有包膜的单链正链 RNA 病毒，由结构蛋白和非结构蛋白组成 [1]。感染后，这些病毒蛋白会劫持宿主细胞机制并使其失调，以复制、组装和传播后代病毒 [2]。最近的临床研究表明，SARS-CoV-2 感染会异常影响淋巴细胞的数量和功能 [3-6]。与轻度和中度幸存者相比，重度 COVID-19 患者的总 T 细胞、辅助 T 细胞和抑制性 T 细胞的数量显着减少 [3,4]。此外，COVID-19 在症状出现后延迟 IgG 和 IgM 水平 [5,6]。总的来说，这些临床观察表明 SARS-CoV-2 影响适应性免疫系统。然而，SARS-CoV-2抑制适应性免疫的机制尚不清楚。作为两个关键的宿主监视系统，免疫和 DNA 修复系统是高等生物抵御各种威胁和组织稳态的主要系统。新出现的证据表明，这两个系统是相互依赖的，尤其是在淋巴细胞发育和成熟过程中 [7]。作为主要的双链 DNA 断裂 (DSB) 修复途径之一，非同源末端连接 (NHEJ) 修复在淋巴细胞特异性重组激活基因核酸内切酶 (RAG) 介导的 V(D)J 重组中起着关键作用，这导致 B 细胞中的抗体和 T 细胞中的 T 细胞受体 (TCR) 具有高度多样化的抗体库 [8]。例如，关键 DNA 修复蛋白(如 ATM、DNA-PKcs、53BP1 等)的功能丧失会导致 NHEJ 修复缺陷，从而抑制功能性 B 和 T 细胞的产生，从而导致免疫缺陷[7,9 –11]。相比之下，病毒感染通常通过以下方式诱导 DNA 损伤不同的机制，例如诱导活性氧 (ROS) 产生和宿主细胞复制应激 [12-14]。如果 DNA 损伤不能得到妥善修复，就会导致病毒感染引起的病理放大。因此，我们旨在研究 SARS-CoV-2 蛋白是否劫持 DNA损伤修复系统，从而影响体外适应性免疫。2. 材料和方法2.1. 抗体和试剂DAPI(货号 #MBD0015)、阿霉素(货号 #D1515)、H2O2(货号 #H1009)和β-微管蛋白抗体(货号 #T4026)购自Sigma-Aldrich。针对 His 标签的抗体(货号 #12698)、H2A(货号#12349)、H2A.X(货号 #7631)、γ–H2A.X(货号 #2577)、Ku80(货号 #2753)、和 Rad51(Cat #8875) 购自 Cell Signaling Technology (Danvers, MA,USA)。53BP1(Cat #NB100-304)和 RNF168(Cat #H00165918–M01)抗体获自 Novus Biologicals(Novus Biologicals，Littleton，CO，USA)。 Lamin B (Cat #sc–374015)、ATM (Cat#sc–135663)、DNA–PK(Cat #sc–5282) 和BRCA1(Cat#sc–28383) 抗体购自 SantaCruz Biotechnology (Santa Cruz Biotechnology)美国加利福尼亚州克鲁兹)。 XRCC4 (Cat #PA5–82264) 抗体购自 Thermo Fisher Scientific (Waltham,MA, USA)。2.2. 质粒pHPRT-DRGFP 和 pCBASceI 由 Maria Jasin(Addgene 质粒 #26476 和 #26477) [15] 提供。pimEJ5GFP是 Jeremy Stark 的礼物(Addgene plasmid #44026)[16]。 NSP1、NSP9、NSP13、NSP14、NSP16、spike 和核衣壳蛋白首先通过密码子优化合成，然后克隆到带有 C 端 6xHis 标签的哺乳动物表达载体 pUC57 中。为V(D)J 报告载体合成了一个 12-间隔 RSS-GFP 反向互补序列 - 一个 23-间隔 RSS。然后，将序列克隆到 pBabe-IRES-mRFP 载体中以生成 pBabe-12RSS-GFPi-23RSS-IRES-mRFP 报告载体。 12-spacer RSS 序列：5'-CACAGTGCCTACAGACTGGAACAAAAACC-3'。 23-间隔 RSS 序列：5'-CACAGTGGTAGTACTCCACTGTCTGGCTGTACAAAAACC-3'。 RAG1 和 RAG2表达构建体由 Martin Gellert(Addgene 质粒 #13328 和 #13329)慷慨赠予 [17]。2.3. 细胞和细胞培养从美国典型培养物保藏中心 (ATCC) 获得的 HEK293T 和 HEK293 细胞在 37°C 的 5% CO2 下在含有 10% (v/v) 胎牛血清 (FCS, Gibco)、1% (v/v) 青霉素 (100 IU/mL)和链霉素 (100 µg/mL)。 HEK293T-DR-GFP 和 HEK293T-EJ5-GFP 报告细胞如前所述生成并在 5% CO2下在 37°C 下在上述培养基中培养。2.4. HR和 NHEJ 报告基因检测如前所述，使用 DR-GFP 和EJ5-GFP 稳定细胞测量HEK293T 细胞中的 HR 和 NHEJ 修复。简而言之，将 0.5 106 HEK293T 稳定报告细胞接种在 6 孔板中，并用 2 µg I-SceI 表达质粒 (pCBASceI) 与SARS-CoV-2 蛋白表达质粒一起转染。转染和阿司匹林处理后 48 小时，收集细胞并通过流式细胞术分析 GFP 表达。平均值来自三个独立的实验。 2.5. 细胞分离和免疫印迹对于细胞分数测定，根据制造商的说明使用亚细胞蛋白质分馏试剂盒(Thermo Fisher)。使用 BCA 试剂(Thermo Fisher Scientific,Rockford, IL, USA)对蛋白质裂解物进行定量。蛋白质被解析通过十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，转移到硝酸纤维素膜(Amersham protran，0.45 µm NC)，并用特定的一抗进行免疫印迹，然后是 HRP 偶联的二抗。使用 SuperSignal West Pico 或 Femto 化学发光试剂盒(Thermo Fisher Scientific)检测蛋白质条带。2.6. 彗星试验 细胞用不同的 DNA 损伤试剂处理，然后在指定的时间点收集用于分析。将细胞(1 105 个细胞/mL 在冷磷酸盐缓冲盐水 [PBS] 中)在 40°C 下以 1:3 vol/vol 的比例重新悬浮在 1% 低熔点琼脂糖中，并移液到CometSlide上。然后将载玻片浸入预冷的裂解缓冲液(1.2 M NaCl、100 mM EDTA、0.1% 月桂基肌氨酸钠、0.26 M NaOH pH > 13)中，在 4°C 黑暗中过夜(18-20 小时)裂解。然后小心取出载玻片并在室温 (RT) 下在黑暗中浸入冲洗缓冲液(0.03 M NaOH 和 2 mM EDTA，pH > 12)中 20 分钟。该洗涤步骤重复两次。将载玻片转移到含有冲洗缓冲液的水平电泳室中，并在0.6 V/cm 的电压下分离 25 分钟。最后，用蒸馏水清洗载玻片，用 10 µg/mL 碘化丙啶染色，并通过荧光显微镜进行分析。使用斐济软件评估和量化每个样本中大约有 100 个细胞的 20 个视野，以确定尾长(尾矩)。 2.7. 免疫荧光将细胞接种在 12 孔板的玻璃盖玻片上，并用指定的质粒转染 24 小时。然后，根据实验设置用或不用 DNA 损伤试剂处理细胞。在室温下，将细胞在 PBS 中的 4% 多聚甲醛 (PFA) 中固定 20 分钟，然后在 0.5% Triton X-100 中透化 10 分钟。载玻片在 5% 的正常山羊血清 (NGS) 中封闭，并与稀释在 1% NGS 中的一抗在 4°C 下孵育过夜。然后将样品与用 Alexa Fluor 488 或 555 (Invitrogen) 标记的指定二抗一起在室温下在 1% NGS 中稀释 1 小时。此后，它们在室温下用 DAPI 染色 15 分钟。盖玻片使用 Dako 荧光封固介质 (Agilent) 封固，并使用尼康共聚焦显微镜 (Eclipse C1 Plus) 成像。所有评分均在盲法条件下进行。2.8. V(D)J 重组分析简而言之，V(D)J 报告质粒包含反向 GFP 和 IRES，驱动持续表达的 RFP。持续表达的 RFP 是内部转染对照。重组激活基因1/2(RAG1/2)共转染细胞后，RAG1/2将切断RSS并介导DSBs的诱导，如果发生V(D)J重组，倒转的GFPs被NHEJ以正序连接修理。然后细胞将表达功能性 GFP。因此，GFP 和RFP 双阳性细胞是 V(D)J 报告基因检测的读数 [18]。以 1 µg V(D)J GFP 报告基因：0.5 µg RAG1：0.5 的比例，单独使用 V(D)J GFP 报告基因(背景)或与 RAG1 和 RAG2 表达构建体组合转染 70% 汇合度的 293T 细胞微克 RAG2。第二天，更换培养基，再过 48 小时后，收获细胞并通过流式细胞术分析 GFP 和 RFP 表达。2.9. 统计分析使用独立收集或制备的样品将所有实验重复至少 3 次。数据通过 Studentt 检验或 ANOVA 分析，然后使用 GraphPad 8 进行 Tukey 多重比较检验。3. 结果3.1. 核定位的 SARS-CoV-2 病毒蛋白对 DNA损伤修复的影响DNA 损伤修复主要发生在细胞核中，以确保基因组的稳定性。尽管 SARS-CoV-2 蛋白是在细胞质中合成的 [1]，但在细胞核中也可检测到一些病毒蛋白，包括 Nsp1、Nsp5、Nsp9、Nsp13、Nsp14 和 Nsp16 [19]。我们研究了这些核定位的 SARS-CoV-2 蛋白是否影响宿主细胞 DNA 损伤修复系统。为此，我们构建了这些病毒蛋白表达质粒以及刺突和核蛋白表达质粒，它们通常被认为是细胞质定位蛋白。我们通过免疫印迹和免疫荧光证实了它们的表达和定位(图 1A 和 S1A)。我们的结果与之前的研究一致 [19]; Nsp1、Nsp5、Nsp9、Nsp13、Nsp14和Nsp16蛋白确实定位于细胞核中，而核蛋白主要定位于细胞质中。令人惊讶的是，我们在细胞核中发现了大量的刺突蛋白(图 1A)。 NHEJ 修复和同源重组 (HR) 修复是两种主要的 DNA 修复途径，它们不仅持续监测和确保基因组完整性，而且对适应性免疫细胞功能也至关重要 [9]。为了评估这些病毒蛋白是否阻碍 DSB 修复途径，我们使用同向重复 - 绿色荧光蛋白 (DR-GFP) 和总 NHEJ-GFP 检查了由 I-SceI 核酸内切酶诱导的位点特异性 DSB 的修复。 EJ5-GFP)分别用于 HR 和 NHEJ 的报告系统 [15,16]。 Nsp1、Nsp5、Nsp13、Nsp14 和刺突蛋白的过表达降低了 HR 和 NHEJ 修复的效率(图 1B-E 和 S2A、B)。此外，我们还发现与其他研究的蛋白质相比，Nsp1、Nsp5、Nsp13和 Nsp14 过表达显着抑制了增殖(图 S3A、B)。因此，Nsp1、Nsp5、Nsp13和 Nsp14 对 DNA 损伤修复的抑制作用可能是由于继发效应，如生长停滞和细胞死亡。有趣的是，过表达的刺突蛋白不影响细胞形态或增殖，但显着抑制 HR 和 NHEJ 修复(图 1B-E、S2A、B 和 S3A、B)。3.2. SARS-CoV-2尖峰蛋白抑制 DNA 损伤修复因为刺突蛋白对于介导病毒进入宿主细胞至关重要，并且是大多数疫苗策略的重点 [20,21]，我们进一步研究了刺突蛋白在 DNA 损伤修复及其相关 V(D)J 重组中的作用。尖峰蛋白通常被认为是在粗面内质网 (ER) 上合成的[1]。在糖基化等翻译后修饰后，刺突蛋白与其他病毒蛋白一起通过细胞膜装置运输，形成成熟的病毒体 [1]。 Spike 蛋白包含两个主要亚基 S1 和 S2，以及几个功能域或重复序列 [22](图 2A)。在天然状态下，刺突蛋白作为无活性的全长蛋白存在。在病毒感染期间，宿主细胞蛋白酶(例如弗林蛋白酶)通过将 S 蛋白切割成 S1 和 S2 亚基来激活它，这是病毒进入靶细胞所必需的 [23]。我们进一步探索了刺突蛋白的不同亚基，以阐明 DNA 修复抑制所需的功能特征。只有全长刺突蛋白强烈抑制 NHEJ 和 HR 修复(图 2B-E 和 S4A、B)。接下来，我们试图确定刺突蛋白是否通过抑制 DSB 修复直接导致基因组不稳定。我们使用彗星试验监测 DSB 的水平。经过不同的 DNA 损伤处理，例如 γ 辐射、多柔比星处理和 H2O2 处理，在刺突蛋白存在的情况下修复较少(图 2F、G)。总之，这些数据表明刺突蛋白直接影响细胞核中的 DNA 修复。图 1. 严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 核定位蛋白对 DNA 损伤修复的影响。 (A) SARS-CoV-2蛋白的亚细胞分布。在将表达病毒蛋白的质粒转染到 HEK293T 细胞后 24 小时进行免疫荧光。比例尺：10 µm。 (B) 用于监测非同源末端连接 (NHEJ) 的 EJ5-GFP 报告器的示意图。 (C) 空载体 (E.V) 和 SARS-CoV-2 蛋白对 NHEJ DNA 修复的影响。这些值代表来自三个独立实验的平均值 ± 标准偏差 (SD)(参见图 S2A 中的代表性 FACS 图)。 (D) 用于监测同源重组 (HR) 的 DR-GFP 报告基因示意图。 (E) E.V 和 SARS-CoV-2 蛋白对HR DNA 修复的影响。这些值代表来自三个独立实验的平均值 ± SD(参见图 S2B 中的代表性 FACS 图)。这些值代表平均值 ± SD，n = 3。使用(C,E) 中的单向方差分析 (ANOVA)确定统计显着性。 ** p < 0.01，*** p< 0.001，****p<0.0001。 图 2. 严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 刺突蛋白抑制 DNA 损伤修复。 (A) SARS-CoV-2刺突蛋白的一级结构示意图。 S1 亚基包括一个 N 端域(NTD，14-305 个残基)和一个受体结合域(RBD，319-541 个残基)。 S2 亚基由融合肽(FP，788-806 个残基)、七肽重复序列 1(HR1，912-984 个残基)、HR2(1163-1213 个残基)、TM 结构域(TM，1213-1237 个残基)和细胞质结构域(CT，1237-1273 个残基)。 (B,C) 刺突蛋白的滴定表达对HEK-293T 细胞 DNA 修复的影响。 (D,E) 只有全长刺突蛋白抑制非同源末端连接 (NHEJ)和同源重组(HR) DNA 修复。这些值代表来自三个独立实验的平均值 ± SD(参见图 S4A、B 中的代表性 FACS图)。 (F) 在不同的DNA 损伤条件下，全长尖峰 (S-FL) 蛋白转染的 HEK293T细胞比空载体、S1 和 S2 转染的细胞表现出更多的 DNA 损伤。对于阿霉素：4 µg/mL，2 小时。对于γ-辐照：10 Gy，30 分钟。对于 H2O2：100 µM，1 小时。比例尺：50 µm。 (G) 来自 20 个不同领域的彗星尾矩的相应量化，其中 n > 200 颗彗星来自三个独立实验。使用双向方差分析 (ANOVA)评估统计显着性。 NS(不显着)：* p > 0.05，** p <0.01，*** p < 0.001，****p<0.0001。3.3. 尖峰蛋白阻碍 DNA 损伤修复检查点蛋白的募集为了证实细胞核中刺突蛋白的存在，我们进行了亚细胞组分分析，发现刺突蛋白不仅在细胞膜组分中富集，而且在细胞核组分中也很丰富，甚至在染色质结合的区域也有可检测的表达。分数 (图 3A)。我们还观察到尖峰具有三种不同的形式，较高的条带是高度糖基化的尖峰，中间的一个是全长的尖峰，而下一个是切割的尖峰亚基。与彗星试验一致，我们还发现 DNA 损伤标记物 γ–H2A.X 在穗状花序中的上调DNA 损伤条件下蛋白质过表达的细胞(图 3B)。最近的一项研究表明，刺突蛋白会诱导内质网应激和内质网相关蛋白降解 [24]。为了排除刺突蛋白通过促进DNA修复蛋白降解来抑制DNA修复的可能性，我们检测了一些必需的DNA修复蛋白在NHEJ和HR修复途径中的表达，发现这些DNA修复蛋白在刺突蛋白过表达后是稳定的。图 3C)。为了确定刺突蛋白如何抑制 NHEJ 和 HR 修复途径，我们分析了 BRCA1 和 53BP1 的募集，它们分别是 HR 和 NHEJ 修复的关键检查点蛋白。我们发现刺突蛋白显着抑制了 BRCA1 和 53BP1 病灶的形成(图 3D-G)。总之，这些数据表明 SARS-CoV-2 全长刺突蛋白通过阻碍 DNA 修复蛋白的募集来抑制 DNA 损伤修复。 图 3. 严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 刺突蛋白阻碍 DNA 损伤修复检查点蛋白的募集。 (A) 对转染 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 HEK293T 细胞的膜组分 (MF)、胞质组分 (CF)、可溶性核组分 (SNF) 和染色质结合组分 (CBF)进行免疫印迹以获取 His 标签刺突和指示的蛋白质。 (B) 左图：空载体 (E.V) 中 DNA 损伤标记物 γH2AX 的免疫印迹，以及 10 Gy γ 辐射后表达刺突蛋白的 HEK293T 细胞。右：左侧免疫印迹的相应量化。这些值代表平均值 ± SD (n =3)。使用学生 t 检验确定统计显着性。 **** p < 0.0001。 (C) 表达刺突蛋白的 HEK293T 细胞中 DNA 损伤修复相关蛋白的免疫印迹。 (D) 暴露于 10Gy γ 辐射的 E.V 和表达刺突蛋白的 HEK293 细胞中 53BP1 病灶形成的代表性图像。比例尺：10 µm。(E) 每个细胞核 53BP1 病灶的定量分析。这些值代表平均值± SEM，n = 50。(F) 暴露于 10 Gy γ 辐射的表达空载体和刺突蛋白的 HEK293 细胞中的 BRCA1 病灶形成。比例尺：10 µm。 (G)。每个细胞核的 BRCA1 病灶的定量分析。这些值代表平均值 ±SEM，n = 50。使用学生 t 检验确定统计显着性。 **** p<0.0001。3.4. Spike蛋白损害 V(D)J 体外重组DNA 损伤修复，尤其是 NHEJ 修复，对于 V(D)J 重组至关重要，这是 B 和 T 细胞免疫的核心 [9]。迄今为止，已经基于全长刺突蛋白开发了许多已批准的 SARS-CoV-2 疫苗，例如 mRNA 疫苗和腺病毒-COVID-19 疫苗 [25]。尽管 SARS-CoV-2 是否直接感染淋巴细胞前体尚有争议 [26,27]，但一些报告表明，受感染的细胞会分泌外泌体，可以将 SARS-CoV-2 RNA 或蛋白质输送到靶细胞 [28,29]。我们进一步测试了刺突蛋白是否减少了 NHEJ 介导的 V(D)J 重组。为此，我们根据之前的研究 [18] 设计了一个体外 V(D)J重组报告系统(图 S5)。与空载体相比，刺突蛋白过表达抑制了该体外报告系统中 RAG 介导的 V(D)J 重组(图 4)。图 4. Spike蛋白在体外损害 V(D)J 重组。 (A) V(D)J 报告系统的示意图。 (B) 流式细胞术的代表性图显示 SARS-CoV-2 刺突蛋白在体外阻碍 V(D)J 重组。 (C) 相对 V(D)J 重组的定量分析。这些值代表平均值 ± SD，n = 3。使用 Student t 检验确定统计显着性。 **** p < 0.0001。4. 讨论我们的研究结果提供了刺突蛋白在体外劫持 DNA 损伤修复机制和适应性免疫机制的证据。我们提出了一种潜在机制，通过该机制，刺突蛋白可能通过抑制DNA 损伤修复来损害适应性免疫。尽管尚未发表证据表明 SARS-CoV-2 可以感染胸腺细胞或骨髓淋巴细胞，但我们的体外V(D)J 报告基因检测表明，刺突蛋白强烈阻碍了 V(D)J 重组。与我们的结果一致，临床观察还表明，COVID-19 导致严重疾病或死亡的风险随着年龄的增长而增加，尤其是风险最高的老年人 [22]。这可能是因为 SARS-CoV-2刺突蛋白会削弱老年人的 DNA 修复系统，从而阻碍 V(D)J 重组和适应性免疫。相比之下，我们的数据提供了关于刺突蛋白亚基参与 DNA 损伤修复的有价值的细节，表明基于刺突的全长疫苗可能会抑制 B 细胞中 V(D)J 的重组，这也与最近的研究表明，与基于 RBD 的疫苗相比，基于全长刺突的疫苗诱导的抗体滴度较低 [28]。这表明使用刺突的抗原表位作为 SARS-CoV-2 疫苗可能比全长刺突更安全、更有效。总之，我们确定了 SARS-CoV-2 抑制宿主适应性免疫机制的潜在重要机制之一。此外，我们的研究结果还暗示了全长基于尖峰的疫苗。这项工作将提高对 COVID-19 发病机制的理解，并为设计更有效、更安全的疫苗提供新的策略。（参考部分未展示） 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：MDPI
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头颈部肿瘤的转化洞察力和新的治疗观点
经过：莫雷纳·法萨诺 , 弗朗西斯科·佩里 , 卡米尼亚·玛丽亚·德拉·科尔特, 雷蒙多·迪列洛, 朱塞佩娜·德拉·维多利亚·斯卡帕蒂 , 马可·卡塞拉, 亚历山德罗·奥塔亚诺 , 福尔图纳托·恰尔迪耶罗和 拉斐尔·索拉学术编辑：Luca Falzone收稿日期：2021年7 月8 日接受：2021 年8月 16 日发布时间：2021 年8月 19 日1 、坎帕尼亚大学“Luigi Vanvitelli”精准医学系医学肿瘤学，80138那不勒斯，意大利;2 、医学和实验头颈肿瘤科，美国国家癌症研究所 IRCCS基金会Pascale-IRCCSof Naples, ViaM. Semmola, 80131 那不勒斯, 意大利3 、MedicalOncology Unit, HospitalSir Apicella, Pollena Trocchia, 80040 那不勒斯, 意大利;4 、麻醉科，国家癌症研究所 IRCCS G. Pascale 基金会，80100 那不勒斯，意大5 、SSD腹部转移创新疗法，国家癌症研究所 IRCCS G. Pascale 基金会，80100 那不勒斯，意大利;6 、意大利国家研究委员会，生物结构与生物成像研究所，80131 那不勒斯，意大利;摘要：头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的特点是死亡率高，因为可用的肿瘤治疗方法很少。多年来，以铂类为基础的化疗和抗 EGFR 抗体西妥昔单抗的组合是唯一可用的一线治疗选择。最近，免疫疗法已成为阳性 PD-L1 HNSCC 的替代疗法。然而，肿瘤学家社区预见到一个新的治疗时代即将到来。事实上，非化疗方案和一些分子靶点即将出现。这篇叙述性综述从转化的角度阐述了 HNSCC 过去、现在和未来的治疗选择。关键词：头颈部鳞状细胞癌;免疫疗法; DNA 损伤反应;上皮生长因子受体1. 介绍 由于大多数头颈部鳞状细胞癌(HNSCC) 病例是在局部晚期或转移性环境中诊断出来的，因此这组肿瘤疾病的特点是死亡率高。不幸的是，在复发/转移情况下，唯一可用的治疗方法是全身治疗和姑息性放疗和/或手术 [1]。已提出多种外用药物作为辅助或新辅助治疗 HNSCC 的姑息治疗，但结果存在争议[2,3]。 在确定新靶点和创新疗法以增加化疗以外的治疗选择以及提高反应率、存活率和生活质量方面已经进行了许多努力。本文旨在剖析导致靶向治疗发现的治疗途径。特别是，目前代表“现在”的免疫疗法的作用得到了解决[4]。最后，强调了转化研究对于准备针对患者和肿瘤特征量身定制的新疗法的至关重要性(参见补充文件，了解应用于搜索文献的方法)。2. 过去和现在：靶向 EGFR2.1. EGFR单克隆抗体EGFR(上皮生长因子受体)是ErbB/HER 家族的成员，在大约 90%的HNSCC中过度表达。其表达与因对放疗和局部治疗产生耐药性而导致生存率低有关;尽管如此，其预后作用仍存在很大争议[5]。 2006 年，西妥昔单抗，一种抗 EGFR 单克隆抗体 (mAb)，被批准用于 HNSCC 治疗。西妥昔单抗是一种 IgG1 单克隆抗体，通过特异性结合 EGFR 的细胞外结构域来阻断 EGFR 活化，从而诱导 EGFR 内化和下调。抑制 EGFR 下游通路能够干扰癌症的生长。此外，由于其 IgG1 同种型，西妥昔单抗具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，因为它可以引导细胞毒性免疫细胞对抗表达 EGFR 的肿瘤细胞 [6,7]。在复发性/转移性 HNSCC (R/M HNSCC) 中，西妥昔单抗被批准与铂类化疗联合使用，在总生存期、缓解率和无进展生存期方面显示出相当好的结果 [8]。此前，其他 EGFR mAb 均在未获得临床批准的情况下进行了测试。在 SPECTRUM 试验 [9] 中，帕尼单抗(一种全人源 mAb)联合多化疗(基于铂 +氟尿嘧啶)在转移性环境中没有显示任何益处。西妥昔单抗和帕尼单抗之间临床活性的差异可能是由于它们不同的同种型构象以及随之而来的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 的异质诱导(西妥昔单抗为 IgG1，帕尼单抗为 IgG2)。同样，zalutumumab 是一种 IgG1 mAb，可以阻断 EGFR 并诱导 ADCC，但在相同情况下并没有增加临床结果。在对可手术的 HNSCC 患者进行的一项探索性、开放标签、随机、多中心研究中，imgatuzumab (GA201) 是另一种具有 ADCC 相关免疫作用的灵长类乙二醇工程化IgG1 mAb，在肿瘤免疫浸润方面显示出有希望的结果。 Sym004 是新一代抗 EGFR mAb，在概念验证试验中仅显示出适度的抗肿瘤活性，无需进一步的临床探索 [10]。Losatuxizumab vedotin (ABBV-221) 是一种第二代抗体-药物偶联物 (ADC) 抗 EGFR，在一项也纳入 HNSCC 患者的多中心 1 期研究中获得了一些反应，但其耐受性差输液反应 [11]。2.2. EGFRTKIs除 EGFRmAb 外，还研究了与 EGFR 细胞内结构域结合的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。两种第一代可逆 EGFR-TKI，厄洛替尼和吉非替尼，在多项临床试验中进行了测试，但未获得任何优于 EXTREME 方案的益处 [12,13]。然而，一项评估厄洛替尼、卡铂、紫杉醇和西妥昔单抗联合治疗转移性或复发性 HNSCC 患者的 II期研究正在进行中。然而，对前 24 名患者的初步分析表明，总缓解率(ORR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 与 EXTREME 方案获得的历史数据相似 [14]。在招募患有转移性和局部区域疾病的患者的试验中，达克替尼(一种第二代不可逆 EGFR TKI)导致了不确定的结果 [15]。 与标准甲氨蝶呤相比，其他不可逆第二代 TKI 抑制剂阿法替尼可显着改善 PFS，在 LUX 头颈 3 期试验中作为二线治疗获得了不同的数据 [16]。 EGFR 突变通常赋予对小的抗 EGFR 分子更大的反应性。然而，EGFR 基因在 HNSCC 中很少发生突变，就像肺癌一样。这个最大的差距可以解释在各种临床研究中使用 EGFR 抑制剂获得的令人信服的结果。尽管使用不同的抗 EGFR 疗法获得了相互矛盾的结果，但 EGFR 仍然是一个关键的治疗靶点。因此，即使这些药物中的大部分没有在临床实践中获得批准，我们认为这些积极的数据证实了 EGFR 信号在 HNC 发展中的生物学重要性。 HNSCC中EGFR通路的研究值得进一步的科学努力。3. 现在和未来：免疫疗法3.1. 检查点抑制剂 (ICI)最近，免疫疗法极大地改变了 R/M 环境中 HNSCC 的治疗标准。免疫系统在调节肿瘤生长方面发挥着重要作用，因为一些实体瘤和血液肿瘤在免疫功能低下的个体中更容易发展，因此强调了针对肿瘤细胞生长的“免疫监视”的重要性。基于这个原理，许多努力都集中在免疫治疗药物的开发上，以恢复免疫系统检测和破坏癌细胞的能力[17]。具体而言，对调节免疫系统活动机制的理解的进展揭示了许多蛋白质和淋巴细胞的关键作用。特别是与细胞毒性 T 淋巴细胞-4 (CTLA-4)、程序性细胞死亡配体 1(PDL-1) 和吲哚胺-2,3-双加氧酶 (IDO) 以及具有调节功能的淋巴细胞 (T-调节细胞——Tregs)和髓源性抑制细胞(MDSC)，可以深刻调节免疫反应，属于所谓的“免疫检查点”，提供新的治疗策略。最近，已发表的数据清楚地表明，免疫疗法(抗 CTLA-4 和抗 PD-1/PD-L1 抗体)代表了 HNSCC 患者的重要治疗选择。然而，尽管治疗结果令人鼓舞，但仍有大量患者未能获得临床意义的益处。因此，在精准医学时代，确定可靠的预测因素以选择最有可能从免疫药物治疗中受益的患者是肿瘤学中一项至关重要的开放性挑战 [18]。3.2. CTLA-4CTLA-4是第一个在癌症中作为靶标成功研究和测试的检查点受体 [19]。正如 CTLA-4 基因敲除小鼠的致死性全身免疫过度激活表型所证明的那样，它在维持 T 细胞活化方面具有关键作用 [20]。目前，在实体瘤的临床实践中使用和研究了两种人抗 CTLA-4 抗体。获批用于治疗晚期黑色素瘤的 Ipilimumab 和正在开发用于多种实体瘤的tremelimumab 通过与 CTLA-4 结合并阻断其免疫抑制信号起作用。因此，活化的 T 细胞，包括那些被肿瘤抗原活化的 T 细胞，可以继续增殖，产生细胞因子并在肿瘤微环境中发挥其细胞毒效应功能。第一个数据来自病例报告。在一名 46 岁男性复发性 PDL1 阳性 HNSCC 中，Schwab 等人。 [21] 表明，ipilimumab 加 nivolumab 的组合在治疗开始后 8 周后引起部分反应，并在治疗 4 个月后引起完全反应。3.3. 程序性死亡-1 (PD-1/PDL-1)研究的另一个免疫检查点受体是程序性死亡受体 1(PD1)。它是 CD28 超家族的成员，在与其两个配体(程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 和程序性细胞死亡配体 2 (PD-L2))相互作用时传递负信号。与 CTLA-4 类似，PD-1 在调节和维持 T 细胞活化和促进自我耐受之间的平衡方面起着关键作用。与 CTLA-4 不同，PD-1 广泛表达，不仅可以在 T 细胞表面发现，还可以在 B 和 NK(自然杀伤)细胞表面发现。虽然 CTLA-4 主要调节淋巴组织中 T 细胞的活化，但 PD-1 的主要作用是在细胞介导或炎症免疫反应期间抑制外周组织中 T 细胞的炎症活动。反过来，靶向 PD-1/PD-L1 可以产生广泛的效果。 PD-L1 配体通常在几种人类实体瘤中上调，包括 HNSCC。因此，它代表了临床实践中的生物标志物(例如，肺癌)[22]。 通过免疫组织化学 (IHC) 评估，PD-L1 在肿瘤细胞上的表达最初被确定为预测抗 PD-1/抗 PD-L1 疗法治疗反应的生物标志物。该主题已针对不同类型的癌症进行了广泛研究，但结果不一 [23,24]。 预测抗PD1 治疗反应良好的因素尚不完全清楚。事实上，PDL1 表达只是免疫治疗效果的潜在决定因素之一。一些PD-L1阳性癌症患者缺乏获益，这意味着其他分子机制参与了对检查点抑制的抵抗。还表明，在 HNSCC 中，组合阳性评分 (CPS)，计算为包括肿瘤、淋巴细胞和巨噬细胞在内的 PD-L1 阳性细胞数量，与总肿瘤细胞相比，似乎比肿瘤更具特异性比例分数(TPS)。后者仅在肿瘤细胞上测量 PD-L1 表达，用于选择可能受益于免疫疗法治疗的 HNSCC 患者。这一特征得到了一线 KEYNOTE-048 研究的结果的证实。在 HNSCC PDL-1 CPS 阳性(CPS > 1 ) [25]。目前，pembrolizumab 是一种抗 PD-L1 mAb，单独或与铂类化疗联合使用，代表了 CPS 1 型HNSCC 一线治疗的新标准。 对免疫检查点抑制剂的阳性反应也可以通过其他生物标志物的存在来预测，例如其他 PD-1 配体 PD-L2的表达，如KEYNOTE-012 研究的结果 [26]。在 HNSCC 中，PD-L1 在大约 50-60% 的病例中过度表达;因此，PD-1/PD-L1 和 PD-L2 抑制剂可能代表该癌症类型的主要免疫治疗药物。4. 免疫治疗生物标志物4.1. TMB很大一部分 HNSCC 具有高肿瘤突变负荷(TMB)。它与大量吸烟(HNSCC 患者的典型特征)以及人乳头瘤病毒 (HPV) 和爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 病毒感染有关。具有大量体细胞基因组突变的肿瘤很可能对肿瘤新抗原产生更高的特异性 T 细胞反应，从而导致对免疫治疗的更大敏感性。出于这个原因，TMB 已被提议作为对免疫剂反应的新生物标志物。几项研究探讨了 TMB 升高与抗 CTLA-4 和抗 PD-1 抗体的益处之间的相关性，并且突变负荷已被证明是一种非常有前景的生物标志物，因为 TMB > 100 体细胞突变的肿瘤与生存[27]。 KEYNOTE-012 研究的 HNSCC 队列的临床发现表明，TMB 升高和 PD-L1 表达升高的患者对派姆单抗治疗有反应;此外，TMB 和 PD-L1 表达之间没有直接关联。这证实了 TMB 和 PD-L1 是两个独立的生物标志物，用于预测对免疫治疗的反应 [28]。最近，张等人发表的研究。 [29] 发现高水平的 TMB 也与 HNSCC 患者的预后不良、晚期和大的原发性肿瘤大小有关。4.2. 微卫星不稳定性微卫星不稳定性 (MSI) 是指与体细胞或遗传性 DNA 错配修复基因突变的存在相对应的特定“超突变表型”。在常规使用中，MSI 的检测通过 MMR(错配修复)蛋白的 IHC 或DNA 分析来完成。MSI-high与PD-1 阻断剂在其他肿瘤类型中的疗效相关 [30];然而，MSI-high 表型在HNSCC 中的发生率非常低，并且没有数据可用于在临床实践中使用它[31]。4.3. 新的免疫治疗生物标志物和靶点用于评估免疫治疗主要反应的其他新兴生物标志物包括肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)、HPV、IDO、诱导性 T 细胞共刺激剂 (ICOS) 和 NKG2A(自然杀伤组 2A)受体。已经在各种肿瘤类型中研究了 TIL 作为患者选择预测因子的作用。已经观察到，在免疫治疗后获得的肿瘤样本中，高密度的 TIL 与这些药物的活性增加有关 [32]。此外，还发现在治疗期间 CD8+ 密度较高的黑色素瘤患者中观察到对派姆单抗更好的反应率 [33]。在 Spector 等人发表的队列研究中。 [34]，TILs 水平是 HNSCC 患者的独立预后因素。 关于病毒感染，HPV 阳性与免疫治疗的更好临床结果相关，因此代表 HPV 阳性疾病的有利临床预后生物标志物 [34]。陈等人。 [35] 证明 p16 蛋白表达与 HNSCC 样本中的 PD-L1 表达高度相关，从而解释了为什么这些肿瘤可能对抗 PD-1/PD-L1 药物反应更好。一些证据表明，HPV 阳性可预测对抗 PD1 药物的反应。在这方面，KEYNOTE-012、CheckMate 141 和 KEYNOTE 048 调查显示，与 HPV 阴性患者相比，HPV 阳性患者的结局有所改善。尽管如此，目前还不能考虑 HPV 阳性来选择患者进行免疫治疗 [36]。 IDO 在免疫中发挥重要作用，因为它干预对各种病原体的自然防御;它是响应炎症刺激而产生的，一方面通过限制 T 淋巴细胞的活性，另一方面通过激活参与免疫耐受的机制来发挥免疫抑制功能 [37]。对 HNSCC 患者的回顾性研究表明，高水平的IDO 表达与较差的结果和较差的预后相关，这可能是由于 IDO 与调节性 T 细胞 (T-Reg) 的直接关联。尽管来自其他肿瘤(例如黑色素瘤)的证据并未显示接受 IDO抑制剂 epacadostat 治疗的患者组的结果有所改善，但已经在 HN-SCC 患者中进行了一些研究。在 I/II 期研究 ECHO-202/Keynote 037 中，评估了 epacadostat 加派姆单抗的组合，在两名入组 HNSCC 患者中，获得疾病稳定性作为最佳反应，疾病反应为34%，疾病控制39% [38]。相反，正在等待 III 期 Keynote 669/Echo 304 研究的结果，该研究评估了 epacadostat 加 pembrolizumab 与 pembrolizumab 单药治疗与 EXTREME 方案的组合。一项在 II-IV 期 HNSCC 患者中评估 BMS-986205(一种 IDO1 抑制剂)与纳武单抗(NCT03854032)联合治疗的 II 期研究仍在进行中。另一种参与免疫并正在研究的分子是 ICOS，一种受 T 细胞受体和 CD28 信号刺激的蛋白质。抗PD1抗体与ICOS激动剂的组合可以代表克服抗PD1/PDL-1耐药性的潜在治疗策略。在这方面，正在进行一项双盲、随机 3 期研究，评估 ICOS 激动剂 GSK3359609 与派姆单抗与安慰剂加派姆单抗联合治疗 HNSCC R/M PD-L1 阳性患者的一线治疗 [39] .最后，免疫检查点的另一个目标可以是 NKG2A 受体，它存在于 NK 细胞表面和 CD8 + T 淋巴细胞上。 Monalizumab 是一种 IgG4 类抗体，其功能正是通过促进抗肿瘤免疫和增加抗体依赖性细胞介导的细胞毒性来阻断 NKG2A。由于蒙娜丽珠单抗加西妥昔单抗的组合在 II 期研究中显示出前景(反应率为 31%)，因此正在进行一项 III 期研究，以评估这两种抗体在先前患有铂耐药的 R/MSHCCN 患者中的组合免疫治疗[40]。5. 未来的新事物：IO组合5.1. HNSCC 中临床相关的分子改变新技术的发展有助于剖析肿瘤基因组分子的改变，从而确定新的治疗靶点。如何翻译这些分子临床相关治疗方案的特征仍不清楚。根据欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 分子靶标临床可操作性量表 (ESCAT) [41]，HNSCC 中可操作突变的证据水平是帮助肿瘤学家选择治疗方法的工具。因此，已经研究了33个基因的改变。在这些改变中，HRAS 激活突变(可通过法尼基转移酶抑制剂替比法尼靶向)和类似的 NTRK(神经营养性酪氨酸激酶受体)融合似乎非常有趣。这些改变也被提议作为与免疫治疗相结合的新靶点 [42]。基于 palbociclib(CDK4/6 抑制剂)和阿法替尼在一项回顾性研究的分子亚组中的阳性结果 [43]，CDKN2A 失活改变和 EGFR 扩增已被列为高位。新兴目标：MEK。 ErbB 家族蛋白，如 EGFR、HER2、HER3 和HER4，在包括头颈部在内的许多癌症类型中发挥着重要作用。尽管在靶向药物开发中实现的目标很少，但许多转化和临床前经验已经研究了 ErbB 蛋白与 HNSCC 药物敏感性之间的关系。阿法替尼是 EGFR、HER2 和HER4 的不可逆抑制剂，与 MEK 抑制剂 PD0325901 联合研究，旨在抑制顺铂耐药的 HNSCC 细胞系。阿法替尼显示出抑制 Akt/mTOR 活性并促进 EGFR、HER2 和 HER3 的磷酸化，同时上调 MEK/ERK 信号。更有趣的是，MEK 抑制剂 PD0325901 阻断了 ERK 磷酸化，而如果所有这些途径协同作用，则联合抑制 [44]。最近，MEK 抑制也被证明可以克服 CDK4/6 抑制剂的有限功效。事实上，Fang 等人。 [45] 报道用曲美替尼(MEK 抑制剂)加 palbociclib(CDK4/6 抑制剂)治疗导致 HNSCC 细胞的 G0/G1 细胞周期停滞和细胞凋亡，同时显着降低 MAPK 通路激活。这些结果已在异种移植小鼠模型的研究中得到证实 [46]。复员协议。 DNA 损伤反应 (DDR) 是一种细胞过程，用于报告存在DNA 损伤 [46]。因此，靶向 DDR 正在成为许多癌症类型的有希望的治疗选择，尤其是在铂和/或放疗(均作用于 DNA 损伤)是治疗的里程碑的情况下。在这种情况下，许多 DDR 抑制剂也在 HNSCC 中进行研究，这可以被认为是 DDR 敏感性的原型 [47]。5.2. PARP(聚 ADP-核糖聚合酶)体外研究表明 HNSCC(同源重组 (HR) 缺陷型和精通型)对 PARP 抑制剂 (PARPi) 的放射增敏活性具有高度敏感性 [48]。此外，其他临床前和临床经验表明，PARPi 可使癌细胞(包括 HNSCC)对铂类化疗、替莫唑胺和拓扑异构酶抑制剂敏感 [49,50]。这些有希望的协同效应目前正在不同的正在进行的临床试验中进行测试，这些临床试验将 CT/RT与PARPi 相结合(例如，NCT01758731、NCT01460888、NCT02308072)。此外，PARPi 与非 PARPDDR 抑制剂(例如 CHK1 和 WEE1 抑制剂)的其他组合策略也在 HNSCC 中进行评估 [51]。5.3. DNA-PK(DNA 依赖性蛋白激酶，催化亚基)迄今为止，已经开发了不同的 DNA-PK 抑制分子。不幸的是，大多数都显示出几个药代动力学问题或不可接受的安全性 [51,52]。与其他 DDR 抑制剂一样，DNA-PK 的开发主要基于联合策略，考虑到单一疗法仅显示出适度的效果 [53]。一般来说，具有缺陷 DNA-PK 活性(也是人工的)的细胞对放疗高度敏感，表明具有潜在的放射增敏活性，后来在不同的临床前研究中得到证实 [54,55]。具体而言，DNA-PK 抑制剂 NU7411 的放射增敏作用在肺癌、肝癌和乳腺癌等不同癌症类型的临床前研究中得到证实 [56,57]。在这些基础上，还结合 EGFR 抑制(参与DNA-PK 通路) 已被研究，显示在 EGFR 过表达细胞中增加的放射增敏作用并导致 EGFR/DNA-PK 共抑制的一个有趣的新研究领域 [58]。 DNA-PK 抑制剂的所有这些有希望的作用也在临床环境中进行研究，因为实体瘤的多项临床试验正在进行中(并非针对 HNC)。点击跳转：头颈部肿瘤的转化洞察力和新的治疗观点结论更多教程文章：在线翻译，一键翻译整篇文档中英翻译人工翻译的操作方法，人工翻译教程 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：MDPI
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头颈部肿瘤的转化洞察力和新的治疗观点（总结）
5.4. 自动取款机/自动取款机ATM(共济失调毛细血管扩张症突变)和 ATR(共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关)在细胞周期调节和 DDR 中发挥关键作用，特别是通过 CHK1 和 CHK2 磷酸化 [59]。在 HNC，4-10% 和 1-16% 的病例分别以 ATR 和 ATM 体细胞突变为特征 [60]。与其他 DDR 抑制剂一样，ATR/ATM 靶向药物显示出化疗和放疗致敏作用，导致初步临床经验作为单一疗法或联合用药 [61]。 M6620(以前的 VX-970)是一种一流的 ATR 抑制剂，目前正在 HPV 阴性 HNSCC 的 1 期试验中进行研究(NCT02567422)。 AZD6738 是另一种选择性 ATR 抑制剂，最近被证明可在体外增强 HPV 阴性和 HPV 阳性 HNSCC 的放疗反应 [62]。 AZD6738 加奥拉帕尼的临床试验目前正在 HNC 中进行(NCT02264678)，另一项基于生物标志物的研究最近已完成(NCT03022409)。5.5. CHK1 / 2CHK1，单独或通过募集 RAD51，连同 CHK2(及其与 p53 的相互作用)，是 DDR 系统的主要组成部分 [63,64]。考虑到许多临床前研究证实了 CHK1/2 在 p53 缺陷细胞中的致敏作用，并且在 HNSCC 中存在高 Tp53 突变率，CHK1/2 通路正在成为这种情况下有前景的新型 DDR 抑制剂[ 59,65]。 Prexasertib 是一种CHK1/2 抑制剂，主要通过下调 NOTCH 信号靶基因(NOTCH1、NOTCH2 和 NOTCH3)及其相关配体来降低 HNSCC 细胞系联合顺铂的体外存活率，有或没有 RT (JAG1、JAG2、SKP2、MAML2 和 DLL1)。此外，在用 prexasertib、顺铂和放疗处理的 HPV 阳性和 HPV 阴性小鼠异种移植物中，在体内观察到显着的肿瘤生长延迟 [66]。 prexasertib 联合顺铂和西妥昔单抗治疗晚期 HNSCC 的 1期临床试验已经完成，等待结果(NCT02555644)。5.6. WE1WEE1 抑制导致细胞过早进入有丝分裂阶段，作为 CHK1 抑制剂，这种效应在 p53 缺陷细胞中普遍存在 [67]。 Advosertib (AZD1775) 是一流的 WEE1 抑制剂，目前正在对不同癌症类型的后期试验进行研究。其在 HNC 中的活性在联合策略中进行了探索，目的是加强多种化疗和放疗 [68]。在新辅助 HNC 患者的 1 期临床试验中，adavosertib、顺铂和多西他赛的三联疗法已被证明是安全且可耐受的 [69]。此外，正如其他 DDR 抑制剂所述，一些证据表明这些药物在相互组合时活性增强的假设 [60]。事实上，不同的研究证明了，例如，CHK1 和 WEE1 抑制剂(例如，adavosertib 加 CHK1 抑制剂 LY2603618)[65] 或 PARPi、WEE1和 CHK1 抑制剂的三联 DDR 组合的协同作用 [51]。5.7. PI3KPI3K/AKT/mTOR 通路的改变在 HNSCC 中很常见，在 HPV 阳性和 HPV 阴性 HNSCC 中，PI3K 激活突变的发生率分别为 56% 和 39%[70,71]。不同的数据支持该途径作为对 EGFR抑制剂和 RT 耐药的重要机制的作用 [72]。尽管有这些机制，临床前模型表明，单独抑制 PI3K 会导致对 RAS/MEK/ERK 或 EGFR 通路的补偿性正反馈，从而诱导早期耐药。另一方面，联合疗法(例如，针对 PI3K 的多种亚型或联合其他 DDR 抑制剂或 DNA 损伤剂)可以实现协同效应 [73]。此外，与 HNSCC 的其他靶向治疗一样，有效的生物标志物仍然悬而未决。最近，NOTCH-1 功能丧失突变 (NOTCH1mut) 已显示出作为 PI3K/AKT/mTOR 抑制的预测因素的潜在作用。因此，在 HNSCC 细胞系和异种移植模型中，NOTCH1mut 与对多种 PI3K/mTOR抑制剂的敏感性密切相关，而野生型细胞中的 NOTCH1 抑制或敲除会增加这种影响。然而，为了克服所有这些限制，泛 PI3K 抑制剂(作用于 PI3K 的一种以上同种型)最近已成为潜在的新有效化合物 [74]。目前，buparlisib是临床证据最多的泛PI3K抑制剂。 Buparlisib (BKM120) 是一种口服可逆 PI3K 抑制剂，无论PIK3CA 状态如何，它都显示出对肿瘤细胞的抗增殖和促凋亡作用 [75]。然而，考虑到早期的安全性数据，它作为单一疗法的使用已被联合策略所取代 [76]。最近完成了一项调查 buparlisib 和西妥昔单抗组合的 2 期研究，正在等待结果 (NCT01816984)。此外，buparlisib 和紫杉醇相结合的 2 期研究结果显示临床疗效提高，安全性可控，表明治疗前转移性 HNSCC 的有效机会 [77]，并且该组合的3 期 BURAN 试验仍在进行中(NCT04338399 )。5.8. CDK细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 在细胞周期控制中起主要作用。在过去几年中，不同的 CDK4/6 抑制剂已被批准用于治疗乳腺癌，并已在其他恶性肿瘤的后期试验中进行了测试 [78-80]。最近，CDK 抑制已成为化学和放射增敏和免疫刺激的潜在机制，导致将 ICI 和CDK 抑制剂纳入不同环境的临床前和临床研究 [81]。在 HNSCC 中，除了 CDK4/6 抑制之外，同一家族的其他激酶已被确定为反应和不良结果的潜在生物标志物 [81,82]。这些证据也导致了在临床环境中对 HNSCC 中 CDK 抑制的研究。在 R/M HNSCC 的 1 期研究中，palbociclib 加西妥昔单抗显示出较高的疾病控制率，并且在随后的铂耐药或西妥昔单抗耐药的HPV 阴性HNSCC 的2期试验中，该组合显示出与 PD- 1 抑制剂，表现优于单药西妥昔单抗 [83,84]。尽管有这些早期数据，但近期在 R/M 环境中 palbociclib加卡铂的多中心 2 期试验结果并未显示生存结果有所改善，并表明它与显着的骨髓抑制相关 [85]。 CDK 抑制剂在 HNSCC 中的其他临床试验正在进行中，正在等待结果(NCT03024489、NCT04000529)。其他不太常见的分子改变。大多数 HNSCC 显示出与烟草暴露一致的基因组特征，或者以可检测的 HPV DNA 为特征。最近，关于 HNSCC 突变情况的不同数据已发表，显示 TP53、CDKN2A、PTEN、PIK3CA 和 HRAS 的频繁改变以及与鳞状分化相关的基因突变，如 NOTCH1、IRF6 和 TP63 [81]。对 279 个HNSCC病例的癌症基因组图谱分析提供了全面的基因组测序。在 HPV 相关肿瘤中，PI3KCA、TRAF3 和E2F1 扩增被报告为最常见的改变，而吸烟相关的 HNSCC 主要以 TP53、CCND1 和 CDKN2A 突变为特征[86]。在同一分析中，除了代表大多数 HNSCC 的这两个亚组之外，还描述了其他类型的基因组谱，与不太普遍的 SC 相关，这些 SC 包含 NSD1、AJUBA 和 FAT1 基因(参与 WNT 信号传导)的失活改变.描述了口腔肿瘤的不同特征。事实上，FAT1、CASP8、CDKN2A、与其他 HNCs 恶性肿瘤和其他鳞状非 HNCs 癌症相比，在这些肿瘤中发现和 NOTCH1 突变的频率更高。另一个口腔肿瘤亚组的特点是预后更佳，其拷贝数改变不常见，并伴有 PIK3 和 HRAS 的激活突变，以及较少出现的 CASP8、NOTCH1 和 TP53 突变 [86,87]。6. 结论总之，尽管需要新的生物标志物驱动的方法和新的临床研究，但可以预期 HNSCC 的治疗方案可能会发生变化。现代癌症治疗方法应该包括肿瘤的分子分析，这可以导致更个性化的方法(在图 1 中，您可以看到可能被我们可用的各种药物“击中”的目标)。所采用的治疗策略，无论是化疗、靶向治疗还是免疫治疗，虽然有效，但仍因失败率太高而造成负担，这通常不容易解释。研究预测免疫治疗反应的生物标志物，以及研究HNSCC的突变状态，甚至研究一些化疗药物(顺铂、氟尿嘧啶)反应不良或良好的预测基因多态性，可以彻底颠覆治疗设想。事实上，早期识别对各种治疗的不良反应者和良好反应者应该是在不久的将来可以实现的目标。需要新的临床研究来更好地预测肿瘤分子改变的临床相关性和靶向治疗/免疫治疗的益处。表1 显示了 HNSCC 中使用的主要药物。 图 1. HNSCC 中新的可能目标。 APC：抗原呈递细胞; NK：自然杀伤细胞; PARP：聚(ADP-核糖)聚合酶; IDO-1：吲哚胺 2,3-双加氧酶; ATR：共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关蛋白。表 1. HNSCC 中使用的药物。 补充材料：补充文件可在 https://www.mdpi.com/article/10.3390/biomedicines9081045/s1 在线获得。资金：这项研究没有获得外部资金。知情同意声明：不适用。利益冲突：作者声明没有利益冲突。参考（未更新完，可到原网查看）1. NccN 指南。头颈癌。版本 3.2021。2. Pentangelo,G.; Nisticò, S.;普罗文扎诺，E.;Cisale, G.; Bennardo, L. 外用 5% 咪喹莫特序贯手术治疗 HPV 相关的唇部鳞状细胞癌。 Medicina2021, 57, 563. [CrossRef] [PubMed]3. 本纳多，L.;本纳多，F。朱迪斯，A.;帕桑特，M。达斯托利，S.;莫龙，P。普罗文扎诺，E.;帕特鲁诺，C.; Nisticò, S. 局部化疗作为不可切除鳞状细胞癌的辅助治疗：到目前为止我们知道什么?咖喱肿瘤。 2021、28、2317-2325。 4. 爱奥娜，F。博西，P。 Guida, A.;阿尔贝蒂，A.;武藤，P。萨尔扎诺，G.;奥塔亚诺，A.;马格利托，F。莱奥帕多，D.; De Felice, M.;等。头颈部复发性/转移性鳞状细胞癌：一个巨大而有趣的挑战，可以通过结合局部和全身治疗的综合治疗来解决。癌症 2021, 13, 2371. [CrossRef] [PubMed]5. 法萨诺，M。德拉科尔特，C.M.;维斯卡迪, G .;迪列洛，R。帕拉廖拉，F。斯帕拉诺，F。亚科维诺，M.L.;卡斯特里奇诺，A .;多利亚，F。西卡，A .;等。头颈癌：抗EGFR药物在免疫治疗时代的作用。那个。高级医学肿瘤学。 2021, 13. 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肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征：一种神经系统疾病?
Iñigo MurgaGandasegui1,*, Larraitz Aranburu Laka 1, Pascual-Ángel Gargiulo 2, Juan-Carlos Gómez-Esteban 1,3和 José-Vicente Lafuente Sánchez 1.3 1 LaNCE-Neuropharm 集团，巴斯克地区大学 (UPV-EHU) 神经科学系，西班牙比斯凯亚莱奥亚 48940; larraitz.aranburu@ehu.eus(洛杉矶); juancarlos.gomez@ehu.eus (J.-C.G.-E.); josevicente.lafuente@ehu.eus (J.-V.L.S.) 2 实验心理学实验室，CONICET，病理学系，Universidad Nacional deCuyo， 门多萨 5500，阿根廷; gargiulo@lab.cricyt.edu.ar 3 神经退行性疾病组，Biocruces 研究所，48903 Barakaldo，Bizkaia，西班牙 * 通讯：imurgaresearchcfs@yahoo.com 引用: Gandasegui, I.M .;拉卡，洛杉矶; Gargiulo, P.-Á .; Gómez-Esteban,J.-C.;桑切斯，J.-V.L.肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征：一种神经系统疾病? Medicina 2021, 57, 1030. https://doi.org/10.3390/medicina57101030 学术编辑：Olli J. Polo 收稿日期：2021年7 月31 日 接受：2021 年9月 22 日 发布时间：2021 年9月 27 日 摘要：肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征 (ME/CFS) 是一种具有多系统影响的未知生理病理学疾病，在 ICD-11 中属于神经病学 (8E49) 的标题下。没有具体的测试来支持其临床诊断。我们的目标是审查神经影像学和自主神经功能障碍评估的证据，以支持神经系统受累并找到用于识别和/或监测病理的生物标志物。这些症状通常是急性出现的，尽管它们可以在数年内逐渐发展。诊断的一个基本特征是“中枢性”疲劳以及稍加努力后的身体和/或精神疲惫。神经影像学揭示了各种低特异性的形态学、连接性、代谢和功能改变，可用于补充患者的神经学研究。 COMPASS-31 问卷是一种有用的工具，可以对怀疑有自主神经功能障碍的患者进行分类，此时他们可能会被重新引导以进行更深入的评估。最近，在一个亚组患者中显示了心率变异性、Valsalva 动作和倾斜台试验的改变，以及抗肾上腺素能、胆碱能和血清素受体的血清自身抗体的存在。这种方法提供了一种识别患者表型的方法。需要更广泛的研究来确定验证所需的灵敏度和特异性水平。神经影像学对诊断几乎没有贡献，这取决于对特定变化的识别。另一方面，在专业单位进行的自主神经功能障碍研究非常有希望支持诊断和识别潜在的生物标志物。 ME/CFS 面向功能病理学，主要涉及自主神经系统，尽管不是唯一的。 关键词：肌痛性脑脊髓炎(ME);慢性疲劳综合症 (CFS);神经影像学;自主神经功能障碍 发布者注意：MDPI 保持中立 关于已出版地图和机构附属机构中的管辖权主张 离子。 版权所有：© 2021作者。被许可方 MDPI，瑞士巴塞尔。本文是根据知识共享署名(CC BY) 许可 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 的条款和条件分发的开放获取文章。 1. 介绍 肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征 (ME/CFS) 是指严重、虚弱和特发性慢性疲劳的演变和存在超过 6 个月，并与其他次要标准有关，例如睡眠障碍、认知障碍、运动后不适或疼痛 [1]。 发达国家的慢性疲劳患病率估计约为 20% [2]，日本为 33% [3]，其中 ME/CFS 仅占一小部分。 自 2008 年以来，西班牙已针对该综合征制定了一份共识文件，由卡洛斯三世健康研究所和西班牙神经病学学会 (SEN) 赞助。它指的是至少 0.1% [4] 受该综合征影响的人群，尽管根据作者和方法的不同，范围高度分散(0.0052 至 6.40%)[5]。 这种病理似乎属于国际疾病分类 (ICD-11: 8E49) [6] 中的神经系统疾病，尽管它具有许多多系统影响。关于该实体的性质存在医学争论。肌痛性脑脊髓炎 (ME) 的发源地英国的英国神经病学家协会进行的一项调查报告称，接受调查的 351 名神经病学家中有84% 表示，尽管知道其神经病学，但不能从通常的“神经病学”意义上考虑这种病理学。分类[7]。 ME/CFS 影响两性，但更常见的是女性(4:1 的比例，女性/男性)[8,9]，在任何年龄(11 至 69 岁之间)，主要是白种人 [10,11]。直接和间接成本极高;仅在美国，成本估计为 18-240 亿美元[12]。 它是一种尚未明确其潜在机制的发病机制或病理生理学的病理学，将其称为神经-免疫-内分泌功能障碍，具有完全的临床诊断[13]。 命名、分类和诊断标准经历了各种变化 [14,15]。最近的变化发生在 2015 年，当时美国国家医学科学院提出了全身性劳累不耐受疾病的名称 [16]，这是 CFS(Fukuda 详述，1994 年)和 ME(Carruthers 详述，2011 年)标准之间的混合体，这并没有解决综合征定义的缺乏。 ME/CFS 表现出与导致“中枢性”疲劳、运动不耐受、认知改变和需要长时间休息的其他病理的共同特征。多发性硬化症 [17]、帕金森病和其他神经退行性疾病，以及非精神病性重度抑郁症(一种可与心身疾病共存的疾病)，可能会出现感染、肌肉无力和自主神经功能障碍症状。不排除在最常用的标准福田标准之外。有时，当症状结合在一起时，很难区分这个过程。同样，找到与病理的鉴别诊断至关重要，例如姿势性直立性心动过速综合征 (POTS)。 我们的目标是通过神经影像学和自主神经功能障碍的评估，呈现可以在 ME/CFS 中观察到的变化的最新愿景，以找到可用于建立疑似诊断、阳性鉴定和/或以跟进其演变。 2. 发展 这些症状通常是急性出现的，尽管它们可以在数年内逐渐发展。 “中枢性”疲劳以及稍作努力后的身体和/或精神疲惫，有时是微不足道的，是诊断的基本特征 [18]。 “中枢”疲劳的机制尚不清楚，包括处理此类信息的大脑区域。疲劳被定义为“一种持续的疲倦感，与体力活动没有直接关系，尽管这会使它不成比例地恶化，此外，休息也不会改善。患者早上感到疲倦，无法进行任何活动，导致身体和认知无力，表现为情绪、意志、认知和运动的整合”[19]。 因此，“中枢”疲劳将次于不同外部和内部刺激的相互关系，包括认知、情绪、运动和感觉因素 [20]。在这种疲劳的起源中，涉及前额叶皮层和基底核的区域，表明多巴胺是一种相关的神经递质[21]。 与“疼痛网络”(神经基质)同源的“疲劳网络”是否存在尚待确定，但执行功能(计划、排序、预期、推理、灵活性等)和认知控制(注意、工作记忆和抑制)[22] 被假定为潜在的生物标志物。从这个意义上说，下丘脑作为一个关键组织者获得了特殊的相关性，以了解那些具有“中枢”疲劳的神经系统疾病的稳态能量平衡 [23]。 例如，睡眠模式被改变，指的是“非恢复性”睡眠(患者醒来时太累而无法进行日常活动)。这种改变的机制尚未阐明，但指向时间生物学(睡眠/觉醒节律)紊乱，其中视网膜-下丘脑束、视交叉上核(下丘脑)、松果体、脑干及其连接在调整生物钟 [24-26] 并了解这种神经代谢紊乱。患者经常提到一种被描述为精神迷雾或“脑迷雾”的状态，其特征是呆滞、模糊、“不敏锐”的思维。 不同研究中主要使用的诊断标准是 Fukuda 等人阐明的标准。 [1]。这些引起了一些定义问题。一方面，它为各种精神疾病打开了大门，例如人格障碍或心身疾病。另一方面，它排除了那些没有遭受任何类型疼痛的患者。福田标准在 2003 年被 Reeves 等人称为“模棱两可”。 [27]。通过这种方式，Carruthers 等人。 (2011) 建议放弃它们并使用他们提出的标准作为更广泛的“国际共识”的结果 [18]。 许多出版物的另一个常见缺陷是没有列出这些患者通常伴随的合并症(肌肉骨骼、内分泌、自身免疫、自主神经功能障碍等)。这不是一个小问题，而是在建立临床亚组方面具有巨大的相关性。为了更好地解决该综合征，美国国家医学科学院强烈建议对临床表型进行表征(CFS + 自身免疫性疾病、CFS + 纤维肌痛、CFS + POTS、CFS + 焦虑)[16]。 3. 神经影像学 神经成像技术，主要是磁共振成像 (MRI)，允许研究不同大脑区域的形态学、代谢(通过光谱学)、解剖学(通过纤维束成像)和功能连接(通过 BOLD 信号)。 MRI 的进步促进了知识的增长并提高了研究人员对该领域的兴趣。 MRI 目前优于其他技术。我们必须强调，我们正面临一种没有形态分子底物证据的功能性病理。 使用 VBM(基于体素的形态测量学)对脑容量的研究表明，灰质和白质存在一些区域差异 [28-30]，但在对照方面没有显着差异。 使用 DTI(扩散张量成像)进行的结构连通性研究(纤维束成像)反映了白质的变化，这可能是可逆的，也可能是不可逆的，例如，在内囊或前额叶区域中，以补偿上行网状通路的功能障碍[31]。使用 DTI，Zeineh 等人。 (2015) 提出弓状分册，通常涉及语言功能和单词学习，作为诊断和监测 ME/CFS 的潜在生物标志物 [32]。迄今为止，还没有其他小组报告了证实或反驳这一提议的另一项研究。 功能连接允许映射不同大脑区域的同步和异步激活。对于这个问题，研究了 BOLD(血氧水平相关)信号的波动。 BOLD 是用于探索功能连接的更常用技术，但也可以使用动脉自旋标记 (ASL) 技术进行研究。几位作者 [33-36] 记录了休息时和轻微活动后神经活动的变化，无论是增加还是减少，涉及执行和控制功能的大脑区域，例如前扣带回皮层和后扣带皮层;岛叶;和后、顶叶和前额叶皮层。为了对这些区域进行综合建模，Menon (2011) 提出了一种称为“三重网络模型”的交互模型：DMN(默认模式网络)、CEN(中央执行网络)和 SN(显着网络)[37]。因此，它强调了这些区域及其相互作用在控制个人行为策略方面的重要作用(图 1)。对神经网络同步改变的研究反映了这些患者的显着活动减退。电分析 cal 神经影像学 (eLORETA) 有助于了解与认知区域综合征相关的功能障碍 [38-40]。 图 1. Menon 提出的认知控制三重网络模型的图示，由“默认运动网络”(DMN)、“显着网络”(SN)和“中央执行网络”(CEN)组成。根据该模型，前脑岛(属于执行网络)起着关键作用，因为它激活 CEN 并停用 DMN 以响应外向刺激以执行注意力、计划和工作记忆等任务。 使用动脉自旋标记 (ASL) 进行脑灌注研究，这是一种非侵入性方法，也用于 MRI，显示局部脑灌注减少。这些研究补充了体积测量和连接性(解剖和功能、纤维束成像和 BOLD)[41-43]。 MR 光谱对不同代谢物(N-乙酰天冬氨酸 (NAA)、肌酸 (Cr)、胆碱 (Cho)、肌醇 (MI)、谷氨酰胺 (Gln)、谷氨酸 (Glu) 和乳酸)进行非侵入性分析)。一些作者报告了其中乳酸的脑室内增加，这可能是厌氧代谢的结果 [44-46]。乳酸堆积也可能出现在病理中，例如纤维肌痛 [47]、非精神病性抑郁综合征 [48] 以及经常与 ME/CFS 重叠的病理。乳酸与线粒体代谢有关。几位作者提到线粒体功能受损，发现氧化代谢发生改变，谷胱甘肽减少 [35,43]。 MRI (7.0-Tesla) 研究报告了一种过度活跃的代谢，前扣带皮层中 GABA 减少，谷氨酸和谷氨酸 +谷氨酰胺在壳核中升高 [35]。前额叶皮层(参与认知控制的区域)中的神经元活力标记物 N. 乙酰天冬氨酸 (NAA) 减少 (NAA/Cr)。该比率的评估可能有助于了解认知功能障碍并建立一个显示较高疼痛评分的患者亚组 [49]。 正电子断层扫描 (PET) [50,51] 已证实神经炎症(脑炎/脊髓炎)，但缺乏神经病理学相关性。使用该技术的其他出版物侧重于血清乙酰胆碱(毒蕈碱)抗体的代谢，试图确定神经递质及其受体在认知功能中的作用，得出的结论是它们不会改变这些功能 [52]。 最近，测量脑灌注的 MRI 研究表明，高静息脑灌注与更严重的头晕症状相关。这可能对应于脑干神经血管调节机制的改变，以应对由于直立性压力引起的血压变化 [53,54]。 任何这些脑干区域(上升的网状物质等)的参与都可以解释认知功能障碍和自主神经系统参与控制稳态机制。 4. 自主神经功能障碍 自主神经功能障碍是 ME/CFS 中最常见的特征之一 [55]。 90% 的ME/CFS 患者出现心悸、直立性不耐受(低血压、心动过速)、尿频、体温调节改变等 [56]。一些作者认为该综合征是一种自主神经功能障碍 [57]，以至于他们提出将其作为该疾病的生物标志物 [58,59]。也许在未来，该综合征的命名可能会被提议为“特发性慢性自主神经障碍综合征”。 与对照组相比，许多受 ME/CFS 影响的与血压相关的变量(收缩压、舒张压、心输出量、心率等)明显改变 [60]。我们还可以发现视力无法集中、对光过敏 [61]、噪音、振动、气味、味觉和触觉，以及深度知觉的改变、肌肉无力、痉挛、协调性差、不稳定感和共济失调 [18]。 COMPASS-31 是一种简化的临床问卷，分为六个领域，用于探索自主神经系统(直立性不耐受、血管舒缩、分泌运动、瞳孔运动、胃肠传输或膀胱控制)。该问卷是对疑似患者进行分类的有用工具，可以指导需要对自主神经功能障碍单位中的自主神经功能(呼吸心律失常、Valsalva 动作、倾斜台协议或其他)进行更深入的评估 [62]，突出显示它的重要性。 交感神经/副交感神经失衡已在一些强调交感神经活动优势的出版物中提及。随着比率 (LF/HF) 的增加，它会导致心率变异性 (HRV) 发生变化，并为身体和精神疲劳提供了可能的解释 [63,64]。深入研究这种不平衡(交感神经/副交感神经)，根据一些作者的说法，它指出自主神经系统功能障碍，夜间副交感神经活动减少 [65] 和交感神经活动增加 [66]。 在对该病理学术语改变的最新提议中，美国国家医学科学院提倡将系统性劳力不耐受疾病命名为系统性劳累不耐受疾病 [16]，突出了该综合征的一个重要特征，即显着且快速的易疲劳性以及较长的恢复时间(至少 24 小时)。这方面不同于患有多发性硬化症或帕金森氏病等疾病的患者所经历的“中枢”疲劳。其中，包括体育锻炼在内的康复是强制性的。它是管理这些疾病的支柱，与劳累后不适的存在无关。相反，如果将体育锻炼纳入治疗，ME/CFS 患者的“慢性状态”会显着恶化或恶化 [67-69]。 ME/CFS 症状学的生物学背景涉及分布在全身的分子。它们都是组织稳态中基本功能的调节剂，例如受体，如肾上腺素能 [70]、血清素 [71] 或 TRP(瞬时受体电位通道)[72]。 5-羟色胺受体分子和解剖结构的多样性意味着5-羟色胺能系统参与调节疼痛、炎症、记忆、睡眠、食欲、体温调节和各种神经内分泌功能，以及抑郁、焦虑和慢性疲劳[73];所有或许多这些症状都是我们所关注的综合症的一部分。 从这个意义上说，山本等人。 (2004)[74]报道了前扣带皮层中血清素转运蛋白 (5-HTTs) 的密度降低，Cleare 等人。(2005) [75] 通过正电子断层扫描 (PET) 报告了海马中 5-HT1A 受体的显着减少。有相当多的文章强调了ME/CFS [76] 中的神经递质，但它们总是提供少量患者样本和不均匀的临床识别标准。 一些研究提供了证据，证明血清中存在针对神经递质受体的自身抗体，例如乙酰胆碱 [52,77]、去甲肾上腺素 [70] 和血清素 [78]，至少在一个亚组患者中是这样。从这个意义上说，一些作者假设我们可能面临自身免疫病理学 [79]，至少在其某些形式中，这为一部分患者(尚未确定)接受免疫调节剂或免疫吸附治疗开辟了可能性。[80]。然而，最近的出版物没有发现自身抗体的频率增加，例如 NMDA(与某些自身免疫性脑炎相关)、LRP4、ACHR 和 MuSK(与重症肌无力相关)[81]，也没有针对线粒体膜 [81]。 82]。需要更大规模的纵向研究来确定这些抗体中的大部分的作用，因为它们在对照样品中也出现升高。 涉及 ME/CFS 症状的神经解剖结构是多种的。我们建议将下丘脑(室旁核)作为症状学的生物学中心。它触发下丘脑-垂体-肾上腺轴的刺激，通过终纹的床核(情绪失调、焦虑、和恐惧)[83]。 自主神经症状取决于椎旁神经节或腹腔神经丛的调节。便秘与肌间神经丛、夜尿、阳痿或与盆腔丛有关的排尿、感觉迟钝和取决于表皮神经支配的疼痛有关。注意力缺陷与前额叶皮层有关;睡眠障碍与中缝核、蓝斑等有关;情绪症状与杏仁核或海马有关;他们中的许多人指出细纤维神经病变是潜在的底物[19]。 这种病理有心脏、肺、消化或膀胱的成分，但它似乎不是主要的心脏、肺、胃肠或泌尿系统等。然而，它确实让我们合理地认为它最初是身体的失调中枢、外周和自主神经系统;不言而喻，神经系统的核心特征之一是高度整合、协调和相互调节。它是一种综合征，其中一些症状可以从神经学上得到解释。也许它主要或根本上是一种神经系统疾病，正如它在国际分类中所显示的那样。 为了在未来几十年推进我们对该综合征的了解，必须澄清命名和诊断标准，必须建立基于相关方面的通用研究方法，从而首次亮相该综合征(允许对疾病进行建模，病毒后和中毒后等)、临床表型、相同的评估量表和标准化的问卷等。收集这些证据将有助于了解神经系统的作用。从这个意义上说，EUROMENE 小组(欧洲肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征网络)已努力达成共识 [84,85]。 5. 结论 ME/CFS 的神经生物学底物是未知的。目前没有神经影像学发现或特定的实验室测试来确定诊断。体积、脑血流量、解剖结构和功能连接、静止以及对刺激的反应所报告的变化揭示了大脑功能障碍的存在，其意义尚待确定。由于缺乏一致同意的研究方案，结果的解释变得复杂。 关于自主神经系统受累(交感神经/副交感神经失衡)的现有证据表明，神经科医生在该综合征的临床评估中发挥着重要作用，并强调了自主神经功能障碍单位的潜在益处，以便更好地了解这些功能失调的病理. 作者贡献：I.M.G.，方法论; L.A.L.，软件; P.-Á.G.，调查; J.-C.G.-E.，项目管理; J.-V.L.S.，监督。所有作者都已阅读并同意手稿的出版版本。 资金：巴斯克地区大学(UPV-EHU，GIU092/19)、西班牙卡洛斯三世健康研究所(PI 20/01076)和“Jesús Gangoiti Barrera”基金会(毕尔巴鄂—西班牙)。 机构审查委员会声明：不适用。 知情同意声明：不适用。 利益冲突：作者声明没有利益冲突。 参考（仅展示部分，剩余可至原文查看） 1. 福田，K.;斯特劳斯，S.E.;希基，我。夏普，MC;多宾斯，J.G.; Komaroff, A. 慢性疲劳综合症：对其定义和研究的综合方法。国际慢性疲劳综合症研究小组。安。实习生。医学。 1994、121、953-959。 [交叉引用] 2. 鸽子，W.R.;萨蒂亚，M.J.;弗格森，R.J.区分白天过度嗜睡和疲劳：改善检测和治疗。 J.心理。水库2003, 54, 61-69。 [交叉引用] 3. 渡边，T。 Evengård, B.;纳特尔森，B.H.;杰森，洛杉矶; Kuratsune, H. 前言和小型评论：人类健康疲劳科学; 斯普林格：纽约，纽约，美国，2007;第5-11 页。 4. 阿鲁蒂，M。阿韦利亚内达，A .;巴巴多，F.J.;德拉克鲁斯，J。 Díaz-Delgado, R.;古铁雷斯，E。伊斯基耶多，M。帕拉辛，C。懒惰。拉蒙，J.R.;等。西班牙共识文件慢性疲劳综合症。 SEMERGEN -Med。 Fam. 2008, 35, 385–405。 5. 约翰斯顿，S。 Brenu, E.W.;斯坦斯，D.R.; Marshall-Gradisnik, S. 采用慢性疲劳综合征/肌痛性脑脊髓炎病例定义来评估患病率：系统评价。安。流行病。 2013, 23, 371–376。 [交叉引用] 6. 世界卫生组织。第八章：神经系统疾病(其他神经系统疾病)(ICD-11)。在 疾病和相关健康问题的国际统计分类，第 11 版;代码 8E49;世卫组织：瑞士日内瓦，2018 年。 7. 沃西克，W.;阿姆斯特朗，D。 Kanaan,R. 慢性疲劳综合症是一种神经系统疾病吗?对英国神经学家的调查。J.心理。水库2011, 70, 573–574。[CrossRef] [PubMed] 8. 阿法里，N.; Buchwald, D. 慢性疲劳综合症：综述。是。 J. 精神病学 2003, 160,221-236。 [CrossRef][PubMed] 9. 王子，J.B.;范德米尔，J.W.; Bleijenberg, G. 慢性疲劳综合症。柳叶刀 2006, 367, 346–355。 [交叉引用] 10. 杰森，洛杉矶;里奇曼，J.A.;雷德梅克，A.W.;约旦，K.M.;Plioplys, A.V.;泰勒，R.R.;麦克雷迪，W.;黄，C.F.; Plioplys, S.基于社区的慢性疲劳综合症研究。拱。实习生。医学。1999、159、2129-2137。[交叉引用] 11. 比尔，C.;尼森鲍姆，R.;霍格林，哥伦比亚特区;兰德尔，B.;琼斯，A.B.;昂格尔，E.R.;里夫斯，W.C.美国疲劳疾病的区域分布：一项试点研究。大众。健康指标 2004, 2, 1. 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