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蛋白质限制的抗衰老作用
两项动物研究表明，限制饮食中支链氨基酸的摄入可通过调节mTOR信号传导途径来延长寿命。但是，在人们推荐这种饮食之前，需要更多的研究。饮食限制可以用作延长寿命的观念几十年来一直是衰老研究的核心。但是，饮食限制可能起作用的机制以及所涉及的具体营养成分尚不清楚。有两组人在《自然衰老》（Nature Aging）中写道，一种营养素，支链氨基酸（BCAAs）在果蝇1和小鼠2的衰老中很重要。他们的工作增加了我们对特定饮食成分对衰老的影响的理解，并将以前的观察结果整合到一个连贯的模型中。BCAA是亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸的三种必需氨基酸，人类无法合成，因此必须完全来自饮食蛋白。亮氨酸是“雷帕霉素的机械靶标”（mTOR）蛋白的有效激活剂，它是细胞生长和分化的关键调节剂。饮食中的蛋白质限制（导致亮氨酸和其他BCAA含量低）和mTOR的抑制均可延长动物的寿命[3,4]。在当前的第一篇论文中，Lu和他的同事们开始更好地理解限制饮食中的蛋白质延长果蝇寿命的机制。他们专注于雌激素，一种进化上保守的应激诱导蛋白，将氨基酸丰度与mTOR信号传导联系在一起5。 sestrin是抑制mTOR的复合物的一部分-当sestrin感知并结合亮氨酸时会释放一种刹车。作者发现，缺乏雌激素的果蝇不能对饮食中的蛋白质限制做出正常反应。他们在雌甾醇（精氨酸407）中鉴定了一个特定的氨基酸残基，该残基可感知氨基酸。在此残基中携带突变的果蝇的mTOR活性低于对照。它们还具有更长的寿命，并且可以防止高蛋白饮食对人的寿命造成负面影响。在第二项研究中，Richardson和collagues2提供了BCAA限制饮食对小鼠影响的补充数据。与之前的一项研究相比，他们观察到，在整个生命周期中，喂食BCAA限制饮食的雄性小鼠的寿命得到了显著延长，相当于饮食蛋白质限制的益处。有趣的是，雌性小鼠没有表现出BCAA或饮食蛋白质限制的寿命延长，如果BCAA限制在中年开始，对雄性小鼠的益处将大大减少。因此，两项研究共同指出mTOR是BCAA限制相关益处的主要介导者（图1）。图1老化的支链氨基酸（BCAAs）。 a:认为雌二醇蛋白与BCAA亮氨酸结合。当被亮氨酸螯合时，sestrin不能作为抑制雷帕霉素（mTOR）蛋白质靶蛋白的复合物（未显示）的一部分发挥作用。 b:Lu等人1报道，限制果蝇中的膳食BCAA可以增强雌激素对mTOR的抑制作用。降低的mTOR信号传导产生抗衰老作用。理查森（Richardson）等人[2]发现，限制BCAA对小鼠也具有抗衰老作用，支持这一途径对多种物种共有的观点。 Lu等。继续提供证据表明-至少在果蝇中-雌三醇介导的mTOR抑制作用通过激活肠内干细胞中称为自噬的细胞内循环过程来改善肠道功能。这些发现与大量文献很好地吻合，表明雷帕霉素对mTOR的直接药理抑制作用可增强自噬并延长寿命，并延长了模型生物在相对良好的健康状态下的寿命。然而，在小鼠中，雷帕霉素的作用似乎比BCAA限制作用更强，并且对性别的依赖性更低，这表明这些干预措施之间存在关键差异。对于这些差异，有几种可能的解释。例如，BCAA限制对mTOR的非依赖性作用可能抵消了这种饮食干预的某些益处，或者雷帕霉素引起的更有效的mTOR抑制作用可能对下游途径产生不同的影响。低碳水化合物生酮饮食，其蛋白质含量通常低于对照饮食，也可以增加小鼠的寿命和健康寿命[8,9]。在接受生酮饮食或饮食蛋白质限制的动物中，成纤维细胞生长因子21（FGF21）的表达上调，这与饮食蛋白质限制对长寿的影响有关。有趣的是，理查森等。发现初步证据表明，寿命更长的雄性小鼠终生的BCAA限制会导致FGF21上调，而寿命短的雌性小鼠则不会。 FGF21对mTOR信号传导的影响是复杂的，但是有证据表明在不同组织中都有激活和抑制作用。未来的研究应针对这两种饮食干预以及雷帕霉素对mTOR的直接抑制作用，探讨其重叠和不同的作用机制。总之，当前的研究提供了有关膳食蛋白质，尤其是BCAA增强进化上保守的长寿机制的机制基础的重要见解。一个清晰的图景显示，雌激素如何感测特定氨基酸以调节mTOR信号传导和自噬，从而在衰老过程中保留肠道干细胞的功能。尽管许多细节尚待阐明，并且mTOR的其他下游靶标可能与哺乳动物的衰老有关，但这些研究代表了向前迈出的关键一步。在过去的十年中，流行文化越来越趋向于人们应该采用延迟啮齿动物衰老的营养策略的想法。我们应该考虑限制蛋白质或BCAA作为健康生活方式的选择吗？流行病学数据支持蛋白质摄入过多与健康状况较差和死亡率增加有关的观点。但是，即使在患有慢性肾脏疾病的人中（蛋白质限制是一种受欢迎的临床干预措施），也不清楚蛋白质限制是否对死亡率产生影响12。还要注意的是，大多数人类证据表明高蛋白对健康的负面影响来自可能进食过多的人群。活动水平是动物研究中尚未解决的另一个因素。尽管是推测性的，但蛋白质或BCAA的限制对久坐不动的人与经常活动和经常运动的人产生的影响似乎大相径庭。也有其他考虑。遗传背景对于饮食限制的反应至关重要，采用相同的低热量方案可以延长某些小鼠品系的寿命，而在其他小鼠品系中则可以缩短寿命13。尽管去年发表的一项研究发现蛋白质限制对果蝇所测试的遗传背景的约四分之一有影响，但尚不清楚遗传变异如何改变饮食中蛋白质或BCAA限制对小鼠的影响14。还有证据表明，晚些时候开始的饮食限制可能会降低啮齿动物的利益，并在某些情况下导致过早死亡15。有趣的是，理查森及其同事的数据似乎暗示了这一点，他们发现，从16个月大（可能相当于人类50岁）开始对BCAA进行限制似乎导致约四分之一的女性老鼠早死。也许与此相关，年轻人的饮食蛋白质摄入与较高的全因死亡率相关，但是这种关系在65岁左右就相反，因此，较高的蛋白质摄入与较低的成年人死亡率相关16。综上所述，这些观察结果表明，尽管蛋白质和BCAA限制饮食是探索衰老基本机制的有力研究工具，但建议普通人群采用该饮食为时尚早。对于65岁以上的人或已经拥有健康积极的生活方式的人尤其如此。 点击：查看更多生物学文章 试用免费文档翻译 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：nature
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干细胞疗法治疗肝病
克拉拉·尼古拉斯（ClaraNicolas）1，*，王玉佳（Jiang Wang）1，珍妮弗·吕布·惠勒（Jennifer Luebke-Wheeler）1和斯科特·尼伯格（Scott L.Nyberg）1,2收到：2015年11月25日；接受：2015年12月31日；发布时间：2016年1月6日学术编辑：邓文斌1 William J. von Liebig移植和临床再生中心，梅奥诊所，罗切斯特，MN 55905，美国； wang.yujia@mayo.edu（Y.W.）; luebke-wheeler.jennifer@mayo.edu（J.L.-W.）; nyberg.scott@mayo.edu（S.L.N.）2 美国罗切斯特市梅奥诊所外科科，美国明尼苏达州55905 摘要：细胞疗法是几种肝脏疾病的新兴治疗形式，但受到供体肝脏可用性的限制。干细胞有望替代原代肝细胞。我们对文献进行了详尽的回顾，重点是涉及使用干细胞治疗肝病的最新研究。干细胞可以从多种来源中收获，或者可以从体细胞中产生以产生诱导性多能干细胞（iPSC）。实验上已经使用了不同的细胞系来支持肝功能，并治疗遗传性代谢异常，急性肝衰竭，肝硬化，肝癌和小型肝移植。基于细胞的疗法可能涉及基因疗法，细胞移植，生物人工肝装置或生物工程器官。该领域的研究仍然非常活跃。将来，干细胞疗法可被用作肝移植或内源性肝再生的桥梁，但是必须开发有效的分化和生产方案，并且必须证明其安全性，然后才能将其应用于临床实践。关键词：干细胞；肝病;诱导多能干细胞；基因校正细胞移植生物人工肝再生医学细胞疗法1. 介绍迄今为止，肝移植是治疗药物难以治疗的多种肝病的唯一有效方法。不幸的是，对供体器官的需求大大超过了其供应，因此有必要替代全器官肝移植进行治疗。针对可移植肝脏的短缺，已经出现了细胞疗法。已经评估了离体肝脏支持疗法和体内细胞移植，并显示了治疗肝衰竭的潜力。肝脏由于其内源性的再生和修复能力强，因此特别适合这种疗法[1-3]。分离的原代肝细胞是体内和离体细胞疗法中要测试的第一类细胞，但是它们的使用受到许多尚待克服的技术难题的限制。肝细胞在体外培养中不能长期存活[4]，因为（1）体外生长能力极低[5]，（2）肝特异性基因的表达在体外迅速下降[6]和（3）易冻性融化的破坏使冷冻保存变得复杂[7]。然而，使用它们的主要限制是由于供体肝脏的缺乏，无法分离出高质量的原代肝细胞，因此无法满足临床对肝细胞的需求。随着再生医学的到来，肝细胞治疗的重点已经稍微转移到干细胞的治疗潜力上，这是一种在组织损伤后恢复正常结构和功能的手段。干细胞的分化和自我更新能力使其成为无数肝细胞生成的合理来源。因此，干细胞疗法可以替代全器官肝移植在治疗肝脏疾病方面具有广阔的前景。几种类型的干细胞已被证明适用于肝细胞置换。在这篇综述中，我们探讨了每种细胞系的优势和局限性，以及可能从干细胞疗法中受益的各种肝脏疾病。 2. 干细胞来源用于肝病治疗2.1. 肝干细胞干细胞可以从成年或胎儿肝脏获得。成人肝干细胞（也称为卵圆细胞）和胎儿肝干细胞（称为成肝细胞）都是双能的，因此能够分化为肝细胞或胆管细胞[8-10]。已经证明，当肝细胞的复制能力受损时，卵形细胞会在肝再生中发挥作用[11]，而在动物模型中，已通过实验将成肝细胞用于肝再生[12,13]。人成肝细胞也已被培养，并已显示出移植到免疫缺陷小鼠体内后在体内的植入和分化[14]。使用肝源性干细胞的主要限制是正常肝中它们的数量非常低，卵圆形细胞仅占成年肝的0.3％至0.7％[15]，而成肝细胞仅占成年肝的不到0.1％。胎儿肝脏肿块[16]。这使得它们的隔离和扩展具有挑战性，从而限制了其在小规模使用中的应用。2.2. 骨髓干细胞骨髓干细胞包括造血干细胞和间充质干细胞（MSC）[17]。 MSC是在骨髓和其他成年器官和组织（例如脂肪组织）中发现的多能祖细胞，它们很容易获得，并且可以在培养物中快速扩增[18,19]。在这两个细胞群中，已建议MSC具有更高的肝再生潜力[20]。此外，它们比造血干细胞具有另一个优势：它们具有免疫调节或免疫抑制特性，可下调T细胞，B细胞和NK细胞的功能[21]。在临床上，这可以转化为肝移植后诱导耐受的能力。2.3. 附件干细胞附件干细胞是容易获得的细胞，其衍生自人胎盘组织，脐带和脐带血以及羊水。它们是多能的，因此与成体干细胞相比，它们具有更高的分化潜能，并且具有更高的增殖率[22-24]。附件干细胞还提供了另一个优势：尚未描述它们可在人类中形成畸胎瘤或畸胎瘤。在一项研究中，急性毒性肝损伤后向非肥胖型严重合并免疫缺陷小鼠腹膜内施用人脐带血干细胞显示出快速的肝移植，分化为肝细胞，改善了肝的再生并降低了死亡率[25]。2.4. 胚胎干细胞（ESC）ESC是全能细胞，可以分化为类肝细胞，具有损伤后能够在肝脏中定植的能力，并且具有与成熟肝细胞相似的功能[26]。但是，使用ESC有两个主要限制。首先，它们的采购涉及胚胎的破坏这一事实引起了道德上的担忧，这些担忧抑制了ESC研究的进展[27]。其次，ESC移植的供体和受体之间存在免疫不相容的问题[28]。尽管如此，ESC的研究仍在进行中，最近的一项研究揭示了一种分化为新生儿肝细胞的有效方案，该新生儿肝细胞能够在体内无肿瘤诱导地繁殖肝脏，并在对乙酰氨基酚引起的毒性小鼠中拯救肝脏功能[29] 2.5. 诱导多能干细胞（iPSC）iPSC具有与ESC相似的特性，包括多能性和自我更新，但避开了使用此类细胞固有的主要问题。 iPSCs是由体细胞在体外产生的，无需使用胚胎组织或卵母细胞，从而避免了伦理争议[30]。此外，它们提供了自体使用的可能性，解决了异体排斥的问题。 2006年首次描述的iPSC的使用已迅速发展为胚胎干细胞的有前途的替代方法，但在考虑将其应用于临床之前，必须解决几个问题，并且必须确定它们与ESC的等效性[ 32]。图1显示了iPSC和ESC之间的生产差异。 图1.胚胎干细胞和诱导性多能干细胞的产生。 iPSC可能来自多种细胞来源，并且有人提出，它们的起源可能在它们的分化能力中发挥作用[33,34]。尽管成纤维细胞是人类iPSC（hiPSC）的最常见来源，但这些细胞也已成功地从多种其他体细胞类型（包括原代肝细胞）中重新编程[35]。然而，已经有人提出，与其他来源的细胞相比，肝细胞来源的细胞系对畸胎瘤形成的倾向可能更高。有证据表明，由于hiPSC系的表观遗传记忆力会随着时间的流逝而丢失，因此可以从多种来源的iPSC成功诱导肝分化[37]。实际上，研究表明，可预测的iPSC分化与体细胞来源无关，而是在很大程度上取决于所使用的重编程策略[39]。其他作者建议，相反地，iPSCs具有偏斜的分化潜能，这源于它们的谱系特异性表观遗传记忆，使它们易于分化为起源的细胞类型[40]。需要进一步的研究来阐明这一点，并找到最合适的细胞来源来产生能分化为肝细胞的hiPSC。还存在对iPSC进行重编程的不同方法，有关iPSC生成的第一份报告是由逆转录病毒载体组成的，用于诱导多能性。该方法受到病毒转基因自发再激活及其整合入宿主基因组的可能性的限制，这转化为形成肿瘤的风险[41]。但是，在过去两年中，成功解决了iPSC生成问题。例如，hiPSC现在可以由不整合到靶细胞基因组中的载体产生[42,43]，甚至可以由小分子化合物诱导[44,45]。迄今为止，尚未从iPSC或ESC获得体外完全成熟的肝细胞。获得的称为肝细胞样细胞（HLCs）的细胞具有原代肝细胞的大部分特性，但功能上并不成熟，如其较低的白蛋白生成水平，CYP活性和尿素循环活性以及通过它们持续表达高水平的甲胎蛋白[46]。已经开发出许多分化方案[47-49]，并且通过三步方案将分化时间从平均超过20天减少到12天，从而提高了其效率[50,51]。 Asgari等。 [52]将hiPSC衍生的HLC表征为表达肝细胞特异性标志物，糖原和脂质存储活性，白蛋白分泌和CYP450代谢活性，并且在移植后，这些细胞具有改善CCl4损伤的小鼠肝脏功能状态的能力[ 52]。最新研究集中在将成纤维细胞直接谱系重编程为人诱导的肝细胞，已产生具有药物代谢功能的功能性和可扩展性细胞[53,54]。尽管如此，分化方案必须在临床应用可行之前进行优化，因为已经表明完全分化的细胞移植后具有较低的畸胎瘤形成风险[55]。必须消除残留的未分化细胞，不仅避免畸胎瘤的形成，而且避免对多能性抗原产生免疫反应的可能性[56]。此外，分化后必须仔细研究目的细胞类型的免疫学特性[57,58]。必须克服的另一个障碍是缺乏高效，大规模的hiPSC生产系统，因为单层静态组织培养物将无法维持临床应用所需的快速细胞扩增。在这方面已经取得了进展，iPSC培养物以3D悬浮液的形式聚集[59]。 3D培养的优势是可以高密度培养hiPSC [60]，同时可以增加HLC向成年表型的功能成熟度，并提高其功能寿命[61]。尽管有这些挫折，但仍取得了令人鼓舞的结果。朱等。 [62]能够通过缩短重编程规程以避免多能性，通过诱导多能祖细胞（iMPC）而不是iPSC来区分人成纤维细胞中的肝细胞[62]。然后，他们在人肝衰竭的免疫缺陷小鼠模型中实现了肝脏再填充，其肝细胞功能水平与人成年原代肝细胞相似。此外，通过阻止细胞进入多能状态，很可能防止了肿瘤的形成。已经发现，不涉及基因组整合的重编程方法以及通过在重编程过程中去除c-Myc均可降低iPSCs的致瘤性和免疫原性[64]。关于iPSCs的致癌潜力，最近在恒河猴中进行了自体畸胎瘤形成试验，得出的结论是，虽然未分化的自体iPSC形成畸胎瘤，但iPSC衍生的祖细胞在体内产生功能组织而没有肿瘤迹象形成[65]。此外，未分化细胞形成的畸胎瘤的生长效率比同等啮齿动物模型低至少20倍，这可能是由于完整的免疫和炎症系统的存在所致。它与人类生理学的相似性使这种非人类灵长类动物模型对于基于iPSC的疗法的研究非常有价值。 iPS细胞进行了研究，已经在许多不同的肝脏疾病的背景下对iPSC进行了研究，但是iPSC的最直接用途可能是人类肝脏疾病的建模和体外药物测试[66,67]。3. 干细胞用于肝病治疗的技术干细胞向HLC的分化可以在使用前在体外实现，也可以在细胞移植后在体内实现。体外培养和分化正在广泛研究中，并且仍在创造新的，更有效的方案。但是，干细胞在注射后也具有体内分化为HLC的能力。不同细胞系都是如此。在一项研究中，静脉注射纯化的造血干细胞显示出在富马酰乙酰乙酸水解酶（FAH）基因敲除小鼠体内向HLC分化，从而恢复了肝功能[68]。 FAH´ {´小鼠是I型酪氨酸血症的动物模型，在研究代谢性肝病的再生疗法方面具有巨大潜力。在这些动物中，非FAH缺陷型野生型细胞由于具有选择性优势，可以在移植后大量繁殖肝脏。当FAH基因敲除与免疫缺陷等位基因结合时，人类细胞可用于重新填充肝脏，形成嵌合器官[69]。为了提供更具临床意义的动物模型，还创建了FAH´ {'猪，可用于测试不同细胞疗法的功效[70]。此外，如果可以在这些动物中充分实现肝脏人源化，则可以将它们用作活体生物反应器，以生产大量功能性人肝细胞。图2显示了FAH基因敲除猪的创建及其作为原代人肝细胞培养箱的可能用途。 图2.用人类肝细胞填充FAH缺陷型猪肝。尼替农（NTBC）用于治疗FAH缺乏的动物，同时发生肝细胞移植和增殖。 其他细胞系，例如小鼠ESC和人类骨髓来源的MSC，也已被证明可以在体内分化为HLC [71,72]。尽管如此，在考虑临床应用之前，必须更深入地研究体外和体内信号模式，分化机制和最佳增殖条件，尤其是因为数据表明成熟肝细胞的移植和再繁殖能力要比干细胞高。 [73]。4. 干细胞在肝脏疾病中的潜在应用4.1. 遗传性肝病遗传性肝病中的细胞疗法不仅可以充当肝移植的桥梁，而且还为长期纠正代谢缺乏症提供了机会[74]。原代肝细胞移植已用于治疗人类的多种疾病，包括家族性高胆固醇血症，1型Crigler-Najjar综合征和尿素循环缺陷等[75]。同时患有Crigler-Najjar 1型和尿素循环缺陷的患者正在接受I期临床试验，以治疗由正常成人肝脏组织产生的异源人类成人肝脏祖细胞悬浮液[76]。但是，如前所述，供体器官不足，无法从中分离出高质量的肝细胞，必须考虑同种异体排斥的可能性。自体移植可以避免同种异体排斥，但是只能通过肝切除获得足够数量的自体原代肝细胞。可以通过使用iPSC来避免此问题。随着干细胞技术的发展，尤其是iPSC的发展，遗传性肝病的治疗可以进一步向前：通过将基因校正技术与自体细胞移植相结合，可以创建针对患者的治疗方法[77,78]。无病的自体hiPSC首先通过离体基因治疗产生[79]，然后经过基因校正的hiPSC分化并用于移植。图3显示了如何将hiPSC与基因校正和分化技术结合起来以生产自体，无病的肝细胞进行移植。 图3. iPSC的基因校正，用于产生患者特异性无病肝细胞。 从理论上讲，这种方法可以应用于任何已知潜在突变的遗传性疾病，并且已经在造血疾病的动物模型上进行了测试，结果令人鼓舞[80]。在hiPSC中，α1-抗胰蛋白酶的缺陷也得到了基因纠正，从而在在小鼠的体内和体内分化的HLC中恢复了蛋白质的功能,[81]。家族性高胆固醇血症患者的hiPSC也已成功产生了经过疾病校正的HLC [82]。根据这些研究，自体基因校正的hiPSC衍生的肝细胞的移植显示出治疗遗传性肝病的希望。可以在4到5个月内获得针对患者的无病hiPSC系列产品[83]。另外，hiPSC可以用于遗传性代谢疾病的建模和研究[51]。4.2. 急性肝衰竭（ALF）如前所述，肝脏具有相当大的内源性再生能力[84]。当它遭受急性损伤时，修复机制就会生效，在许多情况下，修复机制将能够随着时间的推移恢复功能正常的存活肝[85]，但是在再生过程中必须支持肝功能[86]。已经尝试了两种不同的方式：通过细胞移植或通过生物人工肝（BAL）系统。细胞移植可以为ALF或慢性慢性肝功能衰竭提供临时解决方案。 Pareja等。 [87]在急性慢性慢性肝衰竭患者中进行了肝细胞移植，取得了令人鼓舞的结果，包括改善高氨血症和脑病程度[87]。同样，永生化的人类胎儿肝细胞的移植显着提高了90％肝切除术后小鼠的存活率[88]。肝细胞与骨髓间充质干细胞的共包封不仅增加了移植[89]，延长了肝细胞的生存能力，而且还增强了其在体内和体外的肝细胞特异性功能[90]。当单独移植时，骨髓来源的MSC可减轻小鼠的肝损伤并抑制肝内NK细胞活性[91,92]。此外，有证据表明，仅由MSC条件培养基产生的免疫调节就足以消除对供体肝细胞的需求[93]。 MSC衍生的外泌体也已被证明可以激活再生反应，从而在CCl4损伤的小鼠中导致增殖蛋白的更高表达[94]。与基于细胞的疗法相比，这些疗法的优势在于它们不太可能触发免疫反应。关于iPSC，Chen等。 [50]证明，在应用其三步分化方案后，iPSC衍生的HLC在严重的联合免疫缺陷小鼠模型中挽救了致命的暴发性肝衰竭[50]。BAL的另一种有希望的治疗方法是BAL，BAL是一种体外支持疗法，可以在执行活性肝细胞的生物转化和合成功能的同时去除毒素[95]。该系统旨在桥接ALF患者，使其通过再生来恢复天然肝脏或进行肝移植[96]。第一个被批准用于II / III期试验的BAL是基于猪肝细胞的装置，该装置在ALF患者的一项前瞻性，随机对照试验中进行了评估。对暴发性或亚暴发性肝功能衰竭患者进行亚组分析可提高生存率，但未达到整个研究人群生存的主要终点[97]。尽管原代猪肝细胞是BAL试验最常用的细胞来源[98]，但永生化的C3A人肝母细胞瘤细胞也已在体外肝辅助装置（ELAD）中进行了试验[99]，尽管尚无随机对照试验显示生存获益日期和荟萃分析结果尚无定论[100,101]。 HepaRG细胞是人类肝双能祖细胞系[102]，能够在暴露于二甲基亚砜（DMSO）[103]后分化为肝细胞簇和周围的胆管上皮样细胞[103]，目前正在阿姆斯特丹医疗中心进行BAL应用的评估（AMC）生物反应器，结果不一[104,105]。与无细胞BAL治疗相比，HepaRG-AMC-BAL已显示增加了ALF大鼠的存活时间[106]。为了成功地将BAL用于临床，似乎每种治疗方法至少必须可使用200 g功能性肝细胞。由于这个原因，由于原发性人类肝细胞的可用性有限以及它们在体外的短功能性和生存力，目前尚不实用。这些问题已通过使用肝细胞球体解决，该球体可保护细胞免于凋亡，并允许在治疗期间使用更大的细胞量[ 107 ]。猪肝细胞的使用也受到异种性和xenozoonosis的限制，而永生化细胞系的使用受到其基本细胞功能的丧失（如尿素循环和CYP酶活性）的限制[ 108]。因此，ESC和iPSC有望成为BAL设备的细胞来源。Soto-Gutierrez等。[ 109 ]显示，在90％肝切除的小鼠中，用皮下植入的BAL植入ESC衍生的HLC来治疗ALF可改善其肝功能，并延长其生存期[ 109 ]。iPSC的初步研究还表明，在生物反应器模块中培养7天后，这些细胞分化为HLC [ 110 ]。 时间限制是使用干细胞治疗ALF的主要限制之一。ALF疗法需要快速且有效地产生大量细胞，因此按照当前方案，培养和分化自体细胞所需的时间可能是禁止的，这使得同种异体肝细胞成为更实际的选择。一旦建立了有效且快速的分化为HLC的方案，使用HLA / MHC与HLA / MHC密切匹配的iPSC库是一项需要进一步研究的选择[ 108 ]。 点击：查看干细胞疗法治疗肝病（结论） 查看更多医学类文章免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi
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褪黑激素能否成为治疗COVID-19的潜在“银弹”？
丹尼尔b。格雷戈里·卡迪纳利m。 Brown ௨和新闻稿r。 Pandi-Perumal ௩，*1 阿根廷天主教大学，医学院，阿根廷布宜诺斯艾利斯1007； daniel_cardinali@uca.edu.ar2 多伦多大学精神病学中心成瘾与心理健康中心，加拿大，多伦多，M5T 1R8； gregory.brown@camh.ca3 Somnogen Canada Inc.，加拿大安大略省M6H 1C5，多伦多大学街* 对应：Pandiperumal2020@gmail.com收到：2020年11月4日;接受：2020年11月24日;发布时间：2020年11月26日 摘要：提倡褪黑激素作为一种慢性细菌细胞保护剂，可以抵消COVID-19感染的后果。由于其作为抗氧化剂，抗炎药和免疫调节化合物的广泛作用，褪黑激素在损害SARS-CoV-2感染后果方面可能是独特的。此外，间接证据表明褪黑激素可能通过干扰SARS-CoV-2/血管紧张素转化酶2的缔合而发挥抗病毒作用。褪黑激素还是一种有效的生时剂，可以逆转昼夜节律对社会隔离的破坏，并控制重症患者的del妄。褪黑激素作为一种细胞保护剂，可抵抗多种合并症，例如糖尿病，代谢综合征以及缺血性和非缺血性心血管疾病，这些疾病会加重COVID-19疾病。鉴于有证据表明感染COVID-19的患者会出现神经后遗症，因此褪黑激素的另一种潜在应用是基于其神经保护特性。由于褪黑激素是在最小程度的认知障碍中控制认知衰退的有效手段，因此应考虑其对SARS-CoV-2感染神经后遗症的治疗意义。最后，但很重要的是，外源性褪黑激素可以作为佐剂，能够增强抗SARS-CoV-2疫苗的功效。我们在这篇综述中讨论实验证据表明褪黑激素是COVID 19大流行中潜在的“银子弹”。 关键词：老化抗SARS-CoV-2疫苗接种；计时疗法; 2019冠状病毒病大流行;细胞保护；糖尿病;炎;代谢综合征;褪黑激素认知障碍;神经变性氧化应激肾素-血管紧张素系统1. 介绍根据维基百科的说法，在民间传说中，用银子弹铸成的子弹通常是对付狼人或女巫的少数武器之一[1]。该术语也是对一个难题的简单，看似神奇的解决方案的隐喻：例如，青霉素是可以治疗并成功治愈许多细菌感染的灵丹妙药。我们在本次迷你讨论中讨论了褪黑激素（一种在所有已知的需氧生物中存在的异常的系统发育保护分子）作为COVID-19大流行的预防和治疗剂的潜力。这种可能性已成为文献[2,3]的分析主题。作为对该观点的扩展，我们在此讨论暗示褪黑激素（a）预防SARS感染CoV-2的证据； （b）适合作为有效的抗炎/免疫调节/抗氧化剂；（c）抵销计时性破裂； （d）与多种合并症作斗争，例如糖尿病，代谢综合征以及缺血性和非缺血性心血管疾病，这些疾病加重了COVID-19疾病; （e）在急性和慢性感染的SARS-CoV-2患者中发挥神经保护作用；（f）可以作为增强抗SARS-CoV-2疫苗的佐剂。这种多因素治疗潜力是褪黑激素所独有的，而其他任何针对COVID 19大流行的治疗药物均无法共享。通过搜索包括MEDLINE和EMBASE的数据库，已出版文献的参考书目以及临床试验注册中心/数据库来识别医学文献。搜索最后更新于2020年11月23日。2. 褪黑素在SARS-CoV-2感染中的作用SARS-CoV-2病毒通过血管紧张素转换酶（ACE）2进入肺上皮细胞和其他组织器官。病毒粒子表面上的尖峰糖蛋白与ACE2二聚体对接是人类细胞SARS-CoV-2感染过程中必不可少的步骤[4]。全身性肾素-血管紧张素系统失衡导致ACE2表达下调，同时也促进了多器官损伤。ACE2受体必须位于脂质筏中，并且似乎需要形成二聚体以使SARS-CoV-2进入。在SARS-CoV-2对人细胞的攻击中，病毒体表面上的峰状糖蛋白三聚体对接至ACE2二聚体结构是必不可少的步骤[5,6]。膜融合后，病毒RNA基因组被释放到细胞质中并被翻译成两种多蛋白，这些蛋白被SARS-CoV-2主蛋白酶（也称为胰凝乳蛋白酶样蛋白酶）切割，从而形成复制转录复合物。几项实验表明褪黑激素可能是COVID-19中有效的抗病毒药物大流行（例如[7]）。通过实施基于系统药理学的网络医学平台，量化HCoV宿主相互作用组的包膜和核衣壳蛋白与人蛋白质-蛋白质相互作用网络中的药物靶标之间的相互作用，鉴定了16种潜在的抗HCoV可重复利用药物，包括褪黑素，巯基嘌呤和西罗莫司[8]。褪黑素加巯基嘌呤的药物组合被确定可有效击中HCoV宿主子网，并被推荐作为SARS-CoV-2感染的潜在药物组合。在另一项研究中，褪黑激素的结构和理化性质使用电子结构方法和分子力学工具作为褪黑激素针对冠状病毒2蛋白的生物活性的预测因子进行了检验[9]。基于获得的对接分数，作者提出褪黑激素可以有效防御脆弱人群的病毒载量。SARS-CoV-2的主要蛋白酶是一种在冠状病毒物种中保守的酶。通过使用计算机软件识别新的可能的SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂，分子对接研究描述了74种配体复合物的结合位点和相互作用能[10]。褪黑激素显示与SARS-CoV-2主蛋白酶的相互作用能比其他配体更好。褪黑素调节病毒感染的另一种可能方法与其有效结合和抑制钙调蛋白（CaM）有关[11,12]。 CaM调节ACE2在质膜中的表面表达和保留，并且该钙结合蛋白的抑制剂通过减少CaM与ACE2之间的结合来增强ACE2胞外域的释放[13]。因此，褪黑激素可能是被归类为病毒颗粒融合过程中ACE2-SARS-CoV-2偶联的间接抑制剂。褪黑激素可能具有抗病毒作用的间接证据可能解释了一项研究，该研究监测了11672名具有预测COVID-19感染的统计模型的患者[14]。男性，非裔美国人，老年患者以及已知暴露于COVID-19的患者，其COVID-19阳性的风险较高，而接受褪黑素，帕罗西汀或卡维地洛治疗的患者的风险降低。SARS-CoV-2-ACE2相互作用引起了对基于肾素-血管紧张素系统的COVID-19治疗策略发展的极大兴趣。通常，肾素-血管紧张素系统通过ACE /血管紧张素II /血管紧张素II 1型受体（AT1R）轴诱导血管收缩，高血压，炎症，纤维化和增殖，并通过ACE2 /血管紧张素诱导相反的作用（1-7） / Mas轴功能[15,16]。肾素-血管紧张素系统被慢性炎症激活高血压，糖尿病，肥胖和癌症。 SARS-CoV-2诱导ACE2内化和脱落，导致ACE2 /血管紧张素（1-7）/Mas轴失活。据推测，在已有炎症的患者中，肾素-血管紧张素系统受到两次打击可驱动COVID-19进程。第一个打击源于激活ACE /血管紧张素II / AT1R轴的慢性炎症，第二个打击源于使ACE2 /血管紧张素（1-7）/Mas轴失活的COVID-19感染[17]。肾素-血管紧张素系统的这两次打击可能是导致COVID-19合并症并发低度炎症（例如肥胖症，糖尿病，高血压和癌症）的患者或老年患者死亡率增加的主要原因。褪黑素是血管紧张素II激活的有效抑制剂，可能促进了血管紧张素（1-7）的作用[18-20]。因此，褪黑激素的给药可以抑制肾素-血管紧张素系统的两次打击。3. 褪黑素作为抗炎/免疫调节和抗氧化治疗褪黑素是一种存在于所有形式的有氧呼吸中的甲氧基吲哚，其主要功能显然是细胞保护作用，具有间接的抗病毒作用，作为抗炎药，抗氧化剂和免疫调节剂[21,22]。3.1. 褪黑素的抗炎/免疫调节活性T淋巴细胞是人类免疫系统中最进化的细胞。 T辅助淋巴细胞（Th）（CD4 +）细胞通常包括Th1，Th2和Th17（CD4 + CD17 +）细胞和调节性T（Treg）（CD4 + CD25 +）细胞。相对于Treg细胞，Th1，Th2和Th17细胞被称为效应T细胞[23]。尽管免疫系统非常复杂，但其功能的基础基本上基于三个主要的T淋巴细胞亚群，即Th1，Treg和T17淋巴细胞。Th细胞通过诱导自然杀伤（NK）细胞进化为淋巴因子激活的杀伤细胞[27-29]来激活T reg淋巴细胞[24]，抑制Th17细胞[25,26]并促进抗原非依赖性细胞毒性。 Th细胞最重要的作用是通过分泌IL-2（T淋巴细胞的主要生长因子）来完成的[27,30]。这三个主要的T淋巴细胞亚群之间发生的关系构成了人类主要系统疾病的主要生物标志物，包括癌症，自身免疫性疾病和感染。三个相关比率包括Th1-Treg细胞比率（Th1 / Treg R），Th17-Treg细胞比率（Th17/ T regR）和Th1-Th17细胞比率（Th1 / Th17 R）。异常低的Th1 / Treg比值是晚期肿瘤的主要特征，取决于Th1细胞数的减少与Treg细胞数的增加[31]。自身免疫性疾病的主要特征是由于Th17细胞的增加和Threg细胞的下降所致的Th17 / TregR的增加[26]，Th17细胞的作用抑制了它们的生长[26]。 Th17/ Treg R的这种增加也发生在冠状病毒引起的急性呼吸窘迫综合征中[32,33]。SARS-CoV-2感染的主要病理生理学涉及中性粒细胞，巨噬细胞和肥大细胞的激活（“细胞因子风暴”）引起的促炎性细胞因子的急剧上调。它包括白介素（IL）-1β，IL-6和IL-17的增加； C反应蛋白和肿瘤坏死因子（TNF）α，通常在一周内会逐渐增加内源性抗病毒细胞，CD8 + T细胞，NK细胞和γδ-T细胞的水平和活性[34] 。但是，这种抗病毒应答的活性在SARS-CoV-2感染中受损，这些抑制的细胞显示出精疲力竭的迹象，这与肿瘤微环境中观察到的免疫抑制作用经典地相关。褪黑激素通过多种途径发挥抗炎作用。其中之一是sirtuin-1，抑制巨噬细胞向促炎型的分化[35,36]。褪黑激素的抗炎作用还包括抑制NF-κB的活化[37-39]。此外，在肝脏保护和心脏保护研究中，褪黑激素刺激了Nrf2的产生[40]。炎症通常与细胞因子和趋化因子的产生升高有关。褪黑激素导致促炎性细胞因子（TNF-α，IL-1β，IL-6，L-8，IL-17）减少，抗炎性细胞因子（如IL-10）水平升高[35,41]。在SARS-CoV-2感染中，高炎症性单核细胞/巨噬细胞大量堆积在下呼吸道中，它们在确定疾病的严重程度中起关键作用。感染SARS-CoV-2病毒的单核细胞/巨噬细胞通过生成稳定低氧诱导因子1α（HIF-1α）的活性氧，将其代谢过程从线粒体氧化磷酸化重编程为胞质糖酵解以产生ATP（Warburg效应）[42] 。具有这种代谢表型的单核细胞/巨噬细胞产生更多的细胞因子，导致T细胞破坏和肺泡内膜细胞杀伤，严重加剧了COVID-19感染。褪黑素将高度促炎的糖酵解M1巨噬细胞转化为消炎的M2巨噬细胞，后者利用线粒体的氧化磷酸化作用[43]。褪黑激素的这种作用可能是通过充分证明的HIF-1α的下调来发挥的[36]。 3.2. 褪黑素的抗氧化性能在细胞质和细胞核中，褪黑激素都对自由基具有重要的抗氧化剂和清除作用，而自由基基本上独立于受体[41]。这些作用通过三种方式发挥：（a）褪黑激素是一种自由基清除剂； （b）褪黑激素被代谢成具有高抗氧化活性的化合物； （c）褪黑激素是一种间接抗氧化剂，可刺激抗氧化剂酶的合成并抑制前氧化剂酶的合成。褪黑素在防止氧化损伤和消除自由基方面被证明优于维生素C和E [44]。此外，褪黑激素可增强其他抗氧化剂的作用，例如维生素C和Trolox。褪黑素在局部缺血（与自由基无关）的条件下发挥了几种抗凋亡和细胞保护作用，这可归因于其对线粒体膜的稳定作用[45]。在炎症水平高的疾病中，褪黑激素的应用显示出令人鼓舞的结果，可大大减弱循环中的细胞因子水平。糖尿病和牙周炎[46]和严重的多发性硬化症[47]的患者对此进行了记录。此外，在炎症的急性期，在手术压力[48]，脑再灌注[49]或冠状动脉再灌注[50]期间，褪黑激素治疗可降低促炎细胞因子的水平。通常，褪黑激素的这些抗炎/免疫调节和抗氧化作用需要通过异速测定法得出的剂量远高于褪黑激素发挥计时作用的3-10 mg /天范围。异形法适用于比例随大小变化的属性，而等角线与大小的关系保持不变。体表面积而不是体重与几种哺乳动物的生物学参数密切相关，包括氧气利用率，热量消耗，基础代谢，血容量，血浆血浆蛋白和肾功能，因此被认为是在转换剂量进行翻译时使用从动物到人类[51]。异速测定法通常用于确定I期人类临床药物试验的剂量。在临床医学中，通过Allometry转换成人数据以预测儿童的药物药代动力学参数是可行的，这可以显着降低儿童使用的新药的毒性和死亡率。值得注意的是，从动物研究中得出的理论人体等效剂量（研究褪黑素的抗炎/免疫调节/抗氧化活性）比人类通常使用的剂量大2至3个数量级，即100-300 mg /天范围[52]。根据COVID-19临床报告，患有严重感染的患者发生败血症和心脏骤停的风险增加[53,54]。现有信息表明，褪黑激素的应用可以通过抑制NLRP3途径来改善败血性休克[55]。在大鼠中，褪黑激素对败血症引起的肾脏损害，败血性心肌病和肝损害具有预防作用[56-58]。在人类新生儿败血症中，褪黑激素治疗后临床结局得到了改善[59-62]。褪黑激素还据报道对患有心肌梗塞，心肌病，高血压心脏病和肺动脉高压的患者有益。在重症患者中，深度镇静会增加长期死亡率，褪黑激素的使用会减少镇静剂的使用和疼痛的发生频率，躁动和焦虑[63]，还可以改善重症监护病房患者的睡眠质量。因此，在COVID-19中使用大剂量褪黑素的基本原理不仅着重于减轻感染引起的呼吸系统疾病，而且着重于全面改善和预防可能的并发症，包括神经系统并发症[64]。 最近的一项研究确定了大剂量褪黑激素（36 mg /天每天72mg除了标准和/或经验疗法外，还分四次服用）作为辅助疗法[65]。入院的所有患者均具有流感样症状，并且胸部影像学检查显示玻璃膜混浊非常提示COVID-19肺炎。接受褪黑激素的10例患者具有年龄（> 60岁）或/和既定合并症确定的高风险特征。除嗜睡外，未观察到明显的副作用。观察到时间可用于临床改善（症状减轻，肺浸润的稳定和/或消退，促炎性标志物减少），以及机械通气的需求，住院时间和结局（死亡，恢复或恢复）的益处。放电）[65]。另一份最近的报告是根据哥伦比亚大学欧文医学中心的临床经验进行的回顾性分析，涉及用于治疗需要气管插管的COVID-19感染患者的呼吸窘迫的药物[66]。在对791名需要插管的诊断为COVID-19的患者进行了全面评估之后，褪黑激素的应用是唯一与统计学上更高的阳性临床结果相关联的药物，包括插管患者和需要机械通气的患者的生存率。截止到2020年11月23日，该论文已作为预印本发表[66]。4. 褪黑激素作为一种慢性生物制剂慢性生长期一词始于1970年代初，已被广泛用于定义一种影响人体时钟生理调节的药物，特别是能够短期或长期或预防性地恢复失调的昼夜节律的药物。避免在遭受环境攻击后将其中断[67]。相变的大小和方向取决于化合物在其中的昼夜节律相，这反过来在行为节律中产生明显的相变。例如，在早晨服用褪黑素会延迟昼夜节律的阶段，而在晚上服用会褪色昼夜节律的阶段。在一天的大部分时间里，褪黑激素的给药无法改变内源性时钟的相位（相位响应曲线）[68]。衰老与对COVID-19感染的更高脆弱性的关联是一个非常重要的主题。几个因素，包括由于社会孤立而造成的更大压力，随着年龄的增长褪黑激素水平降低以及个体在晚上没有足够的光照，这会降低褪黑激素水平并破坏昼夜节律，这对于维持老年个体的昼夜健康至关重要。在其他几种合并症中，老年人更容易受到冠状病毒感染，而衰老与更易感染COVID-19感染的关联目前是最重要的主题[33]。在社会上孤立的老年人中，压力和沮丧感的增加导致促炎性增加和抗病毒免疫反应降低。在强制锁定期间呆在室内的后果中，昼夜节律尤其是睡眠/唤醒周期的节律紊乱非常频繁，并且与年龄相关的昼夜节律不齐发展。昼夜节律系统的失调被认为与老年个体的几种医学和精神状况有关，尤其是心血管和神经退行性疾病[69,70]。诸如当前大流行期间的强制锁定会中断暴露于环境光（最重要的环境Zeitgeber）的时间和持续时间。使用手机，平板电脑和计算机观看新闻，狂欢观看网络连续剧以及在社交媒体上进行连接会导致傍晚的屏幕时间过长。屏幕发出的蓝光会抑制夜间褪黑激素的自然产生。白天的活动水平也会影响睡眠方式。 低水平的活动（无论是由于坐月子还是沮丧），对于剧烈的活动（例如，由于压力或工作负荷过大）也会对睡眠产生负面影响[71,72]。衰老通常与睡眠效率和连续性的显着降低有关，这与褪黑激素节律幅度的显着降低相吻合，因此也与许多其他昼夜节律有关[73]。老年人中经常报告清晨觉醒的增加和入睡的困难。褪黑素分泌受损与老年人失眠症中遇到的睡眠障碍有关。的确，衰老可能是褪黑激素缺乏引起的相对昼夜节律失调所导致或加重的过程。褪黑素通过公认的生长期能力，可以有效改善老年人的生活质量[74]。衰老期间睡眠障碍的常见原因包括但不限于生活方式（例如退休生活），既往的医学和精神疾病，多药店，不良的睡眠习惯，既往的睡眠障碍和心理困扰[75] 。睡眠功能障碍和睡眠障碍在老年人口中非常普遍[71]。如上所述，在COVID-19大流行期间，睡眠中断变得更加普遍。计时疗法的目的是在考虑人体的昼夜节律的情况下优化药物治疗[76,77]。计时疗法通过两种方式起作用：（a）它改变患者的睡眠/苏醒节律，以改善几种病理的后遗症； （b）通过评估患者的昼夜节律可以改善治疗时机。两种方法都与COVID-19大流行期间老年患者实施计时疗法策略有关。即使是生物钟的轻微功能障碍，也会极大地影响睡眠/苏醒生理，导致过多的昼夜嗜睡，睡眠发作潜伏期增加，阶段延迟或睡眠发作进展，频繁的夜间觉醒，睡眠效率降低，快速眼动睡眠的延迟和缩短，或腿部周期性运动增加[78]。计时疗法旨在通过适当的睡眠卫生，定时的光照以及使用褪黑激素这样的生长期药物来恢复老年人的适当的昼夜节律，从而影响昼夜节律的输出阶段。节奏，从而控制时钟[79]。关于计时疗法的第二个基础，应该强调的是免疫系统具有很强的昼夜节律性[80]。在日常活动开始时，促炎性介质（如白介素（IL）-1β，IL-6和IL-12）以及巨噬细胞和白细胞活性的表达增加，从而导致对组织的潜在损害。相比之下，抗炎介质和其他生长或血管生成因子在静止期达到峰值（例如，参见[81]）。在静止阶段，针对病毒抗原的CD4 +和CD8 + T细胞活性均达到最高水平，而自然杀伤细胞的细胞毒性活性在一天的活跃部分开始时最为严重。实际上，一天中发生病毒感染的时间会影响生存。例如感染在活动阶段开始时，比在休息阶段开始时发生的感染更具致命性[82]。这些时间模式在老年人中可能会受到干扰，因此在老年人群中使用免疫调节剂和抗炎药时应考虑昼夜节律紊乱[81]。合理的昼夜节律性抗炎药（计时疗法）可以针对COVID-19患者中有害的炎性级联反应，而不会干扰免疫系统对抗病毒的作用。这对于低剂量地塞米松治疗可能非常重要，因为最近的研究表明它可以将严重感染的COVID-19患者的死亡率降低到三分之一[83]。接受机械通气的高达50％的住院老年患者和80％的重症患者发现妄[84]。用褪黑激素治疗这种经时破裂与缩短重症监护病房住院时间，减少ir妄发生率和改善睡眠质量有关[85]。在COVID-19疾病中，大约15％的住院患者意识受损，范围从嗜睡到神志不清，ir妄，木僵和昏迷[86]。褪黑激素应被视为有效改善睡眠的药物，并有可能最大程度地减少服用苯二氮卓类药物或抗精神病药可能会使老年人或患有中枢性呼吸抑制的人的ir妄恶化[87]。5. 褪黑素和细胞保护糖尿病，代谢综合症以及缺血性和非缺血性心血管疾病是加重COVID-19疾病的合并症。代谢综合征的患病率在15％到30％之间变化，具体取决于所考虑的地区，当存在代谢综合征时，心血管死亡率会增加1.5到2.5倍[88,89]。据美国疾病控制与预防中心报道，据估计，患有2型糖尿病后发生代谢综合症的人死于COVID-19的风险可能高达10倍[90]。根据COVID-19患者的病情轻重，确诊的COVID-19病例中确定的心血管合并症数量在4.2％至40％之间，并且在疾病过程中急性心脏损伤的发生率在12％至23％之间。调查[91]。因此，对这些疾病的充分控制是在正在进行的大流行中实现的主要目标。在人类中，糖尿病，代谢综合征，缺血性和非缺血性心血管疾病中循环褪黑激素水平持续降低，并且通过有限数量的临床试验表明褪黑激素的治疗价值，这些临床试验通常以2-5 mg /日范围[92,93]。在代谢综合征，缺血性和非缺血性心血管疾病的动物模型研究中，褪黑激素在减少症状方面非常有效[52]。人体中几乎每个细胞都含有褪黑激素，其含量远高于从松果体的血液中循环的褪黑素[94]。现已证实线粒体合成褪黑激素的能力，但由于无法解释的原因，细胞内褪黑激素不会进入细胞外空间。要改变细胞内褪黑激素的水平，需要的剂量要比用作生时激素的剂量高得多[95]。此外，从动物研究得出的异速计算表明，预期的人类褪黑激素细胞保护剂量为40-100 mg /天，在临床实践中很少使用。 褪黑激素能否成为治疗COVID-19患者的潜在“银弹”？（下）点击查看： 更多医学类文章免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi
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挤压生命并塑造生命的秘密力量
科学家正逐渐掌握从胚胎到成年人体内机械力的作用。诸如斑马鱼之类的发育中的胚胎在生长时依靠物理力来雕刻它们。图片提供：Philipp Keller / HHMI Janelia研究园区首先，胚胎没有前或后，头或尾。这是一个简单的细胞范围。但是很快，平滑团块开始改变。球体中间的流体池。细胞像蜂蜜一样流动，占据了未来身体的位置。细胞片折叠折纸样式，建立一个心脏，肠道，大脑。没有挤压，弯曲和拉扯成长中动物的力量，这一切都不会发生。即使到了成年期，其细胞也会继续对彼此之间以及与环境之间的推拉关系做出反应。但是，在纽约洛克菲勒大学研究形态发生的发育生物学家艾米·谢尔（Amy Shyer）说，身体和组织的形成方式仍然是“我们这个时代最重要的，但仍知之甚少的问题之一”。几十年来，生物学家一直专注于基因和其他生物分子塑造身体的方式，主要是因为分析这些信号的工具容易获得并且一直在改进。机械力受到的关注要少得多。西班牙巴塞罗那的加泰罗尼亚生物工程研究所的机械生物学家Xavier Trepat说，但是只考虑基因和生物分子“就像您正在尝试只用字母的一半写一本书一样”。在过去的20年中，越来越多的科学家开始关注力学在各个发育阶段，器官和生物体中的重要性。研究人员已经开始定义细胞感应，响应和产生力的机制。他们通过发明定制工具和技巧，结合激光和微量移液器，磁性颗粒和定制显微镜来做到这一点。大多数研究人员正在使用培养皿中培养的细胞或组织来探测机械信号。但是有几个小组正在研究整个动物，有时他们会发现工作原理与孤立组织中明显的原理不同。这些体内伦敦大学学院的发育生物学家罗伯特·梅尔（Roberto Mayor）说，研究面临许多挑战，例如测量复杂组织中的微小力量，但它们对于理解力量在雕刻生活中的作用至关重要。随着少数坚定的科学家开始克服这些挑战，他们已经观察到了影响生物学的关键因素-从胚胎存在的最早阶段到生命晚期的疾病。从本质上讲，这些信息可能有助于科学家针对不孕症或癌症等问题设计更好的干预措施。“力量将在形状发挥作用的每个实例中发挥作用，”法国马赛发育生物学研究所的发育生物学家Thomas Lecuit说。从一开始就很强大在胚胎成形之前，它必须破坏细胞光滑球的对称性。在开始了解此过程的遗传和化学控制之后，科学家现在对力学有了更多的了解。巴黎居里研究所的生物学家让·莱昂·马特（Jean-LéonMaître）说：“机械力在发展中的作用逐渐显现出来。” 例如，随着哺乳动物胚胎产生其前，后，头和尾，诸如流体压力和细胞密度之类的物理特性是关键。马尔特（Maître）的小组研究了由早期小鼠胚胎组成的初始细胞团如何形成一个巨大的充满液体的腔，称为腔。随着该腔的充满，将成为胎儿的细胞在一侧推在一起。第一个对称性破坏事件可确保胚胎正确植入子宫壁，并控制胚胎的哪一侧将成为背部和腹部。尚不清楚的是胚胎如何产生和定位管腔（请参阅“发育压力”）。 资料来源：参考文献2当他们对过程进行详细成像时，Maître的团队发现了一些意外情况。“我们看到了这些小气泡，这些小气泡在电池之间形成，”Maître说。“它们是瞬态的-如果成像速度不够快，您就会错过它们。” 这些气泡中的流体来自围绕胚胎的液体，该液体由于外部较高浓度的水分子而被迫进入内部。接下来，研究小组看到了来自单个气泡的水，可能是通过细胞之间的间隙流动的，Maître认为是单个大管腔。研究人员通过观察跨越细胞间隙的蛋白质，证实了这种情况的发生，这些蛋白质彼此接触，将细胞紧密地粘在一起2。随着气泡的出现，这些粘附蛋白似乎随着细胞被推开而破裂。具有较少粘附蛋白的细胞更易于分离。Maître说，这是首次观察到加压流体可以通过破坏细胞之间的联系来雕刻胚胎。为什么胚胎会迫使细胞分裂以建立自身？他说：“这似乎效率低下，风险很大。” 他最好的猜测是，该策略的发展并不是因为它是解决问题的最佳方法，而是因为它“足够好”。他希望，该团队正在人类细胞中研究的对胚胎力学的进一步了解，可以帮助体外受精诊所确定要成功怀孕植入哪些胚胎。在后来的发育中，胚胎在另一个方向上打破了对称性，使头与尾区别开来。加州大学圣塔芭芭拉分校的生物物理学家OtgerCampàs追踪了斑马鱼（Danio rerio）胚胎中尾巴生长的过程。他的小组通过将负载有磁性纳米粒子的油滴注入细胞之间的空间来测量所涉及的力。然后研究人员施加磁场使液滴变形，以便他们可以测量组织对推动的反应。为了推动和拉动斑马鱼胚胎中的细胞，科学家将磁场中的磁滴（黄色）扭曲。图片来源：UC Santa Barbara的Alessandro Mongera和OtgerCampàs他们发现，长尾巴的尖端处于物理学家称为“流体”的状态，即细胞自由流动，受压时组织容易变形。科学家离尾端越远，组织变得越硬。坎帕斯回忆说：“我们知道它正在巩固，但我们不知道其机制。”细胞之间没有增加硬度的分子-没有分子构成结构基质-但是当研究人员测量细胞之间的空间时，他们发现它们在粘糊糊的尾尖中敞开，但更靠近头部。当细胞聚集在一起时，组织凝固。坎帕斯将过渡过程与包装咖啡谷物的过程进行了比较：谷物可以自由地流入袋中，但变得非常紧密，以至于装满的袋就像砖一样。他计划研究这种机制是否是其他胚胎结构（如肢芽）形成的基础。尽心尽意一旦发育中的胚胎自我定位，各个器官就会开始形成。新加坡国立大学的发育生物学家蒂莫西·桑德斯（Timothy Saunders）说：“从根本上讲，我们对任何内部器官的形成方式了解甚少。” （他指出，唯一的例外是肠道。）这开始改变。例如，桑德斯的小组检查了果蝇果蝇胚胎中的心脏形成。至关重要的事件是，两块组织聚在一起形成一根管，最终将成为心脏。每一块包含两种心肌细胞。碎片必须正确地拉上拉链，成对地配对，以使心脏健康。桑德斯说：“我们经常会看到失调，然后加以纠正。” “是什么导致了纠正？”事实证明，这是来自心脏细胞本身的一种力量。已知一种称为肌球蛋白II的蛋白质，它是使肌肉细胞收缩的蛋白质的近亲，在拉紧过程中会从每个细胞的中央流向其边缘。当时在读研究生的张少波（现正准备在加利福尼亚大学旧金山分校的博士后职位）想知道，肌球蛋白是否会产生对配对细胞产生拉力的作用，从而打破错配类型之间的联系。为了检验他的理论，Zhang用激光将成对的细胞切成薄片。牢房相互拉动，就像用剪刀剪断的绷紧的橡皮筋一样。桑德斯说：“我们可以看到美丽的后坐力。” 但是，当研究小组将缺乏肌球蛋白II的细胞切开时，“ mmph一切都没有发生”。肌球蛋白就像手指将橡皮筋拉开一样，正在从内拉动连接处的力。不匹配的单元格，其链接断开，将有另一个机会找到合适的伙伴。正如英国剑桥大学的研究人员在爪蛙非洲爪蟾的胚胎中发现的那样，简单的细胞增殖也可以发出信号，指示细胞正确安排自身的位置。由物理生物学家克里斯蒂安·弗朗兹（Kristian Franze）领导的研究小组已经知道，随着眼睛和大脑的连接，眼睛神经元会沿着由脑组织僵硬所定义的路径发出轴突（神经元用来相互接触的长投影）。 。眼轴突跟随较软的组织朝向正在发育的大脑的中央枢纽。为了确定该途径的形成时间和方式，该团队定制了一个显微镜，用微小的探针测量组织的刚度时，他们就可以同时观察体内的过程。弗朗兹说，他们看到轴突到达前大约15分钟出现了刚度梯度，弗朗兹说，他也是德国埃尔兰根-纽伦堡大学医学物理和微组织工程研究所的负责人。梯度是如何形成的？就像在斑马鱼的尾巴中一样，青蛙大脑中较硬的组织似乎含有更大的细胞密度。当研究小组阻止了正在发育的胚胎中的细胞分裂时，刚度梯度就从未出现过，而且轴突也找不到方向。用细胞填充空间似乎是指导神经系统接线的一种快速有效的方法。持续压力完全发达的动物在继续生长或应对疾病时也必须与力量抗衡。例如，当身体膨胀时，皮肤将生长以覆盖它。外科医生在乳房重建术中利用了这一点，在乳房重建术中需要更多的皮肤来覆盖计划的植入物。首先，他们插入一个“气球”，并在几个月内用盐水逐渐充气，拉伸现有的皮肤，直到生长出足够的新皮肤以用于第二次手术。但是皮肤细胞如何应对这种压力并繁殖呢？干细胞生物学家Mariaceleste Aragona在比利时自由大学（UniversitéLibre de Bruxelles）担任博士后，与CédricBlanpain合作解决了这个问题。她在小鼠的皮肤下植入了一种自膨胀水凝胶的小球。随着水凝胶吸收液体，最终体积达到4毫升，皮肤在其周围伸展。在植入水凝胶的一天之内，阿拉贡（Aragona）看到皮肤外层下的干细胞开始繁殖，提供了可以分化为新皮肤的原材料。但是，并非所有的干细胞都因这种拉伸而增殖。只有先前未定义的亚群开始抽出新的干细胞。“我们仍然不知道为什么，”现在在哥本哈根大学的阿拉贡（Aragona）说。Blanpain补充说，了解该系统可能会导致促进皮肤生长以进行外科手术重建或伤口愈合的方法。 组织的机械特性在异常细胞生长（例如癌症）中也起作用。Trepat说：“实体肿瘤比正常组织更硬。” 他说，部分原因是由于细胞周围多余的纤维网被称为细胞外基质，还因为癌细胞本身正在增殖。Trepat补充说：“僵化会使癌细胞更具恶性”，他说，如果科学家能够理解原因，他们就有可能设计出能够改变这些物理特性并降低癌症危险性的治疗方法。在一项相关研究中，洛克菲勒大学的研究人员确定了机械力，这些机械力解释了为什么某些皮肤癌是良性的而某些是恶性的。皮肤干细胞引起两种不同类型的癌症：不扩散到皮肤之外的基底细胞癌和浸润性鳞状细胞癌。每一层都压在下面的基底膜上，一层结构蛋白将皮肤的外层与较深的组织分开。良性基底细胞肿瘤很少会穿透基底膜，但侵略性较强的基底细胞肿瘤通常会逃逸而游走血管，并进入人体其他部位（请参阅“皮肤癌的机理”）。 来源：Ref.9干细胞生物学家Elaine Fuchs和Vincent Fiore与老鼠的皮肤一起工作时，发现良性癌症形成了一个更厚，更柔软的基底膜，该基底膜像向下压一样像手套一样包裹着肿瘤细胞。但是侵袭性肿瘤形成了更薄的基底膜。来自上方的力量也有助于浸润性肿瘤逃脱。鳞状细胞癌会形成一层坚硬的分化皮肤细胞，称为角蛋白珠。通过压在癌的顶部，珍珠帮助肿瘤像通过玻璃的拳头一样穿过脆弱的基底膜破裂。福克斯（Fuchs）说，在这项工作之前，研究人员已经假定，具有固定身份的分化皮肤细胞不会产生机械力。她说：“我认为这是最大的惊喜。”接下来，Fuchs和Fiore计划研究细胞如何感知这些机械力，以及如何将其转换为可能产生更多基膜或促进分化的基因表达程序。洛克菲勒大学的发育生物学家艾伦·罗德里格斯（Alan Rodrigues）说，这个问题-力和基因之间如何关联-是关键。这不仅是皮肤癌的问题。他说：“力学中的深层问题实际上是在思考它与分子之间的关系。”其他人也在调查此链接。勒奎特说：“不仅仅是，基因可以做任何事情，或者力学可以做所有事情。” “这将是两者之间有趣的对话。” 点击：查看更多生物学文章 查看更多医学文章 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：nature
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干细胞疗法治疗肝病（结论）
干细胞疗法治疗肝病（上）4.3. 急性肝衰竭（ALF）如前所述，肝脏具有相当大的内源性再生能力[84]。当它遭受急性损伤时，修复机制就会生效，在许多情况下，修复机制将能够随着时间的推移恢复功能正常的存活肝[85]，但是在再生过程中必须支持肝功能[86]。已经尝试了两种不同的方式：通过细胞移植或通过生物人工肝（BAL）系统。细胞移植可以为ALF或慢性慢性肝功能衰竭提供临时解决方案。 Pareja等。 [87]在急性慢性慢性肝衰竭患者中进行了肝细胞移植，取得了令人鼓舞的结果，包括改善高氨血症和脑病程度[87]。同样，永生化的人类胎儿肝细胞的移植显着提高了90％肝切除术后小鼠的存活率[88]。肝细胞与骨髓间充质干细胞的共包封不仅增加了移植[89]，延长了肝细胞的生存能力，而且还增强了其在体内和体外的肝细胞特异性功能[90]。当单独移植时，骨髓来源的MSC可减轻小鼠的肝损伤并抑制肝内NK细胞活性[91,92]。此外，有证据表明，仅由MSC条件培养基产生的免疫调节就足以消除对供体肝细胞的需求[93]。 MSC衍生的外泌体也已被证明可以激活再生反应，从而在CCl4损伤的小鼠中导致增殖蛋白的
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褪黑素能否成为治疗COVID-19潜在“银弹”？(下
褪黑激素能否成为治疗COVID-19患者的潜在“银弹”？（上）6. 褪黑激素和神经保护在患有严重COVID-19疾病的患者中，已记录到神经系统并发症，包括失眠，中风，瘫痪，颅神经功能缺损，脑病，del妄，脑膜炎和癫痫发作（参见，例如[64,96]）。神经系统异常是否由SARS-CoV-2本身，由其触发的夸大的细胞因子反应和/或由脑血管中血块形成的增加引起，尚待确定。在有神经系统症状的患者中，脑脊液自身抗体增多[97]，脑白质改变[98,99]以及发生心理和精神病学后果[100]。在最近的研究中（截至目前（2020年11月23日）作为预印本发布），认知测试数据来自84,285名英国智能测试参与者，他们完成了有关可疑和生物学确认的COVID-19感染的问卷调查[101]。在控制了年龄，性别，教育水平，收入，种族，种族和先前存在的医学疾病之后，那些已经康复的人（包括不再报告症状的人）表现出明显的认知缺陷。在该数据集中，观察到的赤字规模相当于20至70岁之间的全球绩效平均10年下降。作为比较，这组作者指出，这一赤字大于平均512名表示中风的人和1016名患有学习障碍的人的平均赤字[101]。因此，“脑雾”，即混乱，健忘，无法集中注意力，疲倦和智力低下[102,103]可能因此成为COVID-19感染的新兴主要后遗症（图1）。在这种情况下，褪黑激素的神经保护特性值得考虑[104]。对在认知能力下降早期使用褪黑激素的已发表数据进行的分析一致显示，退休前每晚服用褪黑激素可改善睡眠质量和认知功能疾病[105]。褪黑激素治疗的患者表现出明显好转在各种神经心理学测试中的表现。他们在贝克抑郁量表中的得分也较低，同时睡眠和清醒的质量得到改善[106]。图1.褪黑激素是COVID 19大流行中潜在的“银子弹”，如大脑所示。褪黑素可能通过干扰SARS-CoV-2 /血管紧张素转换酶2的缔合而具有抗病毒活性。褪黑激素作为一种抗氧化剂，抗炎和免疫调节化合物，会损害SARS-CoV-2感染的后果。褪黑激素是一种有效的生长期药，可逆转重症监护病房患者的昼夜节律紊乱和del妄。褪黑激素可以预防COVID-19感染患者的神经后遗症，例如“脑雾”和认知功能减退。褪黑激素可以作为增强抗SARS-CoV-2疫苗功效的佐剂。 BBB：血脑屏障。视网膜细胞特别容易发生神经变性。例如，在帕金森氏病患者中，有较薄的筛板（视网膜视神经轴突行进的部位）[107]。最近的一项研究[108]探索了褪黑素治疗对认知障碍最小的患者的筛板厚度的影响。 6个月后，用0.15mg/kg褪黑素可显着增加筛板的厚度和海马体积，与未经治疗的组相比，CSF的tau含量降低，并且迷你智力得分提高。总的来说，这些数据支持褪黑激素减少大脑变性的有效性，并强调其在COVID-19的神经系统后遗症中的治疗意义。7. 褪黑激素作为抗SARS-CoV-2疫苗的佐剂现在，许多制药公司都在努力生产针对SARS-CoV-2的安全有效疫苗。但是，即使建立了这种疫苗，与健康和年轻人相比，老年人和其他高危人群的疫苗功效也可能较差。褪黑激素可能有助于缩小这方面的差距[109]。褪黑激素可以增加IgG抗体反应并抵消皮质类固醇和/或急性应激的免疫抑制作用的第一个证据[110]。褪黑素可有效对抗衰老中观察到的免疫抑制[111,112]。褪黑激素的这种作用与CD4 + T淋巴细胞的增加有关[113]。关于疫苗，多项研究表明，外源性褪黑激素可作为佐剂，改善癌症疫苗中的CD8 + T细胞反应[114,115]，以及针对多种病原体的体液反应[116]。褪黑激素通过增加褪黑素来增强对疫苗的免疫反应外周血CD4 + T细胞和IgG表达B细胞。这些发现特别有趣，因为最近对恢复期的COVID-19患者进行的一项研究发现，CD4 + T细胞对刺突蛋白（大多数疫苗的主要靶标）有强烈反应，而且这种反应与抗SARS-S水平相关。 CoV-2 IgG和IgA [117]。然而，在许多患者中，由于已经报道了复发，因此免疫反应可能还不够，因此，长期的自然免疫似乎无法阻止当前和将来的发作[118]。因此，必须开发有效的疫苗以控制该疾病。 COVID-19患者，特别是老年患者，显示出CD8 + T细胞数量减少抑制IL-2和IL-2受体。众所周知，褪黑激素可以刺激IL-2的产生，并且这样做可以使CD4+ T细胞增加[119]。因此，将其用于抗SARS-CoV-2疫苗可增强对病毒最有效的免疫力。外源性褪黑激素的给药可以增加免疫反应的效力和疫苗诱导的免疫持续时间。而且，由于褪黑素具有抗氧化特性和对免疫系统的多效作用，因此它也可以预防疫苗的不良反应[109]。8. 结束语毫无疑问，当前的COVID-19大流行是最近历史上最具破坏性的事件。该病毒对年轻人造成的损害相对较小，但对老年人和患有慢性炎性疾病的人则构成威胁生命的危险。与其他原因相比，年轻人遭受COVID-19的痛苦不及老年人，因为他们的循环褪黑素水平更高。病毒会引起炎症细胞因子和活性氧的显着增加，而褪黑激素是最好的天然抗氧化剂，抗炎症细胞保护剂，在老年患者中的含量非常低[34]。严重受损的COVID-19患者的一般免疫力受损，褪黑激素可刺激免疫力。因此，以足够的剂量使用非常安全的褪黑激素药物可以预防冠状病毒患者中严重疾病症状的发展，减轻其症状的严重性，和/或减少在活动后冠状病毒感染对患者健康的免疫病理学感染阶段已经结束。此外，褪黑激素可能有助于减少再感染，并作为未来疫苗的强大免疫增强佐剂（图2）。 图2.褪黑激素作为SARS-CoV-2感染中的多因素治疗剂。有关说明，请参见文本。 ROS：自由基氧；RNS：自由基氮。L / M R：淋巴细胞/单核细胞比率。参考文献(展示部分，其余可到原网站查看)1. 罗比（Roby，C.A.）狼人（幻想生物）；卡文迪许广场：美国纽约，2005年。2. 张荣;王X. 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“银河大小”的天文台看到了引力波的潜在提示
'Galaxy-sized' observatory sees potential hints of gravitational waves“银河大小”的天文台看到了引力波的潜在提示by University of Colorado at Boulder科罗拉多大学博尔德分校This illustration shows the NANOGrav project observing cosmic objects called pulsars in an effort detect gravitational waves - ripples in the fabric of space. The project is seeking a low-level gravitational wave background signal that is thought to be present throughout the universe.Credit: NANOGrav/T. Klein此图显示了NANOGrav项目，该项目观察被称为脉冲星的宇宙物体，以力图检测引力波-空间结构中的波纹。该项目正在寻找被认为存在于整个宇宙中的低水平引力波背景信号。图片来源：NANOGrav / T。克莱因Scientists have used a "galaxy-sized" space observatory to find possible hints of a unique signal from gravitational waves, or the powerful ripples that course through the universe and warp the fabric of space and time itself.科学家们使用了一个“银河大小”的太空天文台，来寻找引力波中独特信号的可能提示，或者是贯穿宇宙的强大涟漪，扭曲了时空结构。The new findings, which appeared recently in The Astrophysical Journal Letters, hail from a U.S. and Canadian project called the North American Nanohertz Observatory for Gravitational Waves (NANOGrav).这一新发现最近发表在《天体物理学杂志快报》上，该发现来自美国和加拿大一个名为“北美纳赫兹引力波纳米天文台”（NANOGrav）的项目。For over 13 years, NANOGrav researchers have pored over the light streaming from dozens of pulsars spread throughout the Milky Way Galaxy to try to detect a "gravitational wave background." That's what scientists call the steady flux of gravitational radiation that, according to theory, washes over Earth on a constant basis. The team hasn't yet pinpointed that target, but it's getting closer than ever before, said Joseph Simon, an astrophysicist at the University of Colorado Boulder and lead author of the new paper.十三年来，NANOGrav研究人员仔细研究了遍布整个银河系的数十个脉冲星发出的光，以试图检测“引力波背景”。这就是科学家所说的稳定的重力辐射通量，根据理论，它不断地在地球上冲洗。科罗拉多大学博尔德分校的天体物理学家，新论文的主要作者约瑟夫·西蒙说，研究小组尚未确定这个目标，但是比以往任何时候都更加紧密。"We've found a strong signal in our dataset," said Simon, a postdoctoral researcher in the Department of Astrophysical and Planetary Sciences. "But we can't say yet that this is the gravitational wave background."天体物理与行星科学系的博士后研究员西蒙说：“我们在数据集中发现了一个强烈的信号。” “但是我们还不能说这就是引力波的背景。”In 2017, scientists on an experiment called the Laser Interferometer Gravitational-Wave Observatory (LIGO) won the Nobel Prize in Physics for the first-ever direct detection2017年，科学家在一项名为``激光干涉仪引力波天文台（LIGO）''的实验中首次获得了诺贝尔物理学奖of gravitational waves. Those waves were created when two black holes slammed into each other roughly 130 million lightyears from Earth, generating a cosmic shock that spread to our own solar system.引力波。这些波是在两个黑洞从地球大约1.3亿光年相互撞击时产生的，并产生了宇宙冲击，并传播到了我们自己的太阳系。That event was the equivalent of a cymbal crash—a violent and short-lived blast. The gravitational waves that Simon and his colleagues are looking for, in contrast, are more like the steady hum of conversation at a crowded cocktail party.那件事相当于a坠毁-剧烈而短暂的爆炸。相比之下，西蒙和他的同事正在寻找的引力波更像是在一个拥挤的鸡尾酒会上持续的嗡嗡声。Detecting that background noise would be a major scientific achievement, opening a new window to the workings of the universe, he added. These waves, for example, could give scientists new tools for studying how the supermassive black holes at the centers of many galaxies merge over time.他补充说，检测到背景噪声将是一项重大的科学成就，从而为宇宙的运转打开了一个新窗口。例如，这些波可以为科学家提供新的工具，以研究许多星系中心的超大质量黑洞如何随时间融合。"These enticing first hints of a gravitational wave background suggest that supermassive black holes likely do merge and that we are bobbing in a sea of gravitational waves rippling from supermassive black hole mergers in galaxies across the universe," said Julie Comerford, an associate professor of astrophysical and planetary science at CU Boulder and NANOGrav team member.“引力波背景的这些诱人的第一暗示表明，超大质量黑洞可能会合并，并且我们正处于由整个银河系中的超大质量黑洞合并引起的引力波海中摇曳，”朱莉·科默福德说， CU Boulder和NANOGrav团队成员的天体物理学和行星科学。Simon will present his team's results at a virtual press conference on Monday at the 237th meeting of the American Astronomical Society.西蒙（Simon）将于周一在美国天文学会（American Astronomicalnomic Society）的第237次会议上举行的虚拟新闻发布会上介绍其团队的研究结果。Galactic lighthouses银河灯塔Through their work on NANOGrav, Simon and Comerford are part of a high stakes, albeit collaborative, international race to find the gravitational wave background. Their project joins two others out of Europe and Australia to make up a network called the International Pulsar Timing Array.通过他们在NANOGrav上的工作，Simon和Comerford成为了一场颇有争议的赛事，尽管这是一场国际合作，旨在寻找引力波背景。他们的项目与来自欧洲和澳大利亚的其他两个国家一起组成了一个名为“国际脉冲星计时阵列”的网络。Simon said that, at least according to theory, merging galaxies and other cosmological events produce a steady churn of gravitational waves. They're humungous—a single wave, Simon said, can take years or even longer to pass Earth by. For that reason, no other existing experiments can detect them directly.西蒙说，至少根据理论，合并的星系和其他宇宙事件会产生稳定的引力波。它们实在太小了，西蒙说，单浪过地球可能需要几年甚至更长的时间。因此，其他现有实验无法直接检测到它们。"Other observatories search for gravitational waves that are on the order of seconds," Simon said. "We're looking for waves that are on the order of years or decades."西蒙说：“其他天文台都在搜索几秒钟的引力波。” “我们正在寻找数年或数十年量级的波浪。”He and his colleagues had to get creative. The NANOGrav team uses telescopes on the ground not to look for gravitational waves but to observe pulsars. These collapsed stars are the他和他的同事们必须有创造力。 NANOGrav小组在地面上使用望远镜不是寻找引力波而是观察脉冲星。这些坍塌的恒星是lighthouses of the galaxy. They spin at incredibly fast speeds, sending streams of radiation hurtling toward Earth in a blinking pattern that remains mostly unchanged over the eons.银河的灯塔。它们以令人难以置信的快速旋转，以闪烁的模式向地球发送辐射流，这些辐射流在整个世代几乎保持不变。Simon explained that gravitational waves alter the steady pattern of light coming from pulsars, tugging or squeezing the relative distances that these rays travel through space. Scientists, in other words, might be able to spot the gravitational wave background simply by monitoring pulsars for correlated changes in the timing of when they arrive at Earth.西蒙解释说，引力波改变了来自脉冲星的光的稳定模式，拉扯或挤压了这些射线在太空中传播的相对距离。换句话说，科学家可能仅通过监视脉冲星到达地球时机的相关变化，就能发现引力波背景。"These pulsars are spinning about as fast as your kitchen blender," he said. "And we're looking at deviations in their timing of just a few hundred nanoseconds."他说：“这些脉冲星的旋转速度与厨房搅拌机一样快。” “而且我们正在研究它们的时间偏差只有几百纳秒。”Something there那里的东西To find that subtle signal, the NANOGrav team strives to observe as many pulsars as possible for as long as possible. To date, the group has observed 45 pulsars for at least three years and, in some cases, for well over a decade.为了发现这种微妙的信号，NANOGrav小组努力在尽可能长的时间内观察尽可能多的脉冲星。迄今为止，该小组至少在三年中观测到了45个脉冲星，在某些情况下，已经观测了十多年。The hard work seems to be paying off. In their latest study, Simon and his colleagues report that they've detected a distinct signal in their data: Some common process seems to be affecting the light coming from many of the pulsars.艰苦的工作似乎正在得到回报。西蒙和他的同事们在最新研究中报告说，他们在数据中检测到了一个明显的信号：一些共同的过程似乎正在影响许多脉冲星发出的光。"We walked through each of the pulsars one by one. I think we were all expecting to find a few that were the screwy ones throwing off our data," Simon said. "But then we got through them all, and we said, 'Oh my God, there's actually something here.'"西蒙说：“我们逐一遍历了每个脉冲星。我认为我们都希望找到一些不可靠的脉冲星。” “但是后来我们经历了所有的一切，我们说，'哦，我的上帝，这里确实有东西。'”The researchers still can't say for sure what's causing that signal. They'll need to add more pulsars to their dataset and observe them for longer periods to determine if it's actually the gravitational wave background at work.研究人员仍然不能确定是什么引起了该信号。他们将需要向其数据集中添加更多的脉冲星，并对其进行更长时间的观察，以确定其是否实际上是引力波背景。"Being able to detect the gravitational wave background will be a huge step but that's really only step one," he said. "Step two is pinpointing what causes those waves and discovering what they can tell us about the universe."他说：“能够检测到引力波背景将是巨大的一步，但这实际上只是第一步。” “第二步是找出导致这些波动的原因，并发现它们可以告诉我们有关宇宙的信息。”点击：查看更多天文学文章 使用双语译文翻译免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：phys
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在绝缘子中发现量子行为表明可能存在新粒子
Discovery of quantum behavior in insulators suggests possible new particle在绝缘子中发现量子行为表明可能存在新粒子by Tom Garlinghouse, Princeton University普林斯顿大学汤姆·加林豪斯（Tom Garlinghouse） A team led by Princeton physicists discovered a surprising quantum phenomenon in an atomically thin insulator made of tungsten ditelluride. The results suggest the formation of completely new types of quantum phases previously hidden in insulators. Credit: Kai Fu for the Wu Lab, Princeton University由普林斯顿物理学家领导的一个小组在由二碲化钨制成的
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发光探针在活人细胞中发现罕见的四重螺旋DNA
Rare quadruple-helix DNA found in living human cells with glowing probes发光探针在活人细胞中发现罕见的四重螺旋DNAby Hayley Dunning, Imperial College London伦敦帝国理工学院海莉·邓宁（Hayley Dunning）Quadruple-helix DNA. Credit: Imperial College London四重螺旋DNA。图片来源：伦敦帝国学院 New probes allow scientists to see four-stranded DNA interacting with molecules inside living human cells, unraveling its role in cellular processes.新的探针使科学家能够看到四链DNA与活人细胞内的分子相互作用，从而揭示其在细胞过程中的作用。DNA usually forms the classic double helix shape of tw
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“铁人”细菌如何帮助保护环境
How 'Iron Man' bacteria could help protect the environment“铁人”细菌如何帮助保护环境by Michigan State University密歇根州立大学 This Geobacter cell—which looks a bit like a gray peanut in this microscope image—is speckled with a dark coating of cobalt minerals that would be toxic to many organisms. Credit: Hunter Dulay, MSU这个地球细菌细胞在显微镜图像中看上去有点像灰色的花生，上面散布着深色的钴矿物质，对许多生物体都有毒。图片来源：MSU的Hunter Dulay When Michigan State University's Gemma Reguera first proposed her new research project to the National Science
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最近地球转得更快了
The Earth has been spinning faster lately最近地球转得更快了by Bob Yirka , Phys.org鲍勃·伊尔卡（Bob Yirka），Phys.orgPublic Domain公共领域Scientists around the world have noted that the Earth has been spinning on its axis faster lately—the fastest ever recorded. Several scientists have spoken to the press about the unusual phenomenon, with some pointing out that this past year saw some of the shortest days ever recorded.世界各地的科学家都注意到，最近地球自转的速度是有史以来最快的。一些科学家已经向媒体发表了有关这种异常现象的谈话，其中指出过去一年的一些记录是有史以来最短的。For m
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美国媒体：特斯拉首席执行官马斯克现在是世界上最富有的人
Tesla CEO Elon Musk now world's wealthiest person: US media美国媒体：特斯拉首席执行官马斯克（Elon Musk）现在是世界上最富有的人Tesla CEO Elon Musk is now the world's wealthiest person thanks to a surge in the electric car company's share price特斯拉首席执行官埃隆·马斯克（Elon Musk）现在是世界上最富有的人，这得益于电动汽车公司股价的飙升 Elon Musk, the outspoken and envelope-pushing founder and CEO of Tesla, overtook Amazon boss Jeff Bezos to become the world's wealthiest person, US media reported Thursday.美国媒体周四报道，特斯拉直言不讳的创始人兼首席执行官埃隆·马斯克（Elon Musk）取代了亚马逊老板杰夫·贝佐斯（Jeff Bezos），成为世界上最富有的人。Musk is a major shareholder of the electric car company and has benefited from Tesla's surging share price over the last year. CNBC estimated his wealth at $185 billion.马斯克是电动汽车公司的主要股东，去年特斯拉股价飙升使马斯克受益匪浅。 CNBC估计他的财富为1850亿美元。The distinction is the latest superlative for the South African-born Musk, who also leads the aerospace venture SpaceX.对于出生于南非的马斯克来说，这一区别是最新的，马斯克还领导着航天企业SpaceX。Tesla is widely seen as a pacesetter for the car industry as conventional automakers try to catch up in electric autos.随着传统汽车制造商试图赶上电动汽车，特斯拉被广泛视为汽车行业的先驱。Tesla had a strong 2020 as it ramped up production, broke ground on new factories and reported a series of profitable quarters and was added to the prestigious S&P 500 index.特斯拉（Tesla）在增加产量，在新工厂破土动工，并报告了一系列有利可图的季度以及强劲的标准普尔500指数（S＆P 500 index）的加入后，取得了强劲的2020年业绩。That enabled shares to rise more than 700 percent during the year, making it more valuable that the world's top carmakers combined.这使得股票在这一年中上涨了700％以上，这使世界顶级汽车制造商的总价值更加可观。 Overcoming controversy克服争议 Musk has hit a stride after stumbling in 2018, when US securities regulators required the Tesla chief to step down as chairman and pay $20 million to settle charges he defrauded investors with false claims on Twitter in August about a possible bid to take the company private, which was quickly aborted.马斯克在2018年跌跌撞撞后大步前进，当时美国证券监管机构要求特斯拉首席执行官辞去董事长一职，并支付2000万美元以和解他在8月在Twitter上欺诈投资者的虚假指控，指控该公司有可能将公司私有化，很快就被中止了。Musk also was embroiled in a messy public fight over his comments about a British caver, who had mocked the Tesla CEO's offer of a mini-submarine to rescue young soccer players trapped in a cave in Thailand in the summer of 2018.马斯克还因他对一位英国穴居人的评论而陷入混乱的公开斗争中。马斯克曾嘲笑特斯拉首席执行官提出的迷你潜艇的提议，以营救2018年夏天困在泰国穴居中的年轻足球运动员。The caver, Vernon Unsworth, sued Musk after the Tesla chief called him "pedo guy" on social media, but a California jury in December 2019 ruled the remark was not defamation.探洞者弗农·昂斯沃思（Vernon Unsworth）在特斯拉首席执行官在社交媒体上称他为“小伙子”后起诉了马斯克，但加利福尼亚州陪审团于2019年12月裁定此言论不具有诽谤性。Musk put these controversies behind him last year as Tesla significantly boosted output at car factories in California and Shanghai and moved ahead to build new factories in Texas and Germany.去年，特斯拉大大提高了加利福尼亚和上海的汽车工厂的产量，并继续在得克萨斯州和德国建立新工厂，马斯克将这些争议抛在了身后。Tesla watchers do not think Musk will be able to match the massive valuation surge in 2021, but expect continued progress as the carmaker adds production capacity and pushes the envelope on new technologies, including autonomous autos.特斯拉观察家认为马斯克将无法与2021年的估值飙升相提并论，但他预计随着汽车制造商增加产能并推动包括自动驾驶汽车在内的新技术的突破，马斯克将继续取得进步。Still, several analysts consider the stock to be overvalued, even if they praise the company.尽管如此，即使有分析师称赞该公司，其股价仍被高估了。"Tesla's performance in 2020 was impressive, but not as impressive as the increase in its shares, which we continue to believe are overvalued," said a note earlier this week from JPMorgan Chase, which has an "underweight" on the equity.摩根大通（JPMorgan Chase）在本周早些时候的一份报告中表示：“特斯拉在2020年的表现令人印象深刻，但没有其股价的上涨那么令人印象深刻，我们仍然认为其股价被高估了。”摩根大通对该股票的评级为“减持”。Shares of Tesla surged 6.3 percent to $803.78 in late morning trading, lifting the company's market capitalization above $750 billion.特斯拉股价在早盘交易中上涨6.3％，至803.78美元，使该公司的市值超过7500亿美元。Musk holds about 21 percent of Tesla's shares, according to a securities filing.根据一份证券备案文件，马斯克持有特斯拉约21％的股份。点击：查看更多双语译文文章 使用双语译文翻译免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于： techXplore
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极有希望在下一代能源材料中形成的极化子
SLAC国家加速器实验室的 Glennda Chui 上图显示了极化子-消除了材料原子晶格中的扭曲-在有前途的下一代能源材料铅杂钙钛矿中。SLAC和斯坦福大学的科学家首次观察到这些畸变的“气泡”是如何在电荷载子周围形成的，这些载流子是由光脉冲释放的电子和空穴，在此处显示为亮点。这个过程可能有助于解释为什么电子在这些材料中如此高效地传播，从而导致高太阳能电池性能。图片来源：Greg Stewart / SLAC国家加速器实验室 极化子在材料的原子晶格中短暂地扭曲，这些畸变在移动的电子周围以几万亿分之一秒的速度形成，然后迅速消失。它们虽然短暂，但它们会影响材料的行为，甚至可能是用铅钙钛矿制成的太阳能电池在实验室中获得极高效率的原因。现在，能源部的SLAC国家加速器实验室和斯坦福大学的科学家首次使用该实验室的X射线激光观察和直接测量极化子的形成。他们今天在《自然材料》中报告了他们的发现。斯坦福大学材料与能源科学研究所（SIMES）的研究人员亚伦·林登伯格（Aaron Lindenberg）表示：“由于这些材料的高效率和低成本，它们已经席卷了太阳能研究领域，但人们仍在争论它们