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基于11个基因特征指数,可预测结直肠癌的系统性复发(下

基于11个基因特征指数,可预测结直肠癌的系统性复发(下

 


3.5. CRC中CMS与PI的比较

  我们对PI系统和CMS进行了比较分析,国际协会19对CRC的四个亚类进行了描述:CMS1具有超突变,微卫星不稳定和强免疫激活作用;带有WNT和MYC信号激活的CMS2;CMS3具有明显的代谢失调;以及具有TGF-β激活,基质侵袭和血管生成的CMS4。当在CIT队列中将CMS与PI系统进行比较时,CMS4中的大多数患者(126名中的116名,占92.1%),其中CRC患者具有明显的无复发和总体生存较差的特征,并且往往被诊断为PI将更高级的阶段(III和IV)19归类为高风险(补充图S4a)。在CMS中,CMS1中40.4%(89例中的36例)患者与免疫逃逸的激活和较高的组织病理学分级有关,也被PI归为高危亚组。尽管CMS4和CMS1,CMS2和CMS3高风险CRC患者占主要地位,但与其他亚型相比,低风险CRC的患病率更高:高风险CRC的35.6%(230的82)和24.2%(66的16)分别包括在CMS2和CMS3中(补充图S4a)。当按PI评分对患者进行分类时,得分较高的CRC患者倾向于按CMS4分类(图5)。(图4a),4a),表明由PI分层的高风险亚组可以很好地反映CRC的分子亚型,显示出从上皮-间充质转化(EMT)19带来的不良预后。

 

图4根据11个基因签名和4个衍生自共有分子分子亚型(CMS)的亚型,按预后指数(PI)分层的亚组的比较。.png

图4根据11个基因签名和4个衍生自共有分子分子亚型(CMS)的亚型,按预后指数(PI)分层的亚组的比较。


  PI在(a)CIT,(b)AUS和(c)AMC队列中显示基因表达模式。红色和绿色分别反映了高和低的表达水平

  我们还将CMS联盟提供的CMS分类器应用于来自AUS队列的基因表达数据。与CIT队列相似,绝大多数CMS4患者是高危CRC患者(60名中的45名,占75%;补充图S4b)。我们还观察到,CMS1亚组中包含许多高危CRC患者(51个中的23个,占45.1%),而CMS2和CMS3包含的CRC高危患者较少(17.3%(75个中的13个)和7.5%(3) (分别为40)分别与CIT队列中的CMS分类保持一致(补充图S4b)。根据PI评分对患者进行分类时,许多得分较高的CRC患者被归类为CMS4(图2)。(图4b),4b),验证PI分类的预后相关性可作为CRC患者预后不良的指标。

  使用构成PI系统的11个基因签名,我们还为AMC队列中的每个患者计算了PI。当PI将AMC队列中的患者分为低风险或高风险亚组时,两种风险亚型之间的疾病复发频率显着不同(Fisher精确检验,P  <0.001,优势比= 4.759,95% CI = 1.78–8.64;图图4c),4c),与使用1160个系统性复发相关基因的分层聚类分析相一致(图。 (图。1)。1个)。比较亚组之间的11个基因的表达水平,我们观察到这些基因有显着差异(两次样本t检验,每个P  <0.05;补充图S5)。我们还将CMS分类器应用于AMC队列中的RNA-seq数据。检查参与CMS亚组的PI分类高风险CRC患者的频率时,我们获得的比例分别为31%(29个中的9个),44.1%(59个中的26个),50%(18个中的9个)和87.5% CMS1,CMS2,CMS3和CMS4子组中分别包含的百分比(24个中的21个)高风险CRC,与CIT和AUS队列相比,表明CMS4中有类似的高风险患者受累(补充图S4c)。通过PI分类的许多高分率CRC患者显然与CMS4相关,尽管其他CMS亚组中的许多患者被预测为系统性复发的高风险CRC(图。(图4c4c)。

  最后,我们比较了PI和CMS分类器之间的基因。基于随机森林预测模型19比较PI系统中的11个基因和CMS分类器中的273个基因时,有趣的是,尽管PI评分高的CRC患者与CMS4的预后相似,但在两个基因列表之间未发现共有基因。亚组。



4. 讨论

  大规模高通量技术的广泛进步为CRC提供了许多见解。除了在CRC分子亚型的各种调查,13,23 - 25,由一个国际财团与聚集先前报道亚型努力达成共识也有报道19旨在揭示肿瘤的异质性,并为CRC提供适当的治疗选择。尽管进行了这些严格的努力,但仍很少有可靠的生物标记物可用于准确预测CRC的疾病复发,这是处理或治疗CRC患者的未满足需求之一。在这里,我们收集了总计130例有或没有系统性复发的原发性CRC,并基于RNA-seq分析生成了转录组数据集。通过基因表达谱分析和途径富集分析,我们确定了127个系统性复发相关基因。在这些基因中,有11个基因AK2,BID,CDC25A,EIF4A2,HSPB1,ITGB1,MAP4K4RT-PCR分析证实,MMP12,PTGES3,RHOC和TERF2IP是与多个患者队列中CRC无复发生存相关的最佳特征。PI与这11个基因结合在一起,可强烈预测高风险CRC,并且独立于当前可用的临床指标。生存结果强调了III期CRC患者的预后潜力以及II期CRC患者辅助化疗的特异性。

  由于一半的CRC病例与致命事件有关,因此迫切需要对复发或转移进行预测。在这方面,我们认为分子驱动方法将导致易于复发的CRC患者的识别和个性化的治疗选择,通过减少系统性复发来提高生存率。最近,CRC子分类协会(https://github.com/Sage-Bionetworks/crcsc)将六个独立的分类器划分为四个CMS。同样,我们根据当前的PI标准对高危亚组的结果显示,与其他相比,CMS4(间质型)的总体生存率和无复发生存率较差,而CMS1(MSI免疫型)的复发后生存率较差。亚型19。尽管几项随访研究得出了相应的结果,但另一项研究警告说,未考虑肿瘤异质性的各个亚型可能导致将患者分为不适当的亚组26。但是,已经研究了单个或多个标记子集,以阐明CRC中的复发预测因子。MACC1过表达通常导致差的存活结果和被识别为在CRC复发的患者的独立预后指标19,27。

尽管对CRC进行了广泛的研究,但由于CRC的异质性,仍然很难确定将从辅助化疗获益最大或最少的患者。辅助化疗的优势已经确立患者的AJCC III期癌症的21,22,而其在AJCC阶段成效II患者仍存在争议5。在本研究的几个子集分析中,PI系统显示了II期和III期CRC患者的强大预后价值,以及II期CRC患者辅助化疗的显着预测价值。在这项研究中,PI评分可以确定患有II期CRC的低危患者亚组,这些亚组将从辅助化疗中受益。在交互作用分析中,如PI预测,对于低危亚组的患者,化疗与II期密切相关,并且与较差的结果显着相关,而对于高危组的患者,化疗的效果并不明显。 II期疾病。一线化疗显然对PI低表达的II期肿瘤的疗效不及所有其他亚组。因此,其他疗法,包括针对性的生物制剂,

  目前提出的PI系统是由11种基因的表达水平组合产生的,这11种基因的表达与CRC的发生和发展密切相关。AK2编码的蛋白质是在线粒体28的膜间空间中发现的一种酶。在人类中AK2缺乏引起的造血缺陷和免疫缺陷29,30。BID,一种BH3相互作用域死亡激动剂,编码一种蛋白质,该蛋白质是细胞死亡调节剂BCL-2家族的成员,其是caspase-8诱导的线粒体损伤的介体。出价在细胞中还具有许多主要活性,例如凋亡,细胞死亡,活化或增殖。虽然之间几个关联BID和癌症已经研究,评价和评估BID在人结肠疾病,如结肠直肠腺瘤或结肠炎,已经证明31,32,这表明BID可以是CRC的一个可能的调节。CDC25A,细胞分裂周期25A,在响应DNA损伤后特别降解,导致细胞周期停滞和成纤维细胞与致癌RAS 33相互作用的转化。EIF4A2编码蛋白,真核翻译起始因子4A II,它是EIF2信号传导途径中蛋白质合成起始过程中eIF4F复合物的组成部分。尽管少数细胞功能EIF4A2已经发现,之间的正关联EIF4A2和各种癌症,包括CRC,已经研究34,35,这表明EIF4A2可以是CRC复发的一种新颖的介体。ITGB1编码的蛋白质(Integrin beta-1)是一种膜受体,参与多种过程中的细胞粘附和识别,包括胚胎发生,止血,组织修复,肿瘤细胞的免疫应答和转移扩散。描述ITGB1与各种癌症(例如胃癌36,乳腺癌37和肺癌38)之间显着正相关的大量研究清楚地支持了ITGB1在癌症中的侵略性特征。的先前报道的功能角色ITGB1在CRC细胞系,如细胞粘附39,40,增殖41,细胞凋亡42,和磷酸化43,显然支持ITGB1对CRC侵略性的贡献。MAP4K4编码蛋白MEK激酶激酶4,它与多种生理过程有关,包括细胞迁移,增殖和粘附。CRC的不良预后和疾病进展与MAP4K4表达水平密切相关44。RHOC编码小GTP酶的Rho家族的成员(即ras同源家族C)。RHOC也参与mTOR信号通路,其中mTORC2通过Gho加载Rho家族45的蛋白质来调节细胞骨架组织。红十字会过表达与肿瘤细胞的增殖和转移有关,特别是与CRC转移信号通路有关,强调了含PI的RHOC表达的预后价值。在签名的11个基因中,MMP12(基质金属蛋白酶12),PTGES3(前列腺素E合酶3)和TERF2IP(端粒重复结合因子2相互作用蛋白1)参与某些临床活动46,但它们的临床关联性与CRC的报道很少,这提示这些基因可能是CRC预后的新标记。

  尽管我们在多个患者CRC队列中研究了我们PI系统的临床相关性,但我们的研究存在一些局限性。由于AMC发现队列中数据的随访时间短,因此无法在该队列中确认签名中11个基因的预后相关性。尽管这些结果说明了II期CRC患者的化学特异性,但接受辅助化疗的患者数量不足以清楚地确定PI系统的化学反应。另外,由于在PCR验证中仅评估了独立患者组中的样品太少,因此难以确定基因的重要性。PI系统应在较大的独立临床队列中进行严格验证,对CRC患者的随访时间较长。

总之,我们确定了由CRC中11个基因的表达所定义的不同预后亚组。作为预后和预测指标,新近确定的PI系统不仅可以识别高危II期和III期CRC患者,还可以预测受益于辅助化疗最少的低危II期CRC患者。但是,对于PI的实际临床应用,需要更复杂,更严格的验证步骤,这些步骤不仅会评估其他更大的患者队列,而且还会通过液体活检来评估可检测性。

  

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