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发现了CHD7的新活性—对胚胎发育至关重要的蛋白质因子

发现了CHD7的新活性—对胚胎发育至关重要的蛋白质因子

生物学 细胞学 PDF文档翻译
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2020-12-03 19:22:14


 

来源于:PHYS

阿拉巴马大学伯明翰分校 杰夫·汉森(Jeff Hansen)


H9细胞系(NIH代码:WA09)的胚胎干细胞集落。卡尔蔡司Axiovert示波器以10倍观察.png

 H9细胞系(NIH代码:WA09)的胚胎干细胞集落。卡尔蔡司Axiovert示波器以10倍观察。(背景中的细胞是小鼠成纤维细胞。只有中间的集落是人类胚胎干细胞)

图片来源:Ryddragyn / Wikipedia

 

阿拉巴马大学伯明翰分校和德国的Kai Jiao医学博士及其同事进行的研究,对被称为CHARGE综合征的严重先天缺陷的成因提供了基本见解。这些先天性先天缺陷包括严重且危及生命的心脏畸形。

研究人员成功地灭活了小鼠胚胎神经c细胞CHD7的基因,然后严格探测了发育中的心脏神经rest细胞的这种变化如何导致流出道和大动脉的严重缺陷,从而导致围产期致死。胚胎中的心脏缺陷和其他先天缺陷与人类CHARGE综合征缺陷相似。已知CHD7中的人类突变可导致约70%的CHARGE综合征病例。

该研究是由焦(Jiao)主持的《美国国家科学院院刊》(National Academy of Sciences)中的共同作者卡里姆·布亚祖尼恩(Karim Bouazoune)博士,德国马尔堡的菲尔普斯大学马尔堡分校和第一作者顺恩博士(V.焦的实验室也阐明了长期以来的争议。其他人先前改变神经neural细胞中CHD7功能的尝试未能在几种小鼠模型中引起心脏缺陷。这项研究的改进是使用更好的分子剪刀删除了CHD7基因的一部分。

在当前研究中的一个令人惊讶的发现是发现CHD7的新表观遗传功能,以及其公认的ATP依赖的染色质重塑活性。染色质是一种DNA-蛋白质复合物,由紧密缠绕在组蛋白周围的哺乳动物基因组组成,可形成一串核小体,如项链上的珍珠。像CHD7这样的染色质重塑因子利用ATP的能量来重塑染色质,使选定的基因可用于表达。在单个受精卵长成具有至少200种不同类型细胞的复杂胎儿的过程中,这些特定基因组的开启和关闭是胚胎发育的基础,所有这些细胞均来自相同的DNA基因组,但是使用不同的基因程序进行区分。

除了染色质重塑活性外,Jiao和同事还发现CHD7以不依赖ATP的方式起作用,募集组蛋白修饰酶靶向基因组上的启动子或增强子基因座。

UAB遗传学系教授Jiao表示:“我们的发现强烈表明CHD7也可以直接招募H3K4甲基转移酶作家来靶向靶标元素。” “ CHD7的双重活性可能代表了在这些靶基因座上协调核小体重塑和H3K4甲基化的有效机制。CHD7核小体重塑剂与组蛋白甲基化机制之间的相互作用可能会形成一个正反馈回路,以稳定目标元件的表观遗传状态。”

在这项研究的其他主要发现中,除了显示CHD7在调节心脏神经rest细胞发育中具有重要的细胞自主作用外,研究人员还表明,CHD7基因的单点突变足以引起严重的发育缺陷和胚胎致死率。在哺乳动物中。研究人员还使用转录组学分析显示,CHD7可微调对心脏神经rest细胞发育至关重要的基因网络的表达。他们随后通过蛋白质-蛋白质相互作用筛选,发现CHD7与多种发育障碍突变的蛋白质直接相互作用。其中之一是WDR5,它是H3K4甲基转移酶复合物的核心成分。与WDR5的互动导致发现了CHD7'

研究人员说,CHD7蛋白质相互作用组表明,CHD7可能与以前预期的更广泛的生理过程和人类疾病有关。

焦说:“重要的是,我们现在提供直接候选相互作用子的分子框架,以研究已知或新的CHD7功能,以及与CHD7相关的疾病或表型的分子病因。”

CHD7两种不同功能的发现也可能具有临床意义。“我们的数据表明,携带过早终止密码子和错义突变的患者可能会表现出不同的分子变化,” Jiao说。“因此,这些患者可能需要个性化的治疗干预。”


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