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决定神经元运动回路的关键时期

决定神经元运动回路的关键时期

生物学 自然 文献翻译
177
2021-04-14 19:31:52


在果蝇中发现了一种机制,该机制使称为星形胶质细胞的细胞向神经元发出信号,从而关闭了形成运动行为的发育窗口。


劳拉·桑乔 (Laura Sancho)和 尼古拉·艾伦(Nicola J.Allen) PDF版本在生物体的发育中,有时形成的神经系统的某些部分对输入的变化特别敏感。破坏这些关键时期可能会对神经元连通性和大脑功能产生终生影响1。例如,在儿童时期有一个关键的时期要进行语言学习2。并且已建议改变关键时期在神经发育障碍中起作用,包括自闭症谱系障碍3和精神分裂症4。在视觉系统1中已经广泛描述了关键时期,但是直到现在,对非感官系统的关注也越来越少。Ackerman等人在《自然》中撰文。5缩小这个差距。作者确定了果蝇果蝇电机电路发育的关键时期,并确定了该系统中关键时期闭合的细胞和分子基础。


在关键时期,神经元连接可以通过多种方式重塑。Ackerman等。主要解决稳态的可塑性,其中整个神经元发生变化-包括称为树突的结构的大小变化(从其他神经元接收突触连接的树突),突触数量和突触传递的电脉冲强度6

首先,作者使用了一种称为光遗传学的技术来激活或抑制两类称为aCCRP2运动神经元的神经元的神经元活动。当他们使神经元沉默时,细胞树突的长度和体积都会增加。相比之下,光遗传学激活导致树突回缩。这些变化仅在幼虫孵化后的8小时内对神经元活动进行了控制,而仅需15分钟即可看到效果。


接下来,Ackerman和同事询问树突形状的变化是否转化为aCCRP2运动神经元的兴奋性和抑制性突触连接数的变化(这些突触分别激活和抑制神经元活动)。神经元的光遗传沉默导致抑制性突触数量的减少和兴奋性突触的增加。一起,树突的扩展和突触组成的变化使神经元重新平衡神经元的活动,抵消了光遗传学沉默的影响。aCCRP2神经元的光遗传激活导致兴奋性突触数量减少,但抑制性突触却没有增加,这可能是由于树突回缩后可用于形成连接的细胞膜数量有限所致。一起,D.黑腹果蝇(1ab)

 

图1 | 整形电机电路.png


1 | 整形电机电路。阿克曼等。发现了一个关键期,在此期间果蝇果蝇(Drosophila melanogaster)形成了涉及运动神经元的运动回路,称为aCCRP2 。在幼虫孵化后的8个小时内,可以修改称为树突的结构,该结构从其他神经元接收突触输入,但是这些树突在关键时期关闭后会稳定下来。b,在关键时期沉默神经元的活动会导致树突扩张。相反,神经元激活导致树突回缩。C,关键时期随着称为星形胶质细胞的邻近细胞的成熟而关闭。成熟的细胞产生蛋白质Nlg2,该蛋白质与神经元树突上的Nrx-1蛋白质相互作用。这种相互作用导致称为微管的结构稳定,从而阻止了进一步的树突重塑.

是什么导致这些变化?神经元通常与称为星形胶质细胞的细胞紧密接触,这有助于调节突触的发育并维持脑功能7Ackerman等。因此,利用基因工程技术消除了果蝇中的所有星形胶质细胞。幼虫孵化后八小时,树突状重塑持续进行,但是在八小时之前,重塑量没有增加。这些发现表明,星形胶质细胞调节aCC / RP2系统关键时期关闭的时间,但在此期间不具有可塑性。这是一个关键的区别,因为这表明这两种现象是不同的机制。

  

因此,阿克曼(Ackerman)及其同事试图确定关键时期结束所涉及的机制。他们使用了一种称为RNA干扰筛选的技术来抑制幼虫星形胶质细胞中不同的信使RNA分子翻译成蛋白质,然后分析了每个果蝇关键时期的关闭时间。这使他们能够确定可能调节关键时期关闭的基因。RNA干扰导致了几个基因的延长,从而延长了关键时期,但在许多情况下,它们的抑制作用也对星形胶质细胞的形状产生了深远的影响,因此很难将星形胶质细胞发育中的作用与关键性调控中的特定作用分离开来。时期。作者选择关注于基因nlg2,其抑制作用延长了关键时期而不改变星形胶质细胞的形状。

小鼠的等效基因家族,神经胶蛋白,已经在大脑视觉皮层的关键时期与星形胶质细胞的成熟有关,而星形胶质细胞的成熟与这个关键时期的关闭紧密吻合8。在D. melanogaster中,Nlg2蛋白与蛋白neurexin-1(Nrx-1)相互作用,Ackerman及其同事发现该蛋白位于运动神经元树突中。作者表明,使用RNA干扰抑制aCCRP2神经元中的nrx-1延长了关键时期-因此,Nrx-1可能是星形细胞Nlg2调节关键时期闭合的神经元受体(1c)。符合这个想法,在星形胶质细胞或nrx-1中过表达nlg2 aCC / RP2中,树突过早地关闭了关键时期,将其缩短为幼虫孵化后的四个小时。

破坏关键时期可能会对神经回路功能和行为产生持久影响。实际上,Ackerman及其同事发现,延长关键时期(通过操纵nrx-1nlg2)会导致运动行为异常,而幼虫在操纵后1.5天以异常螺旋状运动,这是分析的好时机因为在此阶段,幼虫正在主动进食并在培养基中移动。这些行为上的变化凸显了关键时期适当时机的重要性。

Ackerman和同事的工作为以后的实验提出了疑问。例如,Nlg2Nrx-1之间的相互作用如何调节临界期?当前的工作确定了相互作用在稳定称为微管的结构聚合物中的作用,以及在稳定树枝状晶体本身的结构中的作用。然而,导致微管稳定性的机制仍有待探索。此外,Nlg2Nrx-1产生的动力学仍有待确定。这些蛋白质可以通过树突回缩或扩增来调节吗?树突回缩会因星形胶质细胞中nlg2表达的降低而导致吗?

作者提供了令人信服的证据,证明星形胶质细胞在调节关键时期的闭合中起着重要作用。星形胶质细胞调节哺乳动物视觉系统9的关键时期可塑性,包括通过分泌的蛋白质chordin-like 1 10hevin 11的作用。目前的研究表明,星形胶质细胞不仅可以调节感觉系统的关键时期,而且还可以调节运动系统的关键时期。确定关键时期闭合的机制尤为重要,因为闭合的改变会破坏正常的神经发育-因此,发现可能会导致深入了解与精神分裂症等神经发育障碍有关的机制3。此外,确定关键时期闭合的机制可以使研究人员了解大脑在成年后如何变得更少可塑性,为旨在增加脑损伤或疾病后神经可塑性的治疗方法提供了新途径。

这项工作还表明,星形胶质细胞在调节关键时期的作用扩展到了无脊椎动物,从而突显了这些细胞在神经系统发育和成熟中的中心地位。越来越明显的是,星形胶质细胞和相关的细胞类型(统称为神经胶质细胞)是神经元可塑性的主要调节剂,尤其是在体内平衡和回路改变的情况下。展望未来,关键时期的研究必须考虑神经胶质的贡献。自然 592360-361(2021)

 

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