经过 劳拉·托雷斯·科拉多(Laura Torres-Collado)

　　劳拉·玛丽亚(LauraMaría)Compañ-Gabucio

　　桑德拉·冈萨雷斯·帕拉西奥斯(SandraGonzález-Palacios)

　　莱尔·诺塔里奥·巴兰迪亚兰(Leyre Notario-Barandiaran)

　　亚历杭德罗·昂西纳·卡诺瓦斯(AlejandroOncina-Cánovas)

　　耶苏斯·维奥克(JesúsVioque) ，*和ManuelaGarcía-dela Hera

　　1. 西班牙阿利坎特市卫生与生物医学研究所，西班牙伊萨比尔-乌姆(03010)

　　2. 西班牙国家流行病学联盟(Unidad deEpidemiologíade laNutrición)，萨卢德·普布利卡(Departamento de SaludPública)，米歇尔·埃尔南德斯大学(UMH)，西班牙利亚·西恩西亚·吉内科洛尼亚历史大学(03550)

　　3.西班牙马德里萨洛德卡洛斯三世研究所(CIBERESP)的CIBEREpidemiologíay SaludPública(CIBERESP)，西班牙马德里，28034

　　*应与之联系的作者。

　　收到：2021年3月17日

　　接受：2021年4月7日

　　发行时间：2021年4月9日

　　摘要：我们评估了西班牙成年人口的日常咖啡摄入量与全因，心血管(CV)和癌症死亡率之间的关联，同时考虑了咖啡摄入量和类型。我们使用了来自西班牙巴伦西亚营养研究的1567名年龄在20岁及以上的参与者的咖啡消费量和其他个人变量以及18年随访期间的死亡人数的基线数据。使用经过验证的食物频率调查表评估咖啡，咖啡因和脱咖啡因的总消费量。使用Cox回归模型估算调整后的危险比(HRs)和95%置信区间(CIs)。在18年的随访期内，有317人死亡。 115因CV疾病而82因癌症。与无消耗相比，每天消耗≤1杯咖啡和每天> 1杯咖啡与较低的全因死亡率风险相关，HR = 0.73(95%CI：0.56-0.97)和HR分别为0.56(95%CI：0.41-0.77)。与不饮酒的人相比，每天饮酒超过1杯的人的癌症死亡率较低，HR为0.41(95%CI为0.20–0.86)。关于咖啡的类型，仅含咖啡因的咖啡的总摄入量与随访12和18年时的全因死亡率较低相关，HR= 0.66(95%CI：0.46-0.94)和HR = 0.59(95%) CI：0.44-0.79)。总之，这项研究表明，适量饮用咖啡，尤其是含咖啡因的咖啡(每天1至6.5杯)，与长期随访后较低的全因和癌症死亡率相关。在咖啡消费与CVD死亡率之间未发现显着关联。

　　关键词：咖啡;咖啡因不含咖啡因死亡;心血管疾病;癌症

　　1. 介绍

　　尽管全世界的咖啡消费量非常普遍，但与总死亡率较低有关，尽管这种关系还不完全一致，而且来自地中海国家的证据仍然很少[1]。咖啡的摄入与低密度脂蛋白(LDL-c)浓度升高有关[2]，胰岛素抵抗[3]，血压升高[4]和某些心血管疾病(CVD)的风险较高[4,5]。食用它并没有发现长期的副作用。最近发表的大多数研究报告说，习惯咖啡的摄入与某些疾病的发生率呈负相关，例如2型糖尿病[6,7]，精神疾病[8,9]，心血管疾病[10-12]和癌症[ [10,13,14]，所有这些都是导致死亡的主要原因。

　　这些发现与Kim等人获得的结果一致。 [1]在最近的荟萃分析中，该研究包括来自不同国家的40项研究和3,852,651名受试者。在这项荟萃分析显示，咖啡摄入量与各种原因的死亡率，CVD和癌症死亡率之间存在非线性关系，每天摄入两杯咖啡的癌症死亡率最低(RR = 0.96)，CVD最低的死亡率，每天2.5杯(RR= 0.83)，全天最低死亡率为每天3.5杯(RR= 0.85)，并且随着咖啡消费量的增加，死亡率没有进一步降低或增加[1]。

　　尽管咖啡可能是由于其某些成分的抗氧化和抗炎作用所致，但其降低死亡风险的机制尚不为人所知[10,11]。咖啡富含多酚，多酚具有抗氧化和消炎作用，可根据其化学结构分为类黄酮和非类黄酮[15,16]。一些荟萃分析显示，类黄酮和一些非类黄酮(如雌激素样活性较弱的木脂素)可能对心血管疾病和某些癌症具有有益作用[15]，尽管仍需要更多有关特定化合物的证据。

　　在少数研究中，咖啡摄入量对预期寿命长和健康饮食的地中海人群的全因，CVD和癌症死亡率的作用进行了研究，但仍缺乏足够的证据。据我们所知，只有两项研究专门评估了西班牙成年人的咖啡消费与死亡率之间的关联[17,18]，并且都显示咖啡消费与总死亡率和CVD死亡率之间呈负相关[17,18]。 。此外，在意大利最近发表的一项针对成年人的研究中，每天适量饮用3-4杯咖啡与降低全因和CVD死亡率的风险有关[19]。因此，我们在考虑了咖啡的数量和类型的情况下，对西班牙巴伦西亚成年人口的代表性样本中的咖啡消费与全因，CVD和癌症死亡率之间的关联进行了评估。

　　2. 材料和方法

　　2.1. 研究设计和人口

　　这项研究的数据来自1994年进行的瓦伦西亚营养调查(VNS)。调查方法在其他地方已有详细描述[20]。简而言之，VNS是一项基于代表性样本的健康，营养和体检调查，纳入了瓦伦西亚地区1811岁以上15岁及以上的成年人(参与率74.4%)。 20岁以下的参与者和没有咖啡消费信息的参与者被排除在本分析之外。因此，最终的分析是对年龄在20岁及以上的1567名参与者进行的，其中包括完整的信息(718名男性，849名女性)。我们获得了所有参与者的书面知情同意，圣胡安医院和米格尔·埃尔南德斯大学的伦理委员会批准了该研究。

　　2.2. 咖啡和膳食评估

　　我们使用经过验证的半定量食物频率问卷(FFQ)收集了饮食信息。 FFQ与Willett调查表[21]相似，该调查表已在西班牙的成人和老年人口中进行了修改和验证[22]。我们在VNS中使用了FFQ，它有93种食品，包括9个主要食品类别：乳制品，鸡蛋，肉和鱼，蔬菜，水果，面包和谷物，油脂，糖果和糕点，饮料和加工食品食物。 FFQ的有效性和可重复性先前已有描述[22]，显示出令人满意的可重复性和有效性。我们将成年人口中的营养和食物摄入量估计与四个四个为期一周的饮食记录进行了比较。营养摄入量的一年有效性和再现性的平均相关系数分别为0.47和0.40。我们观察到总咖啡消费量具有良好的可重复性，相关系数为0.60。

　　我们询问了研究对象，在过去一年中，他们平均每隔多长时间食用一次每种食品的标准份量。 FFQ有9种可能的消费频率，范围从“每月不少于一次或少于一次”到“每个月六个或更多次”。其中包括两项以收集有关咖啡消耗量的信息：一项用于含咖啡因的咖啡，另一项用于无咖啡因的咖啡。我们定义了一杯典型尺寸的咖啡(浓缩咖啡为50毫升，速溶/冲泡/磨碎咖啡为125-150毫升)，并计算出每天的总咖啡消费量为脱去咖啡因和含咖啡因的咖啡之和。我们根据参与者的总咖啡消费量将其分类为非饮酒者，每天饮酒1杯和每天饮酒> 1杯。

　　使用相对地中海饮食评分(rMED)[23]估算了每个受试者对地中海饮食的依从性[23]，这是原始地中海饮食评分的一种变化[24,25]。在rMED中，不是使用中位数对每种成分进行评分，而是每1000大卡/天引用每种成分(以克计)的摄入量(以克为单位)，并分为三分位数。对于构成MD的六个组成部分，我们分别为进气的第一，第二和第三分位数指定了值0、1和2。六个类别包括水果(包括种子和坚果)，蔬菜(不包括土豆)，鱼，豆类，橄榄油和谷物(包括全谷物)。乳制品和总肉类(包括加工肉类)的评分为负，可能是因为这些成分与MD不符(摄入量较高则得分较低)。由于假定适度饮酒会产生有益的影响，我们将其计算为二分变量：适度饮酒2分(女性每天5–25 g /天，男性10–50 g /天)，更高或更高则为0点降低消费。最后，通过将9个组成部分的得分相加来估计每个参与者的rMED得分。分数范围从0–6分(低依从性)，7–10(中度依从性)到11–18分(高依从性)。营养价值和能量摄入量可从美国农业部的食品成分表[26]和西班牙的其他公开来源中获得[27]。

　　2.3. 死亡率评估

　　在18年的随访期内，我们通过西班牙统计局和瓦伦西亚地区死亡率登记处的国家死亡指数检查了有关死亡日期和原因的信息。

我们根据《国际疾病分类》(ICD 10)第10版对所有死亡原因进行了编码。由于死亡人数少，我们将死亡分为三大类，包括心血管疾病(ICD 10：I00-I99)，癌症(ICD 10代码：C00-D49)和全因死亡率。全因死亡率类别包括任何原因造成的死亡以及前两个类别。

　　2.4. 其他变量

　　受过训练的现场工作人员使用结构化调查表，从所有参与者那里收集了有关社会人口统计学和其他生活方式变量(包括吸烟习惯，饮酒，健康状况，体育锻炼和慢性病)的基准信息。

       分析中考虑了以下变量：性别(男人，女人)，年龄(以年为单位)，受教育程度(<小学;小学)，体重指数(BMI)，以千克为单位的体重除以所测得的平方以米为单位的身高(<25 kg / m2、25–30 kg / m2、30 kg / m2)，腰围(健康范围：男性78–94 cm和女性64–80 cm;中度风险：94–102 cm男性和女性80-88厘米;以及增加的风险：男性> 102厘米，女性> 88厘米)[28]，吸烟状况(从不，前烟民，当前)，自我报告的休闲时主要身体活动时间(低，中–剧烈)，每天看电视的总小时数和每天总睡眠时间(以小时数为单位)。我们还收集了基线时已存在的慢性疾病，糖尿病(否/是)，高胆固醇(否/是)和高血压(否/是)的存在。在成年人群中，以前的研究表明，自我报告的疾病与病历中记载的疾病之间存在很高的一致性[29,30]。

　　2.5. 统计分析

　　统计学检验是双边的，意义确定为0.05。我们使用统计软件R.3.3.2(R统计学计算基金会，维也纳，奥地利，http：//www.r-project.org，于2020年4月1日访问)进行了分析。

　　我们根据参与者的总咖啡消费量将其分类为非饮酒者，每天最多喝1杯(0.1-1.0杯)和每天超过1杯(1.1-6.5杯)的饮者。我们还根据咖啡的种类将参与者分类为不消耗咖啡，不含咖啡因或不含咖啡因。使用百分比和卡方检验描述和比较分类变量，对不同咖啡消耗量之间的社会人口统计学因素进行描述性分析，对于连续变量，我们使用均值，标准差和方差分析进行检验。

　　从基线的访谈日期到死亡或完成6年，12年和18年随访之日(以先到者为准)，我们估计了每个随访参与者的人年。我们分析了随访(特设部门)，第6、12和18年以及总，含咖啡因和不含咖啡因的咖啡消耗量与死亡率的关联和风险，以探索咖啡的短期，中期和长期影响，并进行调整对于其他变量。我们从所有类别的咖啡消耗量中与较低类别(无消耗，1杯/天，> 1杯/天)相比，通过每种食物消耗的Cox比例风险，获得了危险比(HRs)和95%置信区间(95%CI)。死亡原因，CVD和癌症死亡率。

　　提出了两种模型，其中一种针对年龄和性别进行了调整，并进行了多变量分析，其中我们进一步调整了一些文献中被认为是潜在混杂因素的因素，并且这些变量在双变量分析中显示p值<0.20。我们根据以下因素进行了调整：性别，年龄(以年为单位)，受教育程度(<小学;小学)，BMI(<25kg/ m2、25–30 kg / m2、30 kg / m2)，腰围(健康范围：男性78-94厘米，女性64-80厘米;中度风险：男性94-102厘米，女性80-88厘米;风险增加：男性>102厘米，女性>88厘米] [28]，吸烟(从不，前吸烟者，当前)，业余时间自我报告的主要身体活动(非常低，主要是坐姿;低，中度到剧烈运动)，坚持地中海饮食(rMED)，看电视时间每天，每天的总睡眠时间(以小时为单位)，以及糖尿病(否/是)，高胆固醇(否/是)和高血压(否/是)。

　　时间函数上缩放后的Schoenfeld残差的非零斜率表明满足了比例风险假设。我们计算了似然比检验(LRT)，以将咖啡消费的总体重要性作为一个分类变量进行估算，并计算了趋势测试，以评估作为一个连续术语的咖啡总消费量的剂量反应。

　　3. 结果

　　表1.显示了根据咖啡消费量进行研究的人群的主要特征。在1567名参与者中，有78%是喝咖啡的人，其中37.7%是每天喝1杯以下的咖啡的人，而40.3%的人报告喝了多于1杯的咖啡。每天喝杯咖啡。通常，每天饮酒> 1杯的参与者更可能是当前吸烟者，受过高等教育，花更少的时间看电视，以及自我报告的糖尿病和高血压的患病率较低。

表1.在EUREYE-西班牙和西班牙的巴伦西亚营养研究中，年龄在20岁及以上的参与者中，咖啡总消费量的社会人口统计学和生活方式特征(n= 1567)。

缩写：VNS，巴伦西亚营养调查； SD，标准偏差；BMI，体重指数；rMED，地中海相对饮食指数。卡方检验（分类变量）和方差分析（连续变量）的1个p值（p）。*腰围：健康范围（男性78-94厘米，女性64-80厘米），中等风险（男性94-102厘米，女性80-88厘米），风险增加（男性和女性> 102厘米女性>88厘米）。 3自我报告的糖尿病（否/是），高胆固醇（否/是）和高血压（否/是）。

1根据年龄，性别，教育水平（<小学，初等），BMI（<25、25.0–29.9、30），腰围（健康，中度和增加的风险），睡眠时间（小时/天），吸烟状况（当前；过去和从未），自我报告的糖尿病（否/是），高胆固醇（否/是），高血压（否/是），相对地中海饮食，休闲时的身体活动（低，中-高） ）和看电视（小时/天）。来自似然比检验的2 p值。来自p趋势检验的3个p值。

　　图1.根据西班牙瓦伦西亚营养调查(n = 1567)的所有原因所致咖啡总消耗量，随访18年后的死亡累积发生率曲线。

　　表2显示了咖啡摄入的所有原因，CVD和癌症死亡率的HR。在随访期间，咖啡的摄入与全因死亡率成反比。经过六年的随访，与不喝酒的人相比，喝1杯普通咖啡的饮酒者的死亡风险显着降低了22%，而每天喝酒超过1杯的饮酒者的喝酒风险降低了56%。死亡，HR = 0.44(95%CI：0.22-0.85)。同样，在12年的随访中，每天饮酒量超过一杯的饮酒者的全因死亡率较低，HR = 0.67(95%CI：0.46-0.98)。经过18年的随访，与不饮酒的人相比，每天饮酒最多1杯和每天饮酒超过1杯的饮酒者的全因死亡率降低了，HR= 0.73(95%CI：0.56– 0.97)和HR = 0.56(95%CI：0.41-0.77)，具有显着的剂量反应趋势(p-趋势= 0.001)。随访6年和12年后，因癌症和心血管疾病导致的死亡人数太少，尽管经过18年的随访，每天摄入量超过1杯的人群的癌症死亡率却呈负相关， HR 0.41(95%CI：0.20–0.86)。

　　表3显示了咖啡消费类型与随访6、12和18年死亡率之间的关系。与非饮酒者相比，饮用咖啡因的咖啡在随访12和18年时显示出较低的风险。-造成死亡率; HR = 0.66(95%CI：0.46-0.94)和HR= 0.59(95%CI：0.44-0.79)。有证据表明，在18年的随访中，含咖啡因的咖啡与癌症死亡率呈负相关(p = 0.10)。在研究期间，无咖啡因的咖啡消费与全因，CVD或癌症死亡率之间没有统计学上的显着关联。

　　缩写：HR，危险比; CI，置信区间; CVD，心血管疾病。 1根据年龄，性别，教育水平(<小学，初等)，BMI(<25、25.0–29.9、30)，腰围(健康范围，中等风险和高风险)，睡眠时间(小时/天)进行调整的Cox回归模型)，吸烟状况(当前;过去和从未)，自我报告的糖尿病(否/是)，高胆固醇(否/是)，高血压(否/是)，相对地中海饮食，休闲时的身体活动(低，中度)–高)和看电视(小时/天)。 2任何咖啡消费。来自似然比检验的3 p值。

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