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哺乳动物早期发育的连续模型

哺乳动物早期发育的连续模型



称为气化的早期发育过程的特征主要限于不同时间点的快照。现在,老鼠的胃气化模型可以连续不断地映射细胞类型之间的转换。

在胚胎发育过程中,新的细胞类型以惊人的速度和健壮性出现。气化过程-单层细胞产生多个“细菌层”-是大多数动物早期发育的基础。尽管进行了150多年的研究,但胃气化的许多方面仍然难以捉摸,尤其是对控制此过程中出现的许多细胞谱系规范的分子因素的全面理解。Mittnenzweig等人在《Cell》中写作。1密集样本基因表达在36小时的时间里在胃化小鼠胚胎中的表达,并构建了细胞谱系规格的连续模型。

如果我们将无节制电影中的胃化过程中的细胞视为人物(并且确实有漂亮的胃化电影2),那么我们如何才能理解屏幕上人物角色的内心独白和不断变化的动机呢?仅在过去的五年左右的时间里,随着表征单个细胞分子特征的技术的出现,随着细胞谱系的发展,我们才能够全面监测整个胃化过程中细胞的“内在生命”。一种这样的技术是单细胞RNA测序(scRNA-seq),该技术可对单个细胞的信使RNA含量进行分析。

仍然存在一些可以通过单细胞技术解决的关键问题。例如,正在发育的胚胎中细胞类型规格的确切时机是什么?我们可以找到一个准确描述这些规格的模型吗?涉及的主要分子因素是什么?这些因素中的哪些会“驱动”细胞类型的规范,哪些会“响应”它们?

 

  在包括哺乳动物在内的大多数动物中,胃肠道产生三个胚层:外胚层,中胚层和内胚层。在小鼠中,这是哺乳动物发育的重要模型系统,在受精后约6.5天(即,胚胎第6.5天或E6.5)开始胃化。尽管我们和其他人已经以合理的时间分辨率(例如,从E6.5到E8.5 3每隔6小时采样一次,或者从E9.5到E13每隔24小时采样一次)在整个小鼠早期发育过程中执行了scRNA-seq 。 5 4),鼠标开发过程中的变化速度是如此之快,以至于这可能是严重不足的。在我们的电影类比中,这类似于看电影,但仅叙述了少数场景。

 

在这种情况下,Mittnenzweig等人。着手在老鼠胃化过程中产生细胞状态动态的连续表示1。他们将scRNA-seq应用于从E6.5到E8.1的153个小鼠胚胎,总共在约33,000个单个细胞中分析了基因表达。由于根据形态标志物估算胚胎年龄的准确性受到限制,因此改为从分子数据中推断出胚胎的年龄,从而将每个胚胎分配给13个时间点之一。

 

  为了在一系列快照之外增加其发展表示的时间分辨率,Mittnenzweig等人。假设任何给定胚胎内的细胞至少在某种程度上处于相对于彼此成熟的不同阶段。这组作者根据细胞的分子相似性将它们分组为461个称为“元细胞”的子集,每个子集都由非常相似的细胞组成,但值得注意的是,这些细胞可能来自不同的胚胎和/或来自不同的时间点。然后提交应用的算法来估计从每个元单元格细胞的分数在时间吨在时间“流”到其他metacells吨 + 1.至关重要的是,尽管这些元细胞的来源在时间上是离散的,但这些元细胞之间的推断流动在时间上却是连续的。

  利用这种连续的小鼠胃泌气模型(图1),Mittnenzweig及其同事能够研究几个有趣的问题。首先,新的细胞类型在胃化过程中如何以及何时出现,基因表达模式的相关变化是什么?例如,他们的模型不仅预测原始红细胞(产生早期红细胞)起源于称为原始条纹的区域,而且将这种贡献的时间限制在E6.7之前,并按顺序排列与该谱系相关的不同转录因子的连续表达波。

  


小鼠胃造血的连续流模型.jpg


  图1 | 小鼠胃造血的连续流模型。Mittnenzweig等。1描述了在胃胚化过程中来自小鼠胚胎的细胞的RNA含量,在此过程中,称为外胚层的单个细胞层转化为三层:外胚层,内胚层和中胚层。通过这样做,作者生成了一个随着时间变化连续的胃排泄模型,显示了不同细胞类型之间的转换。此处显示了简化版本。较浅的盆地状区域旨在描绘逐渐的,连续的过渡,而较深的峡谷状区域则描绘更明确的分隔。观察到细胞谱系的分叉和多叉。


其次,体内细胞类型规范的特征是什么?是否通过在两个不同细胞命运之间快速做出的一系列“决定”来出现新的细胞类型,从而导致尖锐的分支状分支出现在教科书的细胞发育流程图中,或者观察到的情况更为复杂,例如分叉和连续的过渡?Mittnenzweig等。建议答案是“以上所有”。

 

  例如,原始条纹中细胞的发育轨迹急剧分叉,从而使这些细胞成为中胚层或内胚层细胞(图1)。相比之下,新生中胚层中的细胞分化被认为是渐进的和连续的,并且具有两个以上的目的地。该模型还可以推断随时间变化的流量。例如,在E7.1之前,上皮细胞绝大多数转变为获得原始条纹的命运,但在那之后不久,它们大部分转变为获得外胚层的命运。

  

  最后,构成分化的分子因素是什么,单个因素是单独作用还是组合作用?作者声称,除了某些谱系(尤其是淋巴结,心肌细胞和血细胞内皮谱系)外,胃泌尿的主要特征是依赖于重叠的因素组合,以及对承诺的逐步展现。例如,尽管新生中胚层的细胞发展为一系列命运,但这些命运并没有彼此清晰地分开,并且似乎在确定每种命运的转录因子集合之间也没有清晰的界限。作者建议,不是由一系列特定的因素来决定规范的逐步,分层的发展,分子因素的组合以“模糊”且几乎是概率的方式调节多种中胚层的命运。为了突出该程序的精致性,作者进行了一些实验,在这些实验中,推断的关键调控因子被遗传破坏,从而导致受影响谱系的延迟分化。

  当然,所有模型都有其局限性,并且该模型也有其自身的特点。首先,其分辨率受到基础数据的限制,尽管只需处理更多的胚胎即可解决此问题。其次,仅根据细胞转录谱的相似性推断其元细胞和血流,因此存在遗漏或误解某些善意关系的风险5。例如,线虫线虫秀丽隐杆线虫的特别迅速的变化使得人们无法在“伪时间”内重建谱系,即按发育阶段而不是实时年龄对细胞进行排序6。三,模型忽略了细胞的胚胎内的空间坐标,以及其实际的血统关系,是越来越适合于测量和记录,分别发展的两个关键方面7,8。

  尽管有这些限制,但由Mittnenzweig等人开发的小鼠胃排泄模型。令人印象深刻,并显示了尽管进行了离散采样,如何可以恢复复杂分化景观的连续图。连同刊登在过去几年其他工作3,6,9,它代表着路径细胞的内心世界完全理解上在这个最重要的时期动物的生活带来实质性的一步10。

 

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