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  • ​在广州扫描件翻译用哪款翻译平台好？
    在广州生活工作的各位，你们遇到需要在广州扫描件翻译时会选什么平台呢？相信大家的回答是各式各样的，其中应该也包括了接下来小编要推荐的这款翻译平台，还没使用过的可以来了解下，给自己多一种选择也是不错的。 扫描件翻译哪款翻译平台好？在各式各样的翻译平台中选择一款性价比高适用自己需求的也不是太容易，小编这里给大家推荐一款专业的翻译平台，大家看看是否能给大家带来有用的帮助。福昕翻译是款快速准确的能将各种格式文档轻松实现各种语言互译的平台，能高保真翻译文档，操作方法十分简单，简单为大家介绍下：1.打开在线文档翻译平台，选择文档翻译，上传扫描件文档。2.选择专业版，选择翻译需求翻译语言就可以进入下一步，点击【开始翻译】进入整篇自动翻译，速度很快几十页的文档一分钟内就可以完成。3.翻译后会有按钮可以选择在线查看译文和下载译文，翻译结果准确，之后也可以在页面右上角【我的翻译】中查看历史的翻译文档。在广州扫描件翻译用这款福昕翻译平台是个不错的选择，它有网银级别的安全保密性，可以放心使用，大家可以去它的官网了解更多其他功能，相信它能大大提高大家的工作效率。
    2021-12-29 23:18:27
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  • ​广州ppt翻译怎么选？选择这款翻译平台就对了！
    粤语你能听懂吗？如果让你完成一个广州ppt翻译呢？你会怎么做，即使是广州的小伙伴也许也不能准确翻译出来吧！并且还是那么多的一个文档，自己翻译费时又费力，但是准确率也不高。这时我们可以借助翻译工具呀，但是也要好好选择适合的翻译工具，小编给大家推荐一个：福昕翻译，它有文档翻译，图片翻译，文字翻译，人工翻译四个功能，是一个很优秀翻译平台。 广州ppt翻译选择这款翻译平台就对了粤语ppt怎么翻译呢？粤语是广州的方言，粤语听起来更难懂，这就休要我们借助翻译器来做广州ppt翻译啦，一起来看看是什么翻译器吧，1：先准备好需要进行翻译的PPT文件，这样方便我们后面翻译时进行使用。2：PPT文件准备好后，通过福昕翻译，借助福昕翻译来实现PPT翻译的问题。3：然后搜索进入到福昕翻译器页面后，在页面的上方文档处理的功能栏中，找到并进入PPT在线翻译选项。4：PPT翻译的选项进来后，可以先根据需要在页面的下方对一些转换的自定义选项进行修改。5：选项修改好后，就可以通过页面中心的点击选择文件按钮，将需要进行转翻译的PPT文件进行翻译。 在日常生活或者工作中经常见到的要翻译的都是英语或
    2021-12-29 23:16:22
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  • 广州pdf翻译的操作流程有哪些？快来学习！
    PDF是一种便携式文件格式，因为其易传输，易浏览，体积小的一些特点在办公室里流行，但是对于一切外企，公司要经常和一些外国公司有往来邮件，所以一些文件涉及到外语，对于那些外语”功夫“不是很深的朋友来说确实是个挑战了，小编给大家推荐福昕翻译大师客户端文档翻译器，它支持多种语言且操作简单，下面小编就给大家讲讲广州pdf翻译的操作流程有哪些。 广州pdf翻译的具体操作步骤：第一步，下载福昕翻译大师客户端文档翻译器，打开软件，找到文档翻译页面；第二步，找到在线翻译后点击选择文件，加入需要翻译的文件，也可以直接拖动文件添加；第三步，添加完需要翻译的PDF文件，选择好需要翻译成哪国语言后，点击开始翻译；第四步，稍后，软件将自动对文件内容进行翻译；第五步，翻译完成后，点击立即下载，在弹出的文件框内选择直接打开查阅一下，也可以直接下载至桌面或指定的文件夹内。 工作中要敢于挑战，挑战困难然后找办法解决困难，这就是一个学习进步的过程，当有一天你面对广州pdf翻译这样的问题时，不要犹豫，果断找到福昕翻译大师客户端文档翻译器，导入文件，一键式的操作，方便又快捷，帮助你轻松搞定难题，还有更多功能等着你去了解哟！
    2021-12-29 23:14:06
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  • 在广州excel翻译有什么方法？推荐一个快捷翻译！
    生活在广州，工作学习都是快节奏，一定要从中掌握高效的方法来应对种种困难，如果在遇到excel文档中有外文需要翻译时，那么在广州excel翻译最便捷的方式是什么？下面小编根据亲身体验推荐一个方法，希望对大家有所帮助。 怎样快速完成excel翻译？如今互联网时代，想到对各式文档进行翻译借助翻译软件是不错的选择，十分快速方便，这里小编给大家推荐一款专业的翻译软件福昕翻译，它能对包括excel等各式文件进行多种语言互译，它的智能翻译引擎使得译文质量很高，可以在线免费进行文档翻译，它的操作方法也很简单，给大家简要说明下：1.快速上传文档：使用福昕翻译的文档翻译功能。2.快速翻译文档：excel文档上传后选择翻译的要求和语种，有27种语言可以选择文字翻译，之后点击【开始翻译】，1页的文档几秒就可以翻译完成。 3.翻译后在当前页面右侧有个【查看】【下载】按钮，点击就可以在线查看和下载译文，或选择页面右上角【我的翻译】按钮也可以查看历史翻译文档。在广州excel翻译借助这款软件是非常高效实用的，大家感兴趣的话可以去它的官网仔细了解更多功能，它能保留原文件的格式和排版，安全保密性很高，不用担心隐私泄露问题，大家可以去体验下。
    2021-12-29 23:11:59
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  • 在广州word翻译有什么好的翻译平台推荐？
    如果有在广州学习工作的朋友们，你们遇到需要翻译外文文件时通常是用什么方法呢？应该有很多人会选择翻译平台吧，因为可以很快速的完成翻译，效率高，那在广州word翻译大家倾向于哪款翻译平台呢？小编给大家简单介绍一款。 用翻译平台进行word翻译哪款好？word文件翻译通过翻译平台可以快速便捷的实现，但数量众多的翻译平台最终翻译出的效果缺不尽相同，有些甚至差强人意，小编这里给大家提供一款非常不错的翻译平台，大家可以做下参考，给自己多一种选择。它是福昕翻译，可能有人用的就是这款，它翻译非常快速准确，可以免费在线完成翻译，高保真翻译文档，而且无广告，体验感很好，大家有兴趣的可以去它的官网具体了解下，操作也很简单，方法如下:1.文档在线翻译：使用福昕翻译平台—文档翻译功能—上传Word文档。2.在线自动翻译：选择翻译需求—翻译语言—开始翻译。3.翻译完成后页面也有【查看】和【下载】按钮，点击就可以操作译文查看，如果用“高保真”译文，最大程度还原原文的排版，只更改文字语种，阅览效果好值的 一看。 在广州word翻译的翻译平台小编推荐以上这款，它的安全保密性很高，不用担心隐私会泄
    2021-12-29 23:09:51
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  • 头颈部肿瘤的转化洞察力和新的治疗观点（总结）
    5.4. 自动取款机/自动取款机 ATM(共济失调毛细血管扩张症突变)和 ATR(共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关)在细胞周期调节和 DDR 中发挥关键作用，特别是通过 CHK1 和 CHK2 磷酸化 [59]。在 HNC，4-10% 和 1-16% 的病例分别以 ATR 和 ATM 体细胞突变为特征 [60]。与其他 DDR 抑制剂一样，ATR/ATM 靶向药物显示出化疗和放疗致敏作用，导致初步临床经验作为单一疗法或联合用药 [61]。 M6620(以前的 VX-970)是一种一流的 ATR 抑制剂，目前正在 HPV 阴性 HNSCC 的 1 期试验中进行研究(NCT02567422)。 AZD6738 是另一种选择性 ATR 抑制剂，最近被证明可在体外增强 HPV 阴性和 HPV 阳性 HNSCC 的放疗反应 [62]。 AZD6738 加奥拉帕尼的临床试验目前正在 HNC 中进行(NCT02264678)，另一项基于生物标志物的研究最近已完成(NCT03022409)。 5.5. CHK1 / 2 CHK1，单独或通过募集 RAD51，连同 CHK2(及其与 p53 的相互作用)，是 DDR 系统的主要组成部分 [63,64]。考虑到许多临床前研究证实了 CHK1/2 在 p53 缺陷细胞中的致敏作用，并且在 HNSCC 中存在高 Tp53 突变率，CHK1/2 通路正在成为这种情况下有前景的新型 DDR 抑制剂[ 59,65]。 Prexasertib 是一种CHK1/2 抑制剂，主要通过下调 NOTCH 信号靶基因(NOTCH1、NOTCH2 和 NOTCH3)及其相关配体来降低 HNSCC 细胞系联合顺铂的体外存活率，有或没有 RT (JAG1、JAG2、SKP2、MAML2 和 DLL1)。此外，在用 prexasertib、顺铂和放疗处理的 HPV 阳性和 HPV 阴性小鼠异种移植物中，在体内观察到显着的肿瘤生长延迟 [66]。 prexasertib 联合顺铂和西妥昔单抗治疗晚期 HNSCC 的 1期临床试验已经完成，等待结果(NCT02555644)。 5.6. WE1 WEE1 抑制导致细胞过早进入有丝分裂阶段，作为 CHK1 抑制剂，这种效应在 p53 缺陷细胞中普遍存在 [67]。 Advosertib (AZD1775) 是一流的 WEE1 抑制剂，目前正在对不同癌症类型的后期试验进行研究。其在 HNC 中的活性在联合策略中进行了探索，目的是加强多种化疗和放疗 [68]。在新辅助 HNC 患者的 1 期临床试验中，adavosertib、顺铂和多西他赛的三联疗法已被证明是安全且可耐受的 [69]。此外，正如其他 DDR 抑制剂所述，一些证据表明这些药物在相互组合时活性增强的假设 [60]。事实上，不同的研究证明了，例如，CHK1 和 WEE1 抑制剂(例如，adavosertib 加 CHK1 抑制剂 LY2603618)[65] 或 PARPi、WEE1和 CHK1 抑制剂的三联 DDR 组合的协同作用 [51]。 5.7. PI3K PI3K/AKT/mTOR 通路的改变在 HNSCC 中很常见，在 HPV 阳性和 HPV 阴性 HNSCC 中，PI3K 激活突变的发生率分别为 56% 和 39%[70,71]。不同的数据支持该途径作为对 EGFR抑制剂和 RT 耐药的重要机制的作用 [72]。尽管有这些机制， 临床前模型表明，单独抑制 PI3K 会导致对 RAS/MEK/ERK 或 EGFR 通路的补偿性正反馈，从而诱导早期耐药。另一方面，联合疗法(例如，针对 PI3K 的多种亚型或联合其他 DDR 抑制剂或 DNA 损伤剂)可以实现协同效应 [73]。此外，与 HNSCC 的其他靶向治疗一样，有效的生物标志物仍然悬而未决。最近，NOTCH-1 功能丧失突变 (NOTCH1mut) 已显示出作为 PI3K/AKT/mTOR 抑制的预测因素的潜在作用。因此，在 HNSCC 细胞系和异种移植模型中，NOTCH1mut 与对多种 PI3K/mTOR抑制剂的敏感性密切相关，而野生型细胞中的 NOTCH1 抑制或敲除会增加这种影响。然而，为了克服所有这些限制，泛 PI3K 抑制剂(作用于 PI3K 的一种以上同种型)最近已成为潜在的新有效化合物 [74]。目前，buparlisib是临床证据最多的泛PI3K抑制剂。 Buparlisib (BKM120) 是一种口服可逆 PI3K 抑制剂，无论PIK3CA 状态如何，它都显示出对肿瘤细胞的抗增殖和促凋亡作用 [75]。然而，考虑到早期的安全性数据，它作为单一疗法的使用已被联合策略所取代 [76]。最近完成了一项调查 buparlisib 和西妥昔单抗组合的 2 期研究，正在等待结果 (NCT01816984)。此外，buparlisib 和紫杉醇相结合的 2 期研究结果显示临床疗效提高，安全性可控，表明治疗前转移性 HNSCC 的有效机会 [77]，并且该组合的3 期 BURAN 试验仍在进行中(NCT04338399 )。 5.8. CDK 细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 在细胞周期控制中起主要作用。在过去几年中，不同的 CDK4/6 抑制剂已被批准用于治疗乳腺癌，并已在其他恶性肿瘤的后期试验中进行了测试 [78-80]。最近，CDK 抑制已成为化学和放射增敏和免疫刺激的潜在机制，导致将 ICI 和CDK 抑制剂纳入不同环境的临床前和临床研究 [81]。 在 HNSCC 中，除了 CDK4/6 抑制之外，同一家族的其他激酶已被确定为反应和不良结果的潜在生物标志物 [81,82]。 这些证据也导致了在临床环境中对 HNSCC 中 CDK 抑制的研究。在 R/M HNSCC 的 1 期研究中，palbociclib 加西妥昔单抗显示出较高的疾病控制率，并且在随后的铂耐药或西妥昔单抗耐药的HPV 阴性HNSCC 的2期试验中，该组合显示出与 PD- 1 抑制剂，表现优于单药西妥昔单抗 [83,84]。尽管有这些早期数据，但近期在 R/M 环境中 palbociclib加卡铂的多中心 2 期试验结果并未显示生存结果有所改善，并表明它与显着的骨髓抑制相关 [85]。 CDK 抑制剂在 HNSCC 中的其他临床试验正在进行中，正在等待结果(NCT03024489、NCT04000529)。 其他不太常见的分子改变。大多数 HNSCC 显示出与烟草暴露一致的基因组特征，或者以可检测的 HPV DNA 为特征。最近，关于 HNSCC 突变情况的不同数据已发表，显示 TP53、CDKN2A、PTEN、PIK3CA 和 HRAS 的频繁改变以及与鳞状分化相关的基因突变，如 NOTCH1、IRF6 和 TP63 [81]。 对 279 个HNSCC病例的癌症基因组图谱分析提供了全面的基因组测序。在 HPV 相关肿瘤中，PI3KCA、TRAF3 和E2F1 扩增被报告为最常见的改变，而吸烟相关的 HNSCC 主要以 TP53、CCND1 和 CDKN2A 突变为特征[86]。在同一分析中，除了代表大多数 HNSCC 的这两个亚组之外，还描述了其他类型的基因组谱，与不太普遍的 SC 相关，这些 SC 包含 NSD1、AJUBA 和 FAT1 基因(参与 WNT 信号传导)的失活改变.描述了口腔肿瘤的不同特征。事实上，FAT1、CASP8、CDKN2A、与其他 HNCs 恶性肿瘤和其他鳞状非 HNCs 癌症相比，在这些肿瘤中发现和 NOTCH1 突变的频率更高。另一个口腔肿瘤亚组的特点是预后更佳，其拷贝数改变不常见，并伴有 PIK3 和 HRAS 的激活突变，以及较少出现的 CASP8、NOTCH1 和 TP53 突变 [86,87]。 6. 结论 总之，尽管需要新的生物标志物驱动的方法和新的临床研究，但可以预期 HNSCC 的治疗方案可能会发生变化。现代癌症治疗方法应该包括肿瘤的分子分析，这可以导致更个性化的方法(在图 1 中，您可以看到可能被我们可用的各种药物“击中”的目标)。所采用的治疗策略，无论是化疗、靶向治疗还是免疫治疗，虽然有效，但仍因失败率太高而造成负担，这通常不容易解释。研究预测免疫治疗反应的生物标志物，以及研究HNSCC的突变状态，甚至研究一些化疗药物(顺铂、氟尿嘧啶)反应不良或良好的预测基因多态性，可以彻底颠覆治疗设想。事实上，早期识别对各种治疗的不良反应者和良好反应者应该是在不久的将来可以实现的目标。需要新的临床研究来更好地预测肿瘤分子改变的临床相关性和靶向治疗/免疫治疗的益处。表1 显示了 HNSCC 中使用的主要药物。 　　 图 1. HNSCC 中新的可能目标。 APC：抗原呈递细胞; NK：自然杀伤细胞; PARP：聚(ADP-核糖)聚合酶; IDO-1：吲哚胺 2,3-双加氧酶; ATR：共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关蛋白。 表 1. HNSCC 中使用的药物。 　　 补充材料：补充文件可在 https://www.mdpi.com/article/10.3390/biomedicines9081045/s1 在线获得。 资金：这项研究没有获得外部资金。 知情同意声明：不适用。 利益冲突：作者声明没有利益冲突。 参考（未更新完，可到原网查看） 1. NccN 指南。头颈癌。版本 3.2021。 2. Pentangelo,G.; Nisticò, S.;普罗文扎诺，E.;Cisale, G.; Bennardo, L. 外用 5% 咪喹莫特序贯手术治疗 HPV 相关的唇部鳞状细胞癌。 Medicina2021, 57, 563. [CrossRef] [PubMed] 3. 本纳多，L.;本纳多，F。朱迪斯，A.;帕桑特，M。达斯托利，S.;莫龙，P。普罗文扎诺，E.;帕特鲁诺，C.; Nisticò, S. 局部化疗作为不可切除鳞状细胞癌的辅助治疗：到目前为止我们知道什么?咖喱肿瘤。 2021、28、2317-2325。 4. 爱奥娜，F。博西，P。 Guida, A.;阿尔贝蒂，A.;武藤，P。萨尔扎诺，G.;奥塔亚诺，A.;马格利托，F。莱奥帕多，D.; De Felice, M.;等。头颈部复发性/转移性鳞状细胞癌：一个巨大而有趣的挑战，可以通过结合局部和全身治疗的综合治疗来解决。癌症 2021, 13, 2371. [CrossRef] [PubMed] 5. 法萨诺，M。德拉科尔特，C.M.;维斯卡迪, G .;迪列洛，R。帕拉廖拉，F。斯帕拉诺，F。亚科维诺，M.L.;卡斯特里奇诺，A .;多利亚，F。西卡，A .;等。头颈癌：抗EGFR药物在免疫治疗时代的作用。那个。高级医学肿瘤学。 2021, 13. 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    2021-12-29 19:37:26
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  • 头颈部肿瘤的转化洞察力和新的治疗观点
    经过：莫雷纳·法萨诺 , 弗朗西斯科·佩里 , 卡米尼亚·玛丽亚·德拉·科尔特, 雷蒙多·迪列洛, 朱塞佩娜·德拉·维多利亚·斯卡帕蒂 , 马可·卡塞拉, 亚历山德罗·奥塔亚诺 , 福尔图纳托·恰尔迪耶罗和 拉斐尔·索拉 学术编辑：Luca Falzone 收稿日期：2021年7 月8 日 接受：2021 年8月 16 日 发布时间：2021 年8月 19 日 1 、坎帕尼亚大学“Luigi Vanvitelli”精准医学系医学肿瘤学，80138那不勒斯，意大利; 2 、医学和实验头颈肿瘤科，美国国家癌症研究所 IRCCS基金会Pascale-IRCCSof Naples, ViaM. Semmola, 80131 那不勒斯, 意大利 3 、MedicalOncology Unit, HospitalSir Apicella, Pollena Trocchia, 80040 那不勒斯, 意大利; 4 、麻醉科，国家癌症研究所 IRCCS G. Pascale 基金会，80100 那不勒斯，意大 5 、SSD腹部转移创新疗法，国家癌症研究所 IRCCS G. Pascale 基金会，80100 那不勒斯，意大利; 6 、意大利国家研究委员会，生物结构与生物成像研究所，80131 那不勒斯，意大利; 摘要： 头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的特点是死亡率高，因为可用的肿瘤治疗方法很少。多年来，以铂类为基础的化疗和抗 EGFR 抗体西妥昔单抗的组合是唯一可用的一线治疗选择。最近，免疫疗法已成为阳性 PD-L1 HNSCC 的替代疗法。然而，肿瘤学家社区预见到一个新的治疗时代即将到来。事实上，非化疗方案和一些分子靶点即将出现。这篇叙述性综述从转化的角度阐述了 HNSCC 过去、现在和未来的治疗选择。 关键词：头颈部鳞状细胞癌;免疫疗法; DNA 损伤反应;上皮生长因子受体 1. 介绍 　　由于大多数头颈部鳞状细胞癌(HNSCC) 病例是在局部晚期或转移性环境中诊断出来的，因此这组肿瘤疾病的特点是死亡率高。不幸的是，在复发/转移情况下，唯一可用的治疗方法是全身治疗和姑息性放疗和/或手术 [1]。已提出多种外用药物作为辅助或新辅助治疗 HNSCC 的姑息治疗，但结果存在争议[2,3]。 　　在确定新靶点和创新疗法以增加化疗以外的治疗选择以及提高反应率、存活率和生活质量方面已经进行了许多努力。本文旨在剖析导致靶向治疗发现的治疗途径。特别是，目前代表“现在”的免疫疗法的作用得到了解决[4]。最后，强调了转化研究对于准备针对患者和肿瘤特征量身定制的新疗法的至关重要性(参见补充文件，了解应用于搜索文献的方法)。 2. 过去和现在：靶向 EGFR 2.1. EGFR单克隆抗体 EGFR(上皮生长因子受体)是ErbB/HER 家族的成员，在大约 90%的HNSCC中过度表达。其表达与因对放疗和局部治疗产生耐药性而导致生存率低有关;尽管如此，其预后作用仍存在很大争议[5]。 2006 年，西妥昔单抗，一种抗 EGFR 单克隆抗体 (mAb)，被批准用于 HNSCC 治疗。西妥昔单抗是一种 IgG1 单克隆抗体，通过特异性结合 EGFR 的细胞外结构域来阻断 EGFR 活化，从而诱导 EGFR 内化和下调。抑制 EGFR 下游通路能够干扰癌症的生长。此外，由于其 IgG1 同种型，西妥昔单抗具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，因为它可以引导细胞毒性免疫细胞对抗表达 EGFR 的肿瘤细胞 [6,7]。在复发性/转移性 HNSCC (R/M HNSCC) 中，西妥昔单抗被批准与铂类化疗联合使用，在总生存期、缓解率和无进展生存期方面显示出相当好的结果 [8]。 此前，其他 EGFR mAb 均在未获得临床批准的情况下进行了测试。在 SPECTRUM 试验 [9] 中，帕尼单抗(一种全人源 mAb)联合多化疗(基于铂 +氟尿嘧啶)在转移性环境中没有显示任何益处。西妥昔单抗和帕尼单抗之间临床活性的差异可能是由于它们不同的同种型构象以及随之而来的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 的异质诱导(西妥昔单抗为 IgG1，帕尼单抗为 IgG2)。同样，zalutumumab 是一种 IgG1 mAb，可以阻断 EGFR 并诱导 ADCC，但在相同情况下并没有增加临床结果。在对可手术的 HNSCC 患者进行的一项探索性、开放标签、随机、多中心研究中，imgatuzumab (GA201) 是另一种具有 ADCC 相关免疫作用的灵长类乙二醇工程化IgG1 mAb，在肿瘤免疫浸润方面显示出有希望的结果。 Sym004 是新一代抗 EGFR mAb，在概念验证试验中仅显示出适度的抗肿瘤活性，无需进一步的临床探索 [10]。 Losatuxizumab vedotin (ABBV-221) 是一种第二代抗体-药物偶联物 (ADC) 抗 EGFR，在一项也纳入 HNSCC 患者的多中心 1 期研究中获得了一些反应，但其耐受性差输液反应 [11]。 2.2. EGFRTKIs 除 EGFRmAb 外，还研究了与 EGFR 细胞内结构域结合的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。两种第一代可逆 EGFR-TKI，厄洛替尼和吉非替尼，在多项临床试验中进行了测试，但未获得任何优于 EXTREME 方案的益处 [12,13]。然而，一项评估厄洛替尼、卡铂、紫杉醇和西妥昔单抗联合治疗转移性或复发性 HNSCC 患者的 II期研究正在进行中。然而，对前 24 名患者的初步分析表明，总缓解率(ORR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 与 EXTREME 方案获得的历史数据相似 [14]。在招募患有转移性和局部区域疾病的患者的试验中，达克替尼(一种第二代不可逆 EGFR TKI)导致了不确定的结果 [15]。 　　与标准甲氨蝶呤相比，其他不可逆第二代 TKI 抑制剂阿法替尼可显着改善 PFS，在 LUX 头颈 3 期试验中作为二线治疗获得了不同的数据 [16]。 　　EGFR 突变通常赋予对小的抗 EGFR 分子更大的反应性。然而，EGFR 基因在 HNSCC 中很少发生突变，就像肺癌一样。这个最大的差距可以解释在各种临床研究中使用 EGFR 抑制剂获得的令人信服的结果。尽管使用不同的抗 EGFR 疗法获得了相互矛盾的结果，但 EGFR 仍然是一个关键的治疗靶点。因此，即使这些药物中的大部分没有在临床实践中获得批准，我们认为这些积极的数据证实了 EGFR 信号在 HNC 发展中的生物学重要性。 HNSCC中EGFR通路的研究值得进一步的科学努力。 3. 现在和未来：免疫疗法 3.1. 检查点抑制剂 (ICI) 最近，免疫疗法极大地改变了 R/M 环境中 HNSCC 的治疗标准。免疫系统在调节肿瘤生长方面发挥着重要作用，因为一些实体瘤和血液肿瘤在免疫功能低下的个体中更容易发展，因此强调了针对肿瘤细胞生长的“免疫监视”的重要性。基于这个原理，许多努力都集中在免疫治疗药物的开发上，以恢复免疫系统检测和破坏癌细胞的能力[17]。 具体而言，对调节免疫系统活动机制的理解的进展揭示了许多蛋白质和淋巴细胞的关键作用。特别是与细胞毒性 T 淋巴细胞-4 (CTLA-4)、程序性细胞死亡配体 1(PDL-1) 和吲哚胺-2,3-双加氧酶 (IDO) 以及具有调节功能的淋巴细胞 (T-调节细胞——Tregs)和髓源性抑制细胞(MDSC)，可以深刻调节免疫反应，属于所谓的“免疫检查点”，提供新的治疗策略。 最近，已发表的数据清楚地表明，免疫疗法(抗 CTLA-4 和抗 PD-1/PD-L1 抗体)代表了 HNSCC 患者的重要治疗选择。然而，尽管治疗结果令人鼓舞，但仍有大量患者未能获得临床意义的益处。因此，在精准医学时代，确定可靠的预测因素以选择最有可能从免疫药物治疗中受益的患者是肿瘤学中一项至关重要的开放性挑战 [18]。 3.2. CTLA-4 CTLA-4是第一个在癌症中作为靶标成功研究和测试的检查点受体 [19]。正如 CTLA-4 基因敲除小鼠的致死性全身免疫过度激活表型所证明的那样，它在维持 T 细胞活化方面具有关键作用 [20]。目前，在实体瘤的临床实践中使用和研究了两种人抗 CTLA-4 抗体。获批用于治疗晚期黑色素瘤的 Ipilimumab 和正在开发用于多种实体瘤的tremelimumab 通过与 CTLA-4 结合并阻断其免疫抑制信号起作用。因此，活化的 T 细胞，包括那些被肿瘤抗原活化的 T 细胞，可以继续增殖，产生细胞因子并在肿瘤微环境中发挥其细胞毒效应功能。第一个数据来自病例报告。在一名 46 岁男性复发性 PDL1 阳性 HNSCC 中，Schwab 等人。 [21] 表明，ipilimumab 加 nivolumab 的组合在治疗开始后 8 周后引起部分反应，并在治疗 4 个月后引起完全反应。 3.3. 程序性死亡-1 (PD-1/PDL-1) 研究的另一个免疫检查点受体是程序性死亡受体 1(PD1)。它是 CD28 超家族的成员，在与其两个配体(程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 和程序性细胞死亡配体 2 (PD-L2))相互作用时传递负信号。与 CTLA-4 类似，PD-1 在调节和维持 T 细胞活化和促进自我耐受之间的平衡方面起着关键作用。与 CTLA-4 不同，PD-1 广泛表达，不仅可以在 T 细胞表面发现，还可以在 B 和 NK(自然杀伤)细胞表面发现。虽然 CTLA-4 主要调节淋巴组织中 T 细胞的活化，但 PD-1 的主要作用是在细胞介导或炎症免疫反应期间抑制外周组织中 T 细胞的炎症活动。反过来，靶向 PD-1/PD-L1 可以产生广泛的效果。 PD-L1 配体通常在几种人类实体瘤中上调，包括 HNSCC。因此，它代表了临床实践中的生物标志物(例如，肺癌)[22]。 　　通过免疫组织化学 (IHC) 评估，PD-L1 在肿瘤细胞上的表达最初被确定为预测抗 PD-1/抗 PD-L1 疗法治疗反应的生物标志物。该主题已针对不同类型的癌症进行了广泛研究，但结果不一 [23,24]。 　　预测抗PD1 治疗反应良好的因素尚不完全清楚。事实上，PDL1 表达只是免疫治疗效果的潜在决定因素之一。一些PD-L1阳性癌症患者缺乏获益，这意味着其他分子机制参与了对检查点抑制的抵抗。还表明，在 HNSCC 中，组合阳性评分 (CPS)，计算为包括肿瘤、淋巴细胞和巨噬细胞在内的 PD-L1 阳性细胞数量，与总肿瘤细胞相比，似乎比肿瘤更具特异性比例分数(TPS)。后者仅在肿瘤细胞上测量 PD-L1 表达，用于选择可能受益于免疫疗法治疗的 HNSCC 患者。这一特征得到了一线 KEYNOTE-048 研究的结果的证实。在 HNSCC PDL-1 CPS 阳性(CPS > 1 ) [25]。目前，pembrolizumab 是一种抗 PD-L1 mAb，单独或与铂类化疗联合使用，代表了 CPS 1 型HNSCC 一线治疗的新标准。 　　对免疫检查点抑制剂的阳性反应也可以通过其他生物标志物的存在来预测，例如其他 PD-1 配体 PD-L2的表达，如KEYNOTE-012 研究的结果 [26]。在 HNSCC 中，PD-L1 在大约 50-60% 的病例中过度表达;因此，PD-1/PD-L1 和 PD-L2 抑制剂可能代表该癌症类型的主要免疫治疗药物。 4. 免疫治疗生物标志物 4.1. TMB 很大一部分 HNSCC 具有高肿瘤突变负荷(TMB)。它与大量吸烟(HNSCC 患者的典型特征)以及人乳头瘤病毒 (HPV) 和爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 病毒感染有关。具有大量体细胞基因组突变的肿瘤很可能对肿瘤新抗原产生更高的特异性 T 细胞反应，从而导致对免疫治疗的更大敏感性。出于这个原因，TMB 已被提议作为对免疫剂反应的新生物标志物。几项研究探讨了 TMB 升高与抗 CTLA-4 和抗 PD-1 抗体的益处之间的相关性，并且突变负荷已被证明是一种非常有前景的生物标志物，因为 TMB > 100 体细胞突变的肿瘤与生存[27]。 KEYNOTE-012 研究的 HNSCC 队列的临床发现表明，TMB 升高和 PD-L1 表达升高的患者对派姆单抗治疗有反应;此外，TMB 和 PD-L1 表达之间没有直接关联。这证实了 TMB 和 PD-L1 是两个独立的生物标志物，用于预测对免疫治疗的反应 [28]。最近，张等人发表的研究。 [29] 发现高水平的 TMB 也与 HNSCC 患者的预后不良、晚期和大的原发性肿瘤大小有关。 4.2. 微卫星不稳定性 微卫星不稳定性 (MSI) 是指与体细胞或遗传性 DNA 错配修复基因突变的存在相对应的特定“超突变表型”。在常规使用中，MSI 的检测通过 MMR(错配修复)蛋白的 IHC 或DNA 分析来完成。MSI-high与PD-1 阻断剂在其他肿瘤类型中的疗效相关 [30];然而，MSI-high 表型在HNSCC 中的发生率非常低，并且没有数据可用于在临床实践中使用它[31]。 4.3. 新的免疫治疗生物标志物和靶点 用于评估免疫治疗主要反应的其他新兴生物标志物包括肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)、HPV、IDO、诱导性 T 细胞共刺激剂 (ICOS) 和 NKG2A(自然杀伤组 2A)受体。已经在各种肿瘤类型中研究了 TIL 作为患者选择预测因子的作用。已经观察到，在免疫治疗后获得的肿瘤样本中，高密度的 TIL 与这些药物的活性增加有关 [32]。此外，还发现在治疗期间 CD8+ 密度较高的黑色素瘤患者中观察到对派姆单抗更好的反应率 [33]。在 Spector 等人发表的队列研究中。 [34]，TILs 水平是 HNSCC 患者的独立预后因素。 　　关于病毒感染，HPV 阳性与免疫治疗的更好临床结果相关，因此代表 HPV 阳性疾病的有利临床预后生物标志物 [34]。陈等人。 [35] 证明 p16 蛋白表达与 HNSCC 样本中的 PD-L1 表达高度相关，从而解释了为什么这些肿瘤可能对抗 PD-1/PD-L1 药物反应更好。一些证据表明，HPV 阳性可预测对抗 PD1 药物的反应。在这方面，KEYNOTE-012、CheckMate 141 和 KEYNOTE 048 调查显示，与 HPV 阴性患者相比，HPV 阳性患者的结局有所改善。尽管如此，目前还不能考虑 HPV 阳性来选择患者进行免疫治疗 [36]。 IDO 在免疫中发挥重要作用，因为它干预对各种病原体的自然防御;它是响应炎症刺激而产生的，一方面通过限制 T 淋巴细胞的活性，另一方面通过激活参与免疫耐受的机制来发挥免疫抑制功能 [37]。对 HNSCC 患者的回顾性研究表明，高水平的IDO 表达与较差的结果和较差的预后相关，这可能是由于 IDO 与调节性 T 细胞 (T-Reg) 的直接关联。尽管来自其他肿瘤(例如黑色素瘤)的证据并未显示接受 IDO抑制剂 epacadostat 治疗的患者组的结果有所改善，但已经在 HN-SCC 患者中进行了一些研究。在 I/II 期研究 ECHO-202/Keynote 037 中，评估了 epacadostat 加派姆单抗的组合，在两名入组 HNSCC 患者中，获得疾病稳定性作为最佳反应，疾病反应为34%，疾病控制39% [38]。相反，正在等待 III 期 Keynote 669/Echo 304 研究的结果，该研究评估了 epacadostat 加 pembrolizumab 与 pembrolizumab 单药治疗与 EXTREME 方案的组合。一项在 II-IV 期 HNSCC 患者中评估 BMS-986205(一种 IDO1 抑制剂)与纳武单抗(NCT03854032)联合治疗的 II 期研究仍在进行中。另一种参与免疫并正在研究的分子是 ICOS，一种受 T 细胞受体和 CD28 信号刺激的蛋白质。抗PD1抗体与ICOS激动剂的组合可以代表克服抗PD1/PDL-1耐药性的潜在治疗策略。在这方面，正在进行一项双盲、随机 3 期研究，评估 ICOS 激动剂 GSK3359609 与派姆单抗与安慰剂加派姆单抗联合治疗 HNSCC R/M PD-L1 阳性患者的一线治疗 [39] .最后，免疫检查点的另一个目标可以是 NKG2A 受体，它存在于 NK 细胞表面和 CD8 + T 淋巴细胞上。 Monalizumab 是一种 IgG4 类抗体，其功能正是通过促进抗肿瘤免疫和增加抗体依赖性细胞介导的细胞毒性来阻断 NKG2A。由于蒙娜丽珠单抗加西妥昔单抗的组合在 II 期研究中显示出前景(反应率为 31%)，因此正在进行一项 III 期研究，以评估这两种抗体在先前患有铂耐药的 R/MSHCCN 患者中的组合免疫治疗[40]。 5. 未来的新事物：IO组合 5.1. HNSCC 中临床相关的分子改变 新技术的发展有助于剖析肿瘤基因组分子的改变，从而确定新的治疗靶点。如何翻译这些分子临床相关治疗方案的特征仍不清楚。根据欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 分子靶标临床可操作性量表 (ESCAT) [41]，HNSCC 中可操作突变的证据水平是帮助肿瘤学家选择治疗方法的工具。因此，已经研究了33个基因的改变。在这些改变中，HRAS 激活突变(可通过法尼基转移酶抑制剂替比法尼靶向)和类似的 NTRK(神经营养性酪氨酸激酶受体)融合似乎非常有趣。这些改变也被提议作为与免疫治疗相结合的新靶点 [42]。基于 palbociclib(CDK4/6 抑制剂)和阿法替尼在一项回顾性研究的分子亚组中的阳性结果 [43]，CDKN2A 失活改变和 EGFR 扩增已被列为高位。 新兴目标：MEK。 ErbB 家族蛋白，如 EGFR、HER2、HER3 和HER4，在包括头颈部在内的许多癌症类型中发挥着重要作用。尽管在靶向药物开发中实现的目标很少，但许多转化和临床前经验已经研究了 ErbB 蛋白与 HNSCC 药物敏感性之间的关系。阿法替尼是 EGFR、HER2 和HER4 的不可逆抑制剂，与 MEK 抑制剂 PD0325901 联合研究，旨在抑制顺铂耐药的 HNSCC 细胞系。阿法替尼显示出抑制 Akt/mTOR 活性并促进 EGFR、HER2 和 HER3 的磷酸化，同时上调 MEK/ERK 信号。更有趣的是，MEK 抑制剂 PD0325901 阻断了 ERK 磷酸化，而如果所有这些途径协同作用，则联合抑制 [44]。 最近，MEK 抑制也被证明可以克服 CDK4/6 抑制剂的有限功效。事实上，Fang 等人。 [45] 报道用曲美替尼(MEK 抑制剂)加 palbociclib(CDK4/6 抑制剂)治疗导致 HNSCC 细胞的 G0/G1 细胞周期停滞和细胞凋亡，同时显着降低 MAPK 通路激活。这些结果已在异种移植小鼠模型的研究中得到证实 [46]。复员协议。 DNA 损伤反应 (DDR) 是一种细胞过程，用于报告存在DNA 损伤 [46]。因此，靶向 DDR 正在成为许多癌症类型的有希望的治疗选择，尤其是在铂和/或放疗(均作用于 DNA 损伤)是治疗的里程碑的情况下。在这种情况下，许多 DDR 抑制剂也在 HNSCC 中进行研究，这可以被认为是 DDR 敏感性的原型 [47]。 5.2. PARP(聚 ADP-核糖聚合酶) 体外研究表明 HNSCC(同源重组 (HR) 缺陷型和精通型)对 PARP 抑制剂 (PARPi) 的放射增敏活性具有高度敏感性 [48]。此外，其他临床前和临床经验表明，PARPi 可使癌细胞(包括 HNSCC)对铂类化疗、替莫唑胺和拓扑异构酶抑制剂敏感 [49,50]。这些有希望的协同效应目前正在不同的正在进行的临床试验中进行测试，这些临床试验将 CT/RT与PARPi 相结合(例如，NCT01758731、NCT01460888、NCT02308072)。此外，PARPi 与非 PARPDDR 抑制剂(例如 CHK1 和 WEE1 抑制剂)的其他组合策略也在 HNSCC 中进行评估 [51]。 5.3. DNA-PK(DNA 依赖性蛋白激酶，催化亚基) 迄今为止，已经开发了不同的 DNA-PK 抑制分子。不幸的是，大多数都显示出几个药代动力学问题或不可接受的安全性 [51,52]。与其他 DDR 抑制剂一样，DNA-PK 的开发主要基于联合策略，考虑到单一疗法仅显示出适度的效果 [53]。一般来说，具有缺陷 DNA-PK 活性(也是人工的)的细胞对放疗高度敏感，表明具有潜在的放射增敏活性，后来在不同的临床前研究中得到证实 [54,55]。具体而言，DNA-PK 抑制剂 NU7411 的放射增敏作用在肺癌、肝癌和乳腺癌等不同癌症类型的临床前研究中得到证实 [56,57]。在这些基础上，还结合 EGFR 抑制(参与DNA-PK 通路) 已被研究，显示在 EGFR 过表达细胞中增加的放射增敏作用并导致 EGFR/DNA-PK 共抑制的一个有趣的新研究领域 [58]。 DNA-PK 抑制剂的所有这些有希望的作用也在临床环境中进行研究，因为实体瘤的多项临床试验正在进行中(并非针对 HNC)。 点击跳转：头颈部肿瘤的转化洞察力和新的治疗观点结论 更多教程文章： 在线翻译，一键翻译整篇文档中英翻译 人工翻译的操作方法，人工翻译教程 　 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：MDPI
    2021-12-29 19:11:32
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    2021-12-28 22:21:38
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    2021-12-28 22:19:21
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  • 深圳文件翻译软件选择哪家好？
    深圳是我国的国际化大都市，在这样的城市中外企也是非常多的。大家工作时难免会遇到很多其他语种的文件需要翻译，而自己翻译的话不仅耗时费力，而且效果也不见得满意。因此求助翻译软件可以说是一个不错的方法。那么，深圳文件翻译软件选择哪家好？这个问题不妨由福昕软件来告诉大家吧！ 深圳文件翻译软件选择哪家好？在线翻译平台可以考虑福昕翻译，是福昕PDF旗下专业翻译平台，国产、安全、靠谱。翻译步骤：打开福昕翻译的文档翻译功能，然后上传需要翻译的文档，可以上传pdf、word、ppt、excel。上传后，确认翻译语言和翻译需求，有默认选项可以自己选择需求，没问题后点击【开始翻译】。翻译挺快，立马就可以查看译文，在翻译后的页面上两个按钮，分别是下载和查看，下图是我下载保留排版的译文，效果很可以啊打破了我对机器翻译的看法，翻译快，内容准确，还能保持原样，太酷。文件翻译教程就啰嗦到这了，这么方便的文档翻译应该让更多人知道，在深圳这个工作节奏快的城市需要这种高效的翻译办法，一起加入“轻”工作，告别费时费力时代。 相信深圳文件翻译的需求量还是比较大的，与其自己翻译或麻烦别人，倒不如选择福昕翻译
    2021-12-28 22:17:40
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  • 深圳资料翻译的方法是什么？好用的翻译平台介绍
    当我们好不容易在网上寻找到所需的资料时，打开却发现是英文，如果自己的英语水平不高，想要看懂其中的内容，恐怕将是一件很难的事情，其实深圳资料翻译的方法并不是没有，下面小编就来给大家介绍一个翻译平台，它可以很轻松翻译各种文献资料。 深圳资料翻译的方法是什么？资料的种类有很多，同样它的格式也有很多，为了满足不同格式的文档资料翻译需求，小编比较推荐大家去福昕翻译网上进行资料翻译，下面就是翻译方法介绍。1、首先打开福昕翻译，找到文档翻译功能，将所需翻译的资料文档上传到网站中，可以上传PDF、Word、PPT、Excel常用文档格式，如果你的资料文档格式不属于这些，可以通过格式转换软件转换一下，再进行翻译。2、上传成功后，需要进行文字翻译需求设置，其中翻译需求分为：①免费版：在线免费阅读译文，支持下载双语和高保真译文；②高保真：保留原文样式和排版，高性价比； ③专业版：适用于论文、说明、报告等，对排版高要求的文档翻译，支持扫描件。3、选择适合你的翻译需求后，点击【开始翻译】，系统将快速完成文档翻译，之后可以进行在线阅读和下载译文操作。上文就是深圳资料翻译的方法介绍，福
    2021-12-28 22:15:33
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  • 深圳文档翻译整篇免费，一键完成是怎么做到的？
    英语、日语、德语......你都可以翻译吗？法语、韩语、意大利语......你都还OK吗？当你的电脑上下载了大量的外文资料，当你的老板让你速速翻译一篇外文文献，当你的专业论文资料还有待商榷......你都还可以应付吗？专有名词多、语法复杂多变，难度较高的文档，怎样才能做到快速有效地阅读英语文章？快速高质量地完成英语写作？这时，就需要翻译工具。深圳文档翻译有妙招，教你一键完成，一起来看看吧~ 分享一键免费翻译整篇外文文档1、打开福昕翻译官网，选择“文档翻译”功能，上传需要翻译的文档，支持Word、PPT、Excel、PDF翻译；2、文档完成上传，按照需要选择翻译等级和翻译语言（27国语言互译），最后点击“开始翻译”。支持2种翻译级别选择、27国语言互译。3、查看译文，翻译后支持在线译文阅读和下载译文，都有几种译文模式可以选择，比如下图的保留原文版式的“高保真”译文。 以上这就是深圳文档翻译推荐的福昕翻译工具，希望能帮助到大家。不管什么文章，一键就能给出全文翻译。总能让我们的工作事半功倍。翻译步骤就是这么简单，结果还很准确。最最厉害的是，翻译完的文档，都将保持源文件的
    2021-12-28 22:12:47
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  • 深圳文献翻译价格高吗？该选择哪家？
    很多朋友在准备做文献翻译的时候，都想找一家可靠的翻译公司，而且也想了解下价格，有的朋友听说收费很高，那么深圳文献翻译价格高吗？该选择哪家呢？下面就来说说。 深圳文献翻译价格高吗？该选择哪家？不同地区不同机构的文献翻译收费是不一样的，高低不等，没有统一标准。稿件的难易程度是决定翻译价格的重要标准之一。正规的翻译公司都是选择专业的文献人工翻译，因为每个翻译老师的工作量是有限的，因此时间非常紧迫的话，那么翻译公司就要安排多名译员或者成立相应的项目小组来进行协同翻译，这时就会产生一定的加急费，加急费会根据加急的实际情况来收费，一般是翻译费用的30%起步。深圳文献翻译推荐福昕翻译，官网有公开的收费价格，大家可以去看一看。福昕翻译是从语法、拼写、句式等方面对文章进行翻译，选择符合英语母语阅读习惯的专业用词，使翻译过后的文章清晰、无歧义，确保经编辑的文章达到科技文献的英文发表水平。 深圳文献翻译价格高吗？深圳文献翻译的收费其实并没有统一的标准，这个是和每个翻译公司的实际情况有很大关系的，如果是选择规模大一些的公司的话，价格就会高一些，具体的可以咨询福昕翻译。
    2021-12-28 22:10:46
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