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心血管，抵抗力和综合运动训练影响：为期8个月训练干预
心血管，抵抗力和综合运动训练对冠心病患者心血管，性能和血液氧化还原参数的影响：为期8个月的训练减量随机干预经过：TryfonasTofas，Ioannis G. Fatouros 1，Dimitrios Draganidis 1，Chariklia K. Deli 1，Athanasios Chatzinikolaou 2，Charalambos Tziortzis 3，GeorgePanayiotou 3，YiannisKoutingakis 1,4和Ath anasios Z. Jamurtas 1，* 1.希腊色萨利大学体育与运动科学学院，希腊特里卡拉421002.希腊色雷斯的德cri克利特大学体育与运动科学学院，希腊69100科莫蒂尼；3.塞浦路斯欧洲大学卫生科学系Diogenis Str.6，2404 Engomi，P.O.Box 22006，1516Nicosia，Cyprus;c.tziortzis@euc.ac.cy（C.T.）;4.伍尔弗汉普顿大学体育，表演艺术与休闲学院，沃尔萨尔校区，英国沃尔索尔WS1 3BD Gorway Rd 摘要：长期/定期运动可改善冠心病（CAD）患者的心血管功能，降低氧化应激并增强其抗氧化能力，这是有据可查的。但是，关于这些患者中不同类型的训练和减训练对心血管功能的慢性影响以及氧化应激和抗氧化状态的水平的证据不足。因此，本研究旨在调查心血管疾病，抵抗力和联合运动训练以及随后三个月的训练时间对CAD患者心血管功能，身体机能和血液氧化还原状态参数的影响。 60例冠心病患者被随机分为心血管训练（CVT，N = 15），抵抗训练（RT，N = 11），心血管和抵抗训练相结合（CT，N = 16）或对照组（C，N = 15）组。培训小组参加了为期8个月的有监督的培训计划（每周培训3天），随后为期3个月的培训期，而对照组仅参加了测量。身体成分，血压，与性能有关的变量（有氧能力（VO2max），肌肉力量，柔韧性）和与血液氧化还原状态有关的参数（硫代巴比妥酸反应性物质（TBARS），总抗氧化能力（TAC），还原型谷胱甘肽（GSH） ，氧化谷胱甘肽（GSSG），过氧化氢酶活性（CAT），蛋白羰基（PC）的评估在研究开始时，经过4个月和8个月的训练以及经过1个月，2个月和3个月的脱训练（DT）后进行了评估。 CVT引起了最显着和最显着的血压变化（收缩压降低约9％，舒张压降低约5％）和氧化还原状态，因为它对所有与氧化还原相关的变量（范围从16到137）都具有积极作用％）。 RT和CT训练对某些评估的（TAC，CAT和PC）氧化还原相关变量产生积极影响。与性能相关的变量保留了训练的积极响应，而对于所有训练组，大多数氧化还原状态参数在DT周期结束时恢复到接近运动前的值。这些结果表明，运动训练对CAD的氧化还原状态有重要影响。三个月的训练足以消除运动引起的对氧化还原状态的有益影响，表明为了获得更好的抗氧化状态，运动必须是终生的承诺。 关键词：心血管疾病；氧化应激有氧健康;血压;抗氧化剂 1. 介绍多年来，不同的研究报道了冠状动脉疾病（CAD）和内皮功能障碍的特征是慢性炎症和氧化应激[1,2]。此外，一些研究表明，氧化应激在CAD的发病机理和发展中起着重要作用，包括动脉粥样硬化，局部缺血-再灌注损伤，慢性缺血性心脏病，心肌病，心力衰竭，高血压，血脂异常，糖尿病，心肌梗塞，心绞痛胸大肌和随之而来的心律不齐[3,4]。然而，有强有力的证据表明，轻度，反复运动引起的氧化应激和相关的适应性调节内源性抗氧化剂防御机制[5]，这可能自相矛盾地改善了CAD患者的健康和寿命[6]。此外，与不健康或老化的肌肉相比，健康组织通过增加内源性抗氧化系统的活性来维持氧化还原稳态，从而对慢性运动后的氧化应激反应良好[7]。众所周知，长期运动可以通过减少活性氧（ROS）的产生和增加抗氧化能力以及提高一些器官和系统的线粒体效率来减少氧化应激和损伤[9]。此外，通过减少不同组织（心脏，肝脏，血液或肌肉）中的动脉抗氧化酶，运动引起的氧化应激本身可能是有益的。最近的证据表明，有氧和无氧运动训练均有益于改善人体中的氧化还原平衡，任何类型的运动训练均有助于改善针对过度ROS介导的疾病的潜在危险因素的氧化还原平衡[10]。尽管有几项研究证实了定期体育锻炼对氧化还原状态的好处，但也表明，以一定强度和持续时间进行的急性体育锻炼可能会导致ROS的产生增加[11,12]。然而，与第一轮相比，重复一轮运动可减轻肌肉损伤和血液氧化应激[13]。因此，定期的运动训练似乎是减少肌肉对运动引起的损伤的敏感性的有效方法，并且一些研究表明，这种保护作用与肌肉抗氧化酶（包括超氧化物歧化酶，过氧化氢酶和谷胱甘肽）的活性增加有关。过氧化物酶以及抗氧化剂，例如维生素C，维生素E，类胡萝卜素和谷胱甘肽[14,15]。有氧健身可能与更高的抗氧化能力有关。此外，心血管训练（CVT）可以通过代谢和氧化还原挑战触发与运动相关的适应性反应[16,17]。与运动训练有关的氧化损伤的减少也可以通过抗氧化剂和代谢效率的增加来解释，这可能阻止了DNA修复酶活性的刺激[18]。这些发现增强了定期运动在预防DNA损伤蓄积中的重要性，DNA蓄积与衰老[19]和某些与年龄有关的疾病，包括心血管疾病[20]有关。此外，慢性有氧运动[16,21]和阻力运动[22]均可提高肌肉线粒体密度，并减少不同组织的氧化应激[23]。运动对氧化应激的持久影响及其与心血管疾病的关系是有争议的，这主要是由于文献中发现的运动计划的类型，强度，频率和持续时间之间的差异。此外，与体育锻炼和相关氧化应激有关的大多数研究都集中在CVT [24,25]，阻力训练（RT）[26]或心血管和阻力训练（CT）的结合[18， [27,28]主要针对健康个体的氧化应激。与运动训练的氧化还原适应相反，关于氧化应激标志物的训练效果的数据有限[2]。大多数训练研究都集中在对肌肉力量[29-33]，脂质代谢[34-37]，身体成分[37,38]骨矿物质密度[39]，功能适应性[40]，记忆功能[41]的影响上。和心血管反应[42-45]。然而，仍不清楚训练适应性是否持续[29,32,46-48]或在训练期（DP）之后是否完全丧失[40,42,44,45]。据我们所知，之前没有研究评估运动训练后加DP对CAD患者氧化还原状态的影响。对大鼠[2,43,49,50]或健康个体[2]进行过少数研究研究了对氧化应激的抑制作用的研究，并且训练时间太短。另外，没有信息说明在训练期后不同的训练模式（CVT，RT和CT）是否对氧化还原状态标记有不同的影响。因此，本研究旨在比较心血管疾病，抵抗力和综合运动训练以及随后三个月的训练时间对CAD患者的心血管功能，身体机能和血液氧化还原状态的影响。2. 方法2.1. 参加者和实验设计本研究的主要目的是评估CVT，RT和CT在调节氧化还原状态以及随后的训练期对CAD患者的影响方面的功效。根据美国心血管和肺康复协会建立的标准，招募重点关注低危患者[51]。使用G * Power软件（3.0.10）进行的初步功效分析表明，每组需要8-12名参与者的样本，以六个重复的测量点来检测四组之间在统计学上有意义的差异（效应大小> 0.55，α错误概率）为0.05，两尾α级功效为0.9）。患有CAD的患者通过提供给医疗服务提供者的信息，张贴，报纸，媒体广告和口口相传。所有预期受试者均完成了健康史调查表，并由医师进行了检查，并进行了静息和运动标准超声心动图检查和ECG。如果满足以下条件，则将他们包括在研究中：（a）是低风险的CAD患者，（b）没有显示出心绞痛或其他明显症状（例如，不常见的呼吸急促，头晕或头晕），（c）是在休息或运动压力测试期间未显示出病理性ECG改变；（d）并未表现出技术局限性，例如超声心动图图像质量差；（e）没有不受控制的充血性心力衰竭，不受控制的糖尿病，不稳定的心律不齐和控制的系统性高血压，（f）没有关节炎或其他肌肉骨骼和炎症性疾病，（g）当前或以前未使用抗炎药或烟草制品，（h）没有任何肌肉骨骼损伤。最初招募了73个人，并对其资格进行了检查。所有参与者先前都接受过冠状动脉搭桥术（CABG，n = 37）或经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA，n = 36）。在最初招募的受试者中，有60名受试者进入了研究，56名受试者完成了研究[两名受试者由于个人原因退出研 究，一名受试者由于肌肉受伤而退出，另一名受试者由于不佳的舞蹈（参加培训课程少于80％））]。在研究的最后入选受试者中，其中15人患有单支血管疾病，28名患有双支血管疾病，11名患有三支血管疾病，2名患有四支血管疾病。所有受试者均接受抗凝治疗。采用受控的，随机的，四组，重复测量的设计。图2说明了研究设计和数据收集的时间点。参与者被随机分配到：（i）仅参加测量的对照组（C，N = 15，年龄=64±68岁，体重=86.0±3.6 kg，身高= 1.68±1.4 m），（ii）心血管训练组（CVT，N = 15，年龄= 61±7岁，体重=87.5±2.9公斤，身高= 1.68±1.4 m），（iii）阻力训练组（RT，N=11，年龄= 62±8岁，体重= 88.7±3.6公斤，身高= 1.68±2.6 m）或（iv）联合训练组（CT，N = 15，年龄=64±6岁，体重= 85.2±2.1公斤，身高= 1.69±1.7 m）。所有最初入组的患者先前都接受过冠状动脉搭桥术（CABG，n = 37）或经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA，n = 36）。其中的19个患有单支血管疾病，34支患有双血管疾病，13支患有三支血管疾病，5支患有四支血管疾病和2支患有五支血管疾病。CVT组中完成研究的CABG和PTCA患者分别为7名和8名，RT组分别为4名和7名，在CT组中分别为8和7名，C组分别为7个和8个。 图2.研究设计和数据收集的时间点。 （A）代表心血管训练小组（CVT）； （B）代表抵抗训练小组（RT）； （C）代表联合训练小组（CT）； （D）代表对照组（C）。 三个培训小组（CVT，RT和CT）中的每一个小组在开始的八个月中都遵循有监督的培训计划，随后被放弃三个月的培训（培训期为9到11个月）。在训练的4个月和8个月后，在基线进行身体成分（腰围和臀部围度），收缩压和舒张压以及血液采样和性能测量[最大耗氧量（VO2max），肌肉力量和柔韧性]。训练期间每月一次。在获得书面同意之前，所有参与者均已充分了解研究目的和实验程序以及相关的风险和收益。程序已获得塞浦路斯国家生物伦理委员会的批准（代码：EEBK /EΠ/ 2006/37），并根据赫尔辛基的声明完成。2.2. 培训干预所有培训方案均在连续8个月的非连续日内，每周3次在监督下进行。每次训练都在一天的同一时间开始（以避免昼夜节律变化），并进行10分钟的热身，包括低强度自行车运动或在跑步机上跑步和伸展运动，最后以5分钟的冷却时间结束。建议参加者在整个训练期间和随后的3个月的训练期中保持其正常的饮食习惯。运动训练是在大学运动馆进行的，该运动馆配备齐全以支持参与者的训练计划。心血管训练（CVT）：CVT是在跑步机或自行车测功机上进行的，由10分钟的间隔组成，在HRmax为60-75％的情况下重复四次，并穿插6分钟的恢复时间。跑步速度和骑行速度都是单独调整的，确保所有受试者均按规定的运动强度进行运动，并基于在基线和训练4个月后进行的分级运动测试。阻力训练（RT）：RT程序包括八种不同的锻炼方式（胸部按压，肩部按压，滑轮行，全腹，躯干旋转，腿部按压，腿部伸展，腿部弯曲），以上肢肌肉群为目标进行和下半身。每次训练持续50–60分钟，每套运动包括两组12–15次重复，两次运动之间休息60–90秒，两次运动之间休息5分钟。运动强度设置为一次重复最大值（1RM）的60％。在基线时和训练4个月后为每次运动确定1RM，以在整个8个月的训练期间维持所需的工作量。联合训练（CT）：CT程序在同一疗程中结合了CVT和RT，每次疗程持续50-60分钟。热身后，参与者在跑步机或脚踏测力计上以HRmax的60-75％进行两次10分钟的间隔，并穿插6分钟的恢复时间。然后，他们继续进行RT，在此期间，他们在与RT相同的练习中执行了一组12-15次重复，两次练习之间以60-90秒的间隔休息，其强度对应于1RM的60％。对照组（C）：C组参与者未接受任何正规的体育锻炼。他们被要求保持当前的日常体育锻炼水平，并且仅参加测试程序。2.3. 人体测量如所述[52]，使用带平衡计的光束平衡仪（Beam Balance-Stadiometer，SECA，Vogel＆Halke，德国汉堡）分别测量体重和身高，精确至0.5 kg和0.5 cm。腰围和臀围是根据世界卫生组织的数据收集协议进行测量的（WHO，2012）。使用提供恒定100 g张力的抗拉伸胶带，在最后一个可触及肋骨的下边缘与and顶部之间的中点评估腰围。臀围是在臀部最宽的部分测量的，胶带平行于地板。2.4. 静息血压评估收缩压和舒张压根据美国心脏协会制定的标准化程序进行测量[53]。使用校准的手动血压计进行测量，将参与者仰卧，休息5分钟后进行测量。使用第一和第五次Korotkoff声音记录收缩压和舒张压，并且每次评估均一式两份，取两个值的平均值。2.5. 性能测试如[54]所述，使用改良的就坐和伸手可及性测试，在5分钟的热身后评估了下背部和绳肌的柔韧性。如前所述[55]，使用计算机控制的等速测力计（Cybex Norm Lumex，Ronkonkoma，NY，美国）测量了右腿的膝部伸肌（IPTE）的最大等距峰值扭矩。在测试之前和在自行车测功机（Excite，Technogym，意大利）上进行8分钟的预热后，应用了熟悉的方案，在等速测功机上进行了次最大（<50％最大值）等距重复。在等距测试期间，在膝关节屈曲60°时进行了三个最大重复（持续时间为3秒），中间间隔60秒，记录了最大扭矩值（N.m）。评估期间不断给予视觉反馈和言语鼓励[56]。 IPTE的重测可靠性为0.97。2.6. 心血管压力测试心血管压力测试是根据Bruce规程（Bruce RA和Hornsten，1969年）使用分级多级跑步机和Ultima™CardiO2进行的气体交换分析系统（圣保罗，明尼苏达州，美国），用于确定最大摄氧量（VO2max），如[57]所述。最初，跑步机速度设置为2.7 km / h，坡度设置为10％。在每个3分钟的阶段之后，速度和坡度分别逐渐增加〜1.5 km/ h和2％，并且当受试者达到最大运动能力（6至12分钟内）时，测试结束。在测试的每个3分钟阶段以及测试后5分钟内进行十二导联心电图（ECG），心率和血压测量。持续鼓励患者达到最大运动能力，当受试者显示精疲力竭或心电图显示出异常的节律或局部缺血时，测试即告终止。此外，运动过程中胸痛的发作，严重的ST段压低，心律不齐或非心脏症状导致测试的提前终止。当满足以下四个标准中的三个时，确定最大摄氧量：（i）疲劳疲劳；（ii）随着工作率的提高，VO2升高<2mL / kg / min；（iii）呼吸交换率1.10和（iv）心率等于或大于受试者预期HRmax（按220岁计算）的85％。峰值耗氧量（VO2peak）被确定为在运动的最后60s期间观察到的最高VO2 20s平均值。气体分析仪的校准是在每个受试者进行测试之前进行的。2.7. 血液采样与分析一夜之间禁食后，在08：00–09：00之间（为了避免昼夜节律变化）获取所有血液样本。使用配备有Vacutainer管固定器（Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ，美国）的20号一次性针头从肘前臂静脉抽取样品（〜10 mL），使受试者坐下。为了分离血清，将一部分血液（约4 mL）收集到Vacutainer管中，使其在室温下凝结30分钟，然后离心（1500 g，4℃，15分钟）。将上清液分装成多个等分试样（放入单独的微量离心管Eppendorf™管中），并储存在80℃下，以供以后分析总抗氧化剂能力（TAC）。将另一部分血液（〜4 mL）收集到装有乙二胺四乙酸（EDTA）的Vacutainer管中，并立即离心（1370 g，4℃，10分钟）进行血浆分离。将上清液（血浆）收集到微量离心管Eppendorf™试管中（多个等分试样），并保存在80℃下，以便以后分析硫代巴比妥酸反应性物质（TBARS）和蛋白羰基（PC）。如[58]所述裂解进入Vacutainer管的红细胞，并将裂解物分装成多个等分试样，并储存在80℃下，以用于以后的过氧化氢酶（CAT），还原型谷胱甘肽（GSH）和氧化型谷胱甘肽（GSSG）的分析。TAC，TBARS，CAT，GSH，GSSG和PC的分析是根据先前已描述的协议进行的[59,60]。简而言之，为了进行TAC分析，将血清样品与磷酸钠钾盐（10 mM，pH 7.4）和2.2-二苯基-1甲基苄基肼（0.1 mM）混合，在黑暗中于室温下孵育30分钟。离心（20,000 g，3分钟）后，在520 nm处读取吸光度。通过向混合的血浆样品中添加35％TCA（200mM）和Tris-HCL（pH7.4）来分析TBARS，并在室温下孵育10分钟。然后，将Na2SO4（2M）和硫代巴比妥酸（55 mM）添加到溶液中，并在95℃下孵育45分钟。孵育后，将样品冷却5分钟，添加70％TCA，混合并离心（15,000 g，3分钟），然后在530nm处测量上清液的吸光度。在红细胞（RBC）裂解物中测定CAT活性。最初，将磷酸钠钾（67 mM，pH 7.4）添加到样品中，混合，然后在37℃下孵育10分钟。随后，添加30％的过氧化氢，并在90秒内在240nm处读取吸光度的变化。为了进行GSH分析，将RBC裂解物与磷酸钠钾（67 mM，pH8.0）和5.5-二硫代双-2-硝基苯甲酸酯（1 mM）混合，然后用5％TCA处理，然后在室温下于黑暗中孵育25分钟。 45分钟孵育后，在412nm处读取吸光度。对于GSSG测量，首先要处理样品（RBC裂解物）含5％TCA（pH7.0-7.5）。然后，加入2-乙烯基吡啶，并将样品在室温下孵育2小时。孵育后，将样品与磷酸钠（143 mM，pH7.5），NADPH（3 mM），5.5-二硫代二-2-硝基苯甲酸酯（10 mM）和蒸馏水混合，并在室温下孵育10分钟。之后，加入谷胱甘肽还原酶，并在3分钟内于412nm读取样品的吸光度。使用市售试剂盒（Dutch Diagnostics BV，祖特芬，荷兰）测定红细胞裂解液中的血红蛋白，以估算GSH，GSSG和过氧化氢酶的最终水平。为了测定血红蛋白，将10 µl经5％TCA处理的红细胞裂解液与2500 µl工作试剂（pH 7.3；按1:10稀释）混合。立即将样品涡旋并在25℃下放置至少3分钟。为了测定血浆中的PC，将样品与20％TCA混合，在冰浴中孵育15分钟并离心（15,000 g，4℃，5分钟）。然后，弃去上清液，并向样品中加入2.4-二硝基苯肼（在2.5N HCl中为10 mM），而在每个空白中均加入HCL（2.5 N）。之后，将样品和空白溶液在黑暗中于室温下孵育15小时，每15分钟进行短暂混合。孵育后，将样品和空白溶液离心（15,000 g，4℃，5分钟），将10％TCA添加到沉淀中（弃去上清液后），并在15,000 g，4℃下再次离心5分钟。然后除去上清液，将乙醇-乙酸乙酯（1：1v/v）添加到沉淀中，并离心5分钟（15,000 g，4°C）。最后的过程再重复两次，然后弃去上清液，将沉淀物与5M尿素（pH2.3）混合，并在37℃下孵育15分钟。最后，将样品和空白溶液离心3分钟（15,000 g，4℃），并在375 nm下读取上清液的吸光度。所有分光光度测定均使用Hitachi2001UV/ VIS（日立仪器公司，日本东京）进行，所有测定的测定内和测定内变异系数分别为2.4％至7.5％和3.4％至8.1％。2.8. 统计分析数据以均数SD表示，所有统计分析均使用IBM SPSS软件（IBM SPSS Statistics 20）进行。使用2X6重复测量ANOVA来识别组和时间差异以及可能的相互作用。使用单向重复测量方差分析（ANOVA）分别识别每组与时间相关的差异。使用Shapiro-Wilk检验验证了正态性。统计显着性水平设置为p <0.05。3. 结果在运动过程中，任何患者均未观察到持续的心律不齐或其他心血管并发症。在任何评估变量中，四组参与者之间在基线特征方面没有差异。3.1. 人体测量，生理和性能变量在所有训练组和对照组中，训练4个月后的髋关节围度（表1）均显着降低，而在CVT和RT组以及C组中，在训练3个月后，髋关节围度显着降低。在CVT和RT组以及C组接受4个月的训练后，腰围显着降低，而在CVT和RT组以及C组进行了3个月的训练后，腰围也显着降低。但是，腰臀比在评估的任何时间都没有显着变化。血压反应列于表2。经过4个月的运动训练，CVT和CT组的收缩压（SBP）显着降低，直至DP的第三个月结束。在进行了8个月的运动训练后，SBP显着下降，并在DP的第一个月末恢复至基线值。训练8个月后，CVT，RT和CT组的SBP值与C组的值显着不同。仅CVT组在4个月后舒张压（DBP）显着下降，并且直到DP的第2个月末，与基准相比仍显着降低。经过8个月的阻力训练后，DBP显着下降，但经过一个月的训练后，DBP恢复至初始值。与对照组相比，CVT和RT组在训练8个月时的DBP值显着降低。表1.心脏病患者训练和减训练后的腰围和臀围及其比例。 表2.心脏患者训练和减训练后的收缩压和舒张压反应。*同一组中Sig vs. pre（p <0.05），＃sig vs.对照在同一时间点，$ p = 0.06，SBP：收缩压，DBP：舒张压，CVT：心血管训练，RT：阻力训练，CT：综合训练。 训练和减训练后与表现相关的反应如图3所示。CVT和CT训练4个月后，柔韧性显着提高，而训练8个月后，柔韧性仍保持较高水平。 CT组保留了灵活性的提高，直到训练结束后3个月。逆转录训练组在训练后一个月和两个月的柔韧性显着降低。 CVT后有氧能力（VO2max）在第4天（11％）和第8个月（18.5％）显着增加，并且进入DP的两个月内仍显着升高。在训练的4（12％）和8（18％）个月时，RT还导致有氧运动能力提高，在DP的3个月时，这种反应仍然显着增加。训练期后，CT没有观察到明显变化。培训使所有培训组的IPTE都有显着改善，并且在DP中保留了此响应。此外，训练后和DP后，训练组的IPTE值明显高于对照组。点击查看：查看文章下部分内容更多医学分类文章使用文档翻译功能使用病例翻译功能免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi
2021-03-09 19:52:17
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干细胞疗法治疗肝病（结论）
干细胞疗法治疗肝病（上）4.3. 急性肝衰竭（ALF）如前所述，肝脏具有相当大的内源性再生能力[84]。当它遭受急性损伤时，修复机制就会生效，在许多情况下，修复机制将能够随着时间的推移恢复功能正常的存活肝[85]，但是在再生过程中必须支持肝功能[86]。已经尝试了两种不同的方式：通过细胞移植或通过生物人工肝（BAL）系统。细胞移植可以为ALF或慢性慢性肝功能衰竭提供临时解决方案。 Pareja等。 [87]在急性慢性慢性肝衰竭患者中进行了肝细胞移植，取得了令人鼓舞的结果，包括改善高氨血症和脑病程度[87]。同样，永生化的人类胎儿肝细胞的移植显着提高了90％肝切除术后小鼠的存活率[88]。肝细胞与骨髓间充质干细胞的共包封不仅增加了移植[89]，延长了肝细胞的生存能力，而且还增强了其在体内和体外的肝细胞特异性功能[90]。当单独移植时，骨髓来源的MSC可减轻小鼠的肝损伤并抑制肝内NK细胞活性[91,92]。此外，有证据表明，仅由MSC条件培养基产生的免疫调节就足以消除对供体肝细胞的需求[93]。 MSC衍生的外泌体也已被证明可以激活再生反应，从而在CCl4损伤的小鼠中导致增殖蛋白的更高表达[94]。与基于细胞的疗法相比，这些疗法的优势在于它们不太可能触发免疫反应。关于iPSC，Chen等。 [50]证明，在应用其三步分化方案后，iPSC衍生的HLC在严重的联合免疫缺陷小鼠模型中挽救了致命的暴发性肝衰竭[50]。BAL的另一种有希望的治疗方法是BAL，BAL是一种体外支持疗法，可以在执行活性肝细胞的生物转化和合成功能的同时去除毒素[95]。该系统旨在桥接ALF患者，使其通过再生来恢复天然肝脏或进行肝移植[96]。第一个被批准用于II / III期试验的BAL是基于猪肝细胞的装置，该装置在ALF患者的一项前瞻性，随机对照试验中进行了评估。对暴发性或亚暴发性肝功能衰竭患者进行亚组分析可提高生存率，但未达到整个研究人群生存的主要终点[97]。尽管原代猪肝细胞是BAL试验最常用的细胞来源[98]，但永生化的C3A人肝母细胞瘤细胞也已在体外肝辅助装置（ELAD）中进行了试验[99]，尽管尚无随机对照试验显示生存获益日期和荟萃分析结果尚无定论[100,101]。 HepaRG细胞是人类肝双能祖细胞系[102]，能够在暴露于二甲基亚砜（DMSO）[103]后分化为肝细胞簇和周围的胆管上皮样细胞[103]，目前正在阿姆斯特丹医疗中心进行BAL应用的评估（AMC）生物反应器，结果不一[104,105]。与无细胞BAL治疗相比，HepaRG-AMC-BAL已显示增加了ALF大鼠的存活时间[106]。为了成功地将BAL用于临床，似乎每种治疗方法至少必须可使用200 g功能性肝细胞。由于这个原因，由于原发性人类肝细胞的有限可用性以及它们在体外的短功能性和生存力，目前尚不实用。这些问题已通过使用肝细胞球体解决，该球体可保护细胞免于凋亡，并允许在治疗期间使用更大的细胞量[107]。猪肝细胞的使用也受到异种和异种症的限制，而永生细胞系的使用受到其基本细胞功能丧失的限制，例如尿素循环和CYP酶活性[108]。因此，ESC和iPSC是BAL设备的有希望的细胞来源。Soto-Gutierrez等。 [109]显示，在90％肝切除的小鼠中，用皮下植入的BAL植入ESC衍生的HLC来治疗ALF，可改善其肝功能并延长其生存期[109]。 iPSC的初步研究也表明，在生物反应器模块中培养7天后，这些细胞已分化为HLC [110]。时间限制是使用干细胞治疗ALF的主要限制之一。 ALF疗法需要快速且有效地产生大量细胞，因此按照当前方案，培养和分化自体细胞所需的时间可能是禁止的，这使得同种异体肝细胞成为更实际的选择。一旦建立了有效且快速的分化为HLC的方案，使用HLA / MHC与HLA / MHC密切匹配的iPSC库是一项需要进一步研究的选择[108]。1.2. 肝硬化慢性肝病和肝硬化的治疗重点在于修复原始肝结构的破坏，以及改善体内稳态和肝功能。虽然HLC可能对支持受损的肝功能有用，但它们似乎对抑制胶原蛋白沉积和恢复正常组织结构没有显著作用。间充质骨髓干细胞在该领域表现出最大的益处。小型I期试验报告了自体骨髓细胞输注后白蛋白水平，Child-Pugh和MELD评分有适度改善[111,112]。当与单独的粒细胞集落刺激因子动员疗法进行比较时，外周血单核细胞移植疗法通过白蛋白水平和Child-Pugh评分可明显改善肝功能[113]。另一项研究发现，在丙型肝炎患者中进行实质性自体间充质骨髓源干细胞移植后，肝脏显示出结构改善，这在活检中其胞外基质蛋白数量减少得以证明[114]。丙型肝炎患者也接受了外周自体MSC的治疗，治疗后六个月的组织病理学检查显示MELD评分有所改善，但肝纤维化或再生没有改变。无反应性丙型肝炎患者的HCV RNA水平变为阴性，表明这些细胞具有免疫调节作用[115]。在肝纤维化大鼠模型中，来自脂肪组织的MSC输注抑制了纤维化进程并略微改善了肝功能。碱性成纤维细胞生长因子治疗可增强这种治疗效果，可能是由于肝细胞生长因子表达更高[116]。已经有人提出，由于脂肪组织来源的MSC易于获取和具有免疫优势，因此它们可能优于其他细胞系：它们抑制活化的淋巴细胞增殖并抑制炎症性细胞因子的产生。它们还能够在体内分化为HLC，并通过分泌金属蛋白酶减少肝脏纤维化。 I / IIa期试验即将开始[117]。另一项研究表明，输注人脐带间充质干细胞可改善CCl4诱导的肝硬化后大鼠的胰岛素抵抗[118]。来自人类脱落乳牙的干细胞也已用于CCl4处理的小鼠中，它们成功植入并向HLC体内分化，并且肝纤维化的总面积减少。将这些HLC二次移植到另一只CCl4损伤的小鼠中可以改善这些动物的肝功能[26]。还假定其他细胞系可作为治疗肝硬化的候选药物。过去的一年。这包括肝干细胞或祖细胞的移植以及人胎儿胆树干细胞或祖细胞的移植。肝干/祖细胞显示出能够植入，增殖，分化为HLC并重新填充硫代乙酰胺诱导的纤维化大鼠肝脏的能力。活跃的纤维形成和净纤维化都减少了[119]。晚期肝硬化患者通过肝动脉输注移植人类胎儿胆树干细胞/祖细胞，导致临床和生化方面的改善保持稳定6-12个月[120]。就像MSC似乎是逆转纤维化和炎症变化的最佳候选者一样，ESC或iPSC可能是通过产生HLC来支持肝功能的极好的候选者。因此，共同移植的HLC和MSC可能在恢复肝功能和减轻炎症微环境方面都提供显着的益处[121]。还已经假设，MSC的旁分泌作用可能超出增强肝再生的范围，并有助于HLC的植入[122]。此外，Espejel等。 [123]显示，iPSC衍生的HLC不仅在小鼠中提供正常的肝功能，而且还复制了野生型肝细胞的独特增殖能力[123]。1.3. 肝癌干细胞疗法在肝癌中有两个潜在的好处。首先是在栓塞或切除后增加肝功能；第二个是利用同种异体移植中发生的移植物抗肿瘤效应。肝部分切除后肝脏具有很大的再生能力。但是，当功能肝残余量（FLR）达到25％的临界极限时，术后肝衰竭的风险会显着增加[124]。在这些情况下，已证明对几个肝段的门静脉栓塞后，自体CD133（+）骨髓源性干细胞的门静脉内给药可增加增殖率和FLR量[125,126]。同样，在手术切除肝之前进行干细胞治疗可能会显着改善肝功能参数，并减少术后并发症[127]。潜在地，细胞疗法不仅可以用于外科手术，而且可以用于放射或化学疗法来替代或修复受损的肝组织。同时，在实体瘤中，特别是在发生移植物抗宿主病的患者中，用供体淋巴细胞进行的辅助细胞治疗与更有利的肿瘤反应率相关，这表明造血干细胞的同种异体细胞移植可增强移植物-慢性移植物抗宿主病的抗肿瘤作用[128]。基于自然发生或基因工程改造的T细胞转移的过继免疫疗法是另一种新颖的癌症治疗形式，已被证明可在术后用于肝细胞癌的治疗降低复发率[129,130]。可以使用iPSC进行相同的技术，iPSC可以提供无限来源的高反应性抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞，当转移到患者体内时，它们可以靶向，浸润和根除肿瘤[131]。干细胞，在这种情况下，是用慢病毒载体stTRAIL（可分泌形式的三聚体人类坏死因子相关的凋亡诱导配体）转导的骨髓来源的MSC，也已用于治疗射频消融后的热休克残留癌细胞在大鼠中，导致肿瘤生长受到抑制并显着提高了存活率[132]。但是，干细胞最直接的用途可能是体外筛选新的抗肿瘤药物，因为它们能够提供包含所有患者肿瘤突变的细胞靶标[133]。对于预测药物代谢和反应的个体差异也是如此，这可以通过hiPSC衍生的HLCs重新创建[134]。1.4. 肝移植肝移植是大多数终末期肝病的唯一有效疗法，但由于供体器官数量不足，其使用受到限制。针对已故可供移植的已故供肝的短缺，开发了分割肝和活体供肝移植[135]。这些技术利用了小型肝脏，移植物的大小与肝功能的程度直接相关[136]，因此它们依赖于大小不匹配的移植物的快速再生来支持适当的肝功能[137]。 ]。这一点特别重要，因为尽管半尺寸移植物中肝再生增强，但四分之一尺寸移植物中肝再生受到抑制[138]，并且假定移植再生的抑制是部分肝移植后小尺寸综合征的主要原因。在小鼠中[139]。因此，在整个移植后的早期阶段，治疗工作必须集中在增强移植物再生和支持肝功能上。在大鼠中经过基因修饰的MSC可以过量表达肝细胞生长因子，从而降低了小规模移植后的肝细胞损伤标志物水平，促进了肝脏重量的恢复并保留了肝脏的结构[140,141]。除了改善肝脏再生，在这些小型肝移植动物模型中，MSCs还可以延长生存期[142]。在尺寸缩小的大鼠肝移植中，通过限制肝脏损伤生物标志物的释放，抑制肝窦内皮细胞和肝细胞死亡以及刺激细胞增殖，MSC条件培养基输注可显着提高生存率[143]。由于在缺血再灌注损伤中募集T细胞非常重要，因此MSC的免疫调节特性及其抑制T细胞的潜力在肝移植中可能特别有用[144]。将来，生物工程器官也可以解决供体肝脏短缺的问题[145]，并且目前正在研究干细胞作为肝细胞的替代细胞来源[146]。天然的细胞外基质成分已被成功地用于诱导胚胎干细胞分化为HLC [147]。 iPSC在该部门显示出希望，但在就哪种细胞系将是全器官生物工程的安全和有效候选者达成共识之前，有必要更好地了解干细胞及其分化过程。[148] 。器官创造的另一种方法是在体外产生肝芽hiPSC。Takebe等人成功地完成了这一壮举。[149]，然后进行了肠系膜手术将这些肝芽移植到更昔洛韦引起的肝功能衰竭的免疫缺陷小鼠中。肝芽不仅显示出蛋白质生产和人类特异性药物代谢，而且它们的移植挽救了药物诱导的致命性肝衰竭模型[149]。尽管用这种技术不可能进行原位肝移植，并且到目前为止，这些肝模型尚缺乏外部胆管结构，但这一成就是朝着产生新器官移植的第一步[150]。2. 结论干细胞疗法和再生医学将来可能会为可用于移植的肝脏短缺提供解决方案。已经测试了不同细胞系作为各种肝病的潜在治疗来源。在这些患者中，细胞移植，器官工程技术和BAL系统可为肝移植提供替代方案，或至少降低候补名单死亡率[151]。此外，随着近十年来iPSC的发展，道德和免疫问题已得到部分规避，这可能会加速该领域的研究。然而，在许多这些细胞疗法准备用于临床之前，必须解决许多重要问题。首先，必须在不使用病毒载体或不改变细胞周期调节剂的情况下实现向成熟肝细胞的有效分化，以避免致瘤性问题并更好地理解所涉及的细胞信号传导过程[152,153]。这必须伴随一种可靠的方法，用于快速，大规模生产用于移植的高质量细胞。最后，在临床应用之前，这些技术应在大型动物模型中进行测试并证明是成功的，因为它们比人类更能预测人类的反应。啮齿动物[154]。 作者贡献：克拉拉·尼古拉斯（Clara Nicolas）为手稿的撰写做出了贡献。王玉佳为手稿的撰写做出了贡献并准备了人物。詹妮弗·吕布·惠勒（Jennifer Luebke-Wheeler）监督和编辑手稿。斯科特·尼伯格（Scott L. Nyberg）为稿件做出了贡献，并对其进行了监督和编辑。利益冲突：作者声明没有利益冲突。 点击：查看更多医学文章 查看更多生物学文章参考文献(展示部分文献内容)1. Taub，R.肝再生：从神话到机制。纳特牧师细胞生物学。 2004，5，836–847。 [CrossRef] [PubMed]2. 坎茨（T.）曼斯，硕士; Ott，M.干细胞在肝脏再生和治疗中的作用。细胞组织研究。 2008，331，271-282。 [CrossRef] [PubMed]3. Riehle，K.J .；丹，Y.Y .；坎贝尔（J.S.）;福斯托，新。肝脏再生的新概念。J.胃肠。肝素2011，26（Suppl.1），S203–S212。 [CrossRef] [PubMed]4. G.F.拉什；戈尔斯基（J.R.）;纹波，硕士J·索温斯基； Bugelski，P .； Hewitt，W.R.在分离的肝细胞中有机氢过氧化物诱导的脂质过氧化和细胞死亡。毒药。应用Pharmacol。 1985，78，473–483。 [CrossRef]5. Mitaka，T。原代肝细胞培养的当前状态。诠释J. Exp。 Pathol。 1998，79，393–409。 [CrossRef] [PubMed]6. Boess，F .；坎伯，M。罗默，S。加瑟（R.穆勒D.Albertini，S .； Suter，L.与大鼠体内肝基因表达相比，在两种肝细胞系，培养的原代肝细胞和肝切片中的基因表达：对体外遗传学组学的可能影响。毒药。科学2003，73，386–402。 [CrossRef] [PubMed]7. 劳埃德，T.D.;奥尔，S。斯科特（Skett）；贝里（D.P.）丹尼森肝细胞的冷冻保存：目前的银行存款方法综述。细胞组织库。 2003，4，3-15。 [CrossRef] [PubMed]8. R.P. 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2021-01-14 19:54:15
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LiverTox：有关药物性肝损伤的临床和研究信息
LiverTox：有关药物性肝损伤的临床和研究信息—咖啡因篇下一篇：功能饮料篇 来源于：NIH 咖啡因 总览介绍咖啡因是黄嘌呤生物碱，天然存在于数种植物和树木的种子,叶子和果实中，充当天然农药。咖啡因是咖啡，茶和巧克力的主要成分，在人体中可作为中枢神经系统（CNS）刺激物。即使摄入高剂量的咖啡因，也与血清酶升高或临床上明显的肝损伤无关。背景咖啡因是一种精神活性的黄嘌呤生物碱，是咖啡，茶和某些食品（巧克力）的主要成分，并且是最常用的精神活性剂。在美国，至少有90％的成年人每天摄入咖啡因。咖啡因还存在于几种草药中，包括马黛茶伴侣，生咖啡豆，瓜拉纳浆果和Yaupon冬青树。咖啡因是多成分膳食补充剂的常见成分，尤其是那些用于减肥，改善运动成绩，提高机敏性和减少困倦的膳食补充剂。最后，咖啡因通常以100或200毫克的价格出售，可以提高警觉性并减少嗜睡。咖啡因可能是通过从大脑中的A1或A2受体置换腺苷来充当CNS刺激物。循环中的腺苷抑制神经活动，并被认为通过激活促进睡眠的神经元来引起嗜睡感。腺苷作用的逆转可以解释含有咖啡因的产品的精神活性特征。咖啡因具有许多其他作用，包括抑制其他神经递质以及抗炎和免疫调节作用。然而，咖啡因尚未被正式批准用作治疗任何疾病或病症的药物。但是，咖啡因是世界上最常用的精神药物，主要是因为它存在于咖啡和茶中。咖啡中咖啡因的浓度随制备方法和来源的不同而有很大差异，但通常在每杯咖啡80到175毫克之间，每杯茶20到80毫克之间。巧克力的含量通常为每酒吧10到30毫克。软饮料也含有咖啡因，其含量通常与茶相似。近来，能量饮料已经变得很流行（红牛，乔尔特，怪兽等），其中每罐或每瓶可能含有80至200毫克以上的咖啡因。咖啡因是多成分膳食补充剂的常见成分，可能无法提供实际浓度，但每份通常在50至250毫克范围内。典型的咖啡因耐受性良好，并且与长期不良后果无关。然而，大剂量咖啡因通常每天超过1000毫克，可能具有毒性。症状包括神经质，烦躁，失眠，头痛，心跳加快，震颤和胃肠道不适。严重的毒性表现为精神错乱，过度焦虑，躁狂，幻觉，癫痫发作，横纹肌溶解，心肺停止和死亡。 肝毒性咖啡因的某种程度的摄入在现代社会中几乎是普遍的，估计美国有90％的成年人每天摄入咖啡因，平均每天摄入200毫克。尽管已广泛使用，但没有证据表明经常摄入咖啡因或咖啡对肝脏有不利影响。确实，流行病学研究表明，经常喝咖啡对慢性肝病的进展和肝癌的发展可能具有适度的保护作用。在高剂量的有毒剂量下，咖啡因可对脑，心脏和肌肉功能产生严重影响，但与临床上明显的肝损伤无关。相反，已有几篇关于使用富含咖啡因的能量饮料引起肝损伤的报道。这些报告不是很令人信服，大多数都没有得到充分的记录。在许多情况下，肝损伤类似于急性肝坏死或缺血性肝炎（病例1）。在其他情况下，其他诊断比能量饮料对肝脏造成伤害的可能性更大（案例2）。此外，尚不清楚肝效应是由咖啡因本身引起还是由典型的能量饮料中的其他成分引起的，例如维生素，草药或其他植物产品。在咖啡因过量服用的报告中，包括尸检病例，没有或没有提到肝损伤。因此，咖啡因不太可能引起肝损伤，但是当过量使用时，广泛使用的各种高咖啡因能量饮料可能会引起肝损伤。咖啡因的可能性评分：E（不太可能引起临床上明显的肝损伤）。能量饮料的可能性评分：C[H]（高剂量使用时可能导致临床明显肝损伤的罕见原因）。伤害机制咖啡因被微粒体P450药物代谢酶（主要是CYP 1A2）代谢。患有晚期肝硬化的患者可能摄入的咖啡因会延迟咖啡因的代谢，并在无肝病患者良好耐受的摄入水平下出现咖啡因副作用（神经质，失眠，头痛）。能量饮料通常含有高浓度的咖啡因，但也含有多种其他成分，包括维生素，矿物质，氨基酸，糖和各种草药产品，其浓度和纯度通常是未知的。药物类别：中枢神经系统兴奋剂，黄嘌呤衍生物类别中的其他药物：茶碱另请参阅能量饮料案例报告案例1。归因于使用能量饮料引起的急性肝损伤。（1）一名22岁的妇女出现低烧，腹痛，恶心和呕吐，并被发现肝功能异常，每天食用10罐能量饮料持续2周。在急诊室检查时，她患有上腹部压痛，但没有其他发现，被送回家中。第二天，她患了黄疸病，再次被发现并入院。她否认酗酒或吸毒，并且没有服用其他药物。实验室测试显示ALT和AST明显升高（表），但胆红素，碱性磷酸酶和GGT的水平正常。INR为1.6。对乙酰氨基酚水平不可检测。没有急性肝A，B，C或E的血清学证据，爱泼斯坦巴尔病毒和巨细胞病毒感染的检测结果均为阴性。她受到保守管理。她没有接受肝活检或影像学检查。血清转氨酶水平迅速下降，四天后出院。一个月后的随访中，她无症状，血清ALT水平正常。 关键点药物：能量饮料（每天10罐，持续2周）模式：肝细胞（R =〜172）严重程度：3岁以上（黄疸和住院）潜伏：2周复苏：1个月以内其他药物：没有 实验室价值评论这份简短的报告描述了一位年轻女性，该女性因食用能量饮料两周而出现急性肝坏死。明显的ALT和AST水平，R值高于100，INR异常，胆红素升高极小以及发病一周内迅速改善，这是急性肝坏死的典型特征，并非在所有特发性急性肝炎中都具有典型特征药物性肝损伤。临床表现与急性对乙酰氨基酚过量或急性缺血性肝炎相似，与商业性能量饮料引起的急性伤害相比，这两种可能性更大。能量饮料中导致严重急性肝损伤的成分尚不清楚。没有提供能量饮料的产品名称，但报告中列出的成分包括维生素，矿物质和可能包含咖啡因的“能量混合物”，但未提供其他草药成分。案例2。急性肝炎归因于使用能量饮料。（2）一名50岁以前健康的人出现恶心，厌食，上腹部疼痛和疲劳，随后出现尿黑和黄疸，并被发现肝脏检查异常。他报告说，在过去3周中，他一直喝4至5罐能量饮料。他否认有肝脏疾病，药物过敏，酗酒，注射毒品或病毒性肝炎危险因素的病史。他没有服用其他药物或非处方药。最初，血清总胆红素为10.3 mg /dL（直接7.7），ALT 1203 U/ L，AST1802U / L，碱性磷酸酶206 U/L和INR 1.0。急性甲型，乙型和戊型肝炎的检测结果均为阴性，但抗-HCV和HCVRNA均为阳性（560万IU / mL）。抗核和平滑肌抗体阴性。腹部超声未见胆结石或胆道阻塞的迹象。肝活检显示急性肝炎伴桥接坏死和胆汁淤积，但无纤维化。尽管有HCV血清学检查，但由于食用能量饮料而被诊断为肝损伤，怀疑成分为烟酸。恶化几天后，他开始自发改善（表），并在随访血清几周后无症状，血清氨基转移酶水平正常。没有随访HCVRNA结果。 关键点 实验室价值评论该病例报告描述了一名50岁的建筑工人，在开始定期饮用能量饮料（每天4到5罐未申报的产品）后三周出现急性肝炎。重要的是，尽管他没有丙型肝炎的危险因素，也没有以前的感染知识，但他的抗-HCV和HCVRNA阳性。作者将急性肝炎归因于食用能量饮料，而不是归因于丙型肝炎，认为他更可能患有无症状的慢性HCV感染。但是，临床表现，肝活检结果和随后的病程与急性丙型肝炎完全相容。该诊断的挑战在于血清学检查（包括IgM抗HCV）不能可靠地将急性与慢性感染区分开，并且明确诊断急性慢性HCV感染取决于血清转化为抗HCV阳性的证据。如果感染随着肝炎消退而消退，HCV RNA消失（抗HCV滴度上升）或近期有明确的暴露史，则也可以相当可靠地做出诊断。但是，此类文档并不总是可用，并且很大比例的急性丙型肝炎患者会从头发展为慢性感染。在大病例系列中，急性丙型肝炎占最初怀疑为药物性肝损伤的病例的1％至5％。在2000年至2020年之间发表的六例报告的食用能量饮料引起的急性肝损伤病例中，没有一个令人信服，并且大多数有其他可能的解释（缺血性肝炎，服用其他药物引起的肝损伤，对乙酰氨基酚或其他有毒过量）。产品信息代表商品名称咖啡因–通用，NoDoz® 药物分类CNS兴奋剂，黄嘌呤衍生物完整标签NIH国家医学图书馆DailyMed的产品标签化学配方和结构 引用参考1. 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2020-12-09 18:48:08
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