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生物医学

头颈部肿瘤的转化洞察力和新的治疗观点（总结）
5.4. 自动取款机/自动取款机 ATM(共济失调毛细血管扩张症突变)和 ATR(共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关)在细胞周期调节和 DDR 中发挥关键作用，特别是通过 CHK1 和 CHK2 磷酸化 [59]。在 HNC，4-10% 和 1-16% 的病例分别以 ATR 和 ATM 体细胞突变为特征 [60]。与其他 DDR 抑制剂一样，ATR/ATM 靶向药物显示出化疗和放疗致敏作用，导致初步临床经验作为单一疗法或联合用药 [61]。 M6620(以前的 VX-970)是一种一流的 ATR 抑制剂，目前正在 HPV 阴性 HNSCC 的 1 期试验中进行研究(NCT02567422)。 AZD6738 是另一种选择性 ATR 抑制剂，最近被证明可在体外增强 HPV 阴性和 HPV 阳性 HNSCC 的放疗反应 [62]。 AZD6738 加奥拉帕尼的临床试验目前正在 HNC 中进行(NCT02264678)，另一项基于生物标志物的研究最近已完成(NCT03022409)。 5.5. CHK1 / 2 CHK1，单独或通过募集 RAD51，连同 CHK2(及其与 p53 的相互作用)，是 DDR 系统的主要组成部分 [63,64]。考虑到许多临床前研究证实了 CHK1/2 在 p53 缺陷细胞中的致敏作用，并且在 HNSCC 中存在高 Tp53 突变率，CHK1/2 通路正在成为这种情况下有前景的新型 DDR 抑制剂[ 59,65]。 Prexasertib 是一种CHK1/2 抑制剂，主要通过下调 NOTCH 信号靶基因(NOTCH1、NOTCH2 和 NOTCH3)及其相关配体来降低 HNSCC 细胞系联合顺铂的体外存活率，有或没有 RT (JAG1、JAG2、SKP2、MAML2 和 DLL1)。此外，在用 prexasertib、顺铂和放疗处理的 HPV 阳性和 HPV 阴性小鼠异种移植物中，在体内观察到显着的肿瘤生长延迟 [66]。 prexasertib 联合顺铂和西妥昔单抗治疗晚期 HNSCC 的 1期临床试验已经完成，等待结果(NCT02555644)。 5.6. WE1 WEE1 抑制导致细胞过早进入有丝分裂阶段，作为 CHK1 抑制剂，这种效应在 p53 缺陷细胞中普遍存在 [67]。 Advosertib (AZD1775) 是一流的 WEE1 抑制剂，目前正在对不同癌症类型的后期试验进行研究。其在 HNC 中的活性在联合策略中进行了探索，目的是加强多种化疗和放疗 [68]。在新辅助 HNC 患者的 1 期临床试验中，adavosertib、顺铂和多西他赛的三联疗法已被证明是安全且可耐受的 [69]。此外，正如其他 DDR 抑制剂所述，一些证据表明这些药物在相互组合时活性增强的假设 [60]。事实上，不同的研究证明了，例如，CHK1 和 WEE1 抑制剂(例如，adavosertib 加 CHK1 抑制剂 LY2603618)[65] 或 PARPi、WEE1和 CHK1 抑制剂的三联 DDR 组合的协同作用 [51]。 5.7. PI3K PI3K/AKT/mTOR 通路的改变在 HNSCC 中很常见，在 HPV 阳性和 HPV 阴性 HNSCC 中，PI3K 激活突变的发生率分别为 56% 和 39%[70,71]。不同的数据支持该途径作为对 EGFR抑制剂和 RT 耐药的重要机制的作用 [72]。尽管有这些机制， 临床前模型表明，单独抑制 PI3K 会导致对 RAS/MEK/ERK 或 EGFR 通路的补偿性正反馈，从而诱导早期耐药。另一方面，联合疗法(例如，针对 PI3K 的多种亚型或联合其他 DDR 抑制剂或 DNA 损伤剂)可以实现协同效应 [73]。此外，与 HNSCC 的其他靶向治疗一样，有效的生物标志物仍然悬而未决。最近，NOTCH-1 功能丧失突变 (NOTCH1mut) 已显示出作为 PI3K/AKT/mTOR 抑制的预测因素的潜在作用。因此，在 HNSCC 细胞系和异种移植模型中，NOTCH1mut 与对多种 PI3K/mTOR抑制剂的敏感性密切相关，而野生型细胞中的 NOTCH1 抑制或敲除会增加这种影响。然而，为了克服所有这些限制，泛 PI3K 抑制剂(作用于 PI3K 的一种以上同种型)最近已成为潜在的新有效化合物 [74]。目前，buparlisib是临床证据最多的泛PI3K抑制剂。 Buparlisib (BKM120) 是一种口服可逆 PI3K 抑制剂，无论PIK3CA 状态如何，它都显示出对肿瘤细胞的抗增殖和促凋亡作用 [75]。然而，考虑到早期的安全性数据，它作为单一疗法的使用已被联合策略所取代 [76]。最近完成了一项调查 buparlisib 和西妥昔单抗组合的 2 期研究，正在等待结果 (NCT01816984)。此外，buparlisib 和紫杉醇相结合的 2 期研究结果显示临床疗效提高，安全性可控，表明治疗前转移性 HNSCC 的有效机会 [77]，并且该组合的3 期 BURAN 试验仍在进行中(NCT04338399 )。 5.8. CDK 细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 在细胞周期控制中起主要作用。在过去几年中，不同的 CDK4/6 抑制剂已被批准用于治疗乳腺癌，并已在其他恶性肿瘤的后期试验中进行了测试 [78-80]。最近，CDK 抑制已成为化学和放射增敏和免疫刺激的潜在机制，导致将 ICI 和CDK 抑制剂纳入不同环境的临床前和临床研究 [81]。 在 HNSCC 中，除了 CDK4/6 抑制之外，同一家族的其他激酶已被确定为反应和不良结果的潜在生物标志物 [81,82]。 这些证据也导致了在临床环境中对 HNSCC 中 CDK 抑制的研究。在 R/M HNSCC 的 1 期研究中，palbociclib 加西妥昔单抗显示出较高的疾病控制率，并且在随后的铂耐药或西妥昔单抗耐药的HPV 阴性HNSCC 的2期试验中，该组合显示出与 PD- 1 抑制剂，表现优于单药西妥昔单抗 [83,84]。尽管有这些早期数据，但近期在 R/M 环境中 palbociclib加卡铂的多中心 2 期试验结果并未显示生存结果有所改善，并表明它与显着的骨髓抑制相关 [85]。 CDK 抑制剂在 HNSCC 中的其他临床试验正在进行中，正在等待结果(NCT03024489、NCT04000529)。 其他不太常见的分子改变。大多数 HNSCC 显示出与烟草暴露一致的基因组特征，或者以可检测的 HPV DNA 为特征。最近，关于 HNSCC 突变情况的不同数据已发表，显示 TP53、CDKN2A、PTEN、PIK3CA 和 HRAS 的频繁改变以及与鳞状分化相关的基因突变，如 NOTCH1、IRF6 和 TP63 [81]。 对 279 个HNSCC病例的癌症基因组图谱分析提供了全面的基因组测序。在 HPV 相关肿瘤中，PI3KCA、TRAF3 和E2F1 扩增被报告为最常见的改变，而吸烟相关的 HNSCC 主要以 TP53、CCND1 和 CDKN2A 突变为特征[86]。在同一分析中，除了代表大多数 HNSCC 的这两个亚组之外，还描述了其他类型的基因组谱，与不太普遍的 SC 相关，这些 SC 包含 NSD1、AJUBA 和 FAT1 基因(参与 WNT 信号传导)的失活改变.描述了口腔肿瘤的不同特征。事实上，FAT1、CASP8、CDKN2A、与其他 HNCs 恶性肿瘤和其他鳞状非 HNCs 癌症相比，在这些肿瘤中发现和 NOTCH1 突变的频率更高。另一个口腔肿瘤亚组的特点是预后更佳，其拷贝数改变不常见，并伴有 PIK3 和 HRAS 的激活突变，以及较少出现的 CASP8、NOTCH1 和 TP53 突变 [86,87]。 6. 结论 总之，尽管需要新的生物标志物驱动的方法和新的临床研究，但可以预期 HNSCC 的治疗方案可能会发生变化。现代癌症治疗方法应该包括肿瘤的分子分析，这可以导致更个性化的方法(在图 1 中，您可以看到可能被我们可用的各种药物“击中”的目标)。所采用的治疗策略，无论是化疗、靶向治疗还是免疫治疗，虽然有效，但仍因失败率太高而造成负担，这通常不容易解释。研究预测免疫治疗反应的生物标志物，以及研究HNSCC的突变状态，甚至研究一些化疗药物(顺铂、氟尿嘧啶)反应不良或良好的预测基因多态性，可以彻底颠覆治疗设想。事实上，早期识别对各种治疗的不良反应者和良好反应者应该是在不久的将来可以实现的目标。需要新的临床研究来更好地预测肿瘤分子改变的临床相关性和靶向治疗/免疫治疗的益处。表1 显示了 HNSCC 中使用的主要药物。 　　 图 1. HNSCC 中新的可能目标。 APC：抗原呈递细胞; NK：自然杀伤细胞; PARP：聚(ADP-核糖)聚合酶; IDO-1：吲哚胺 2,3-双加氧酶; ATR：共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关蛋白。 表 1. HNSCC 中使用的药物。 　　 补充材料：补充文件可在 https://www.mdpi.com/article/10.3390/biomedicines9081045/s1 在线获得。 资金：这项研究没有获得外部资金。 知情同意声明：不适用。 利益冲突：作者声明没有利益冲突。 参考（未更新完，可到原网查看） 1. NccN 指南。头颈癌。版本 3.2021。 2. Pentangelo,G.; Nisticò, S.;普罗文扎诺，E.;Cisale, G.; Bennardo, L. 外用 5% 咪喹莫特序贯手术治疗 HPV 相关的唇部鳞状细胞癌。 Medicina2021, 57, 563. [CrossRef] [PubMed] 3. 本纳多，L.;本纳多，F。朱迪斯，A.;帕桑特，M。达斯托利，S.;莫龙，P。普罗文扎诺，E.;帕特鲁诺，C.; Nisticò, S. 局部化疗作为不可切除鳞状细胞癌的辅助治疗：到目前为止我们知道什么?咖喱肿瘤。 2021、28、2317-2325。 4. 爱奥娜，F。博西，P。 Guida, A.;阿尔贝蒂，A.;武藤，P。萨尔扎诺，G.;奥塔亚诺，A.;马格利托，F。莱奥帕多，D.; De Felice, M.;等。头颈部复发性/转移性鳞状细胞癌：一个巨大而有趣的挑战，可以通过结合局部和全身治疗的综合治疗来解决。癌症 2021, 13, 2371. [CrossRef] [PubMed] 5. 法萨诺，M。德拉科尔特，C.M.;维斯卡迪, G .;迪列洛，R。帕拉廖拉，F。斯帕拉诺，F。亚科维诺，M.L.;卡斯特里奇诺，A .;多利亚，F。西卡，A .;等。头颈癌：抗EGFR药物在免疫治疗时代的作用。那个。高级医学肿瘤学。 2021, 13. [CrossRef][PubMed] 6. 法萨诺，M。德拉科尔特，C.M.;迪列洛，R。巴拉，G。斯帕拉诺，F。维斯卡迪, G .;亚科维诺，M.L.;帕拉廖拉，F。家庭，V。恰拉梅拉，V。等。在非小细胞肺癌中诱导自然杀伤抗体依赖性细胞毒性和西妥昔单抗加 avelumab 的临床活性。 ESMO 公开赛 2020, 5, e000753。 [交叉引用] 7. Pockley,A.G.;沃佩尔，P.; Multhoff, G. 基于 NK 细胞的肺癌疗法。专家意见。生物。那个。 2019、20、23-33。 8. Vermorken，J.B.;梅西亚，R.;里维拉，F。 Remenar，E。 Kawecki, A.;罗蒂，S。埃尔凡，J.;扎博洛特尼，D.; Kienzer, H.-R.;Cupissol, D.;等。铂类化疗加西妥昔单抗治疗头颈癌。 N. 英语。 J. 医学2008, 359, 1116–1127。 [CrossRef] [PubMed] 9. Vermorken，J.B.; Stöhlmacher-Williams, J.;达维登科，I。 Licitra, L.;温奎斯特，E。维拉纽瓦，C.;福阿，P。罗蒂，S。 Skladowski, K.;田原，M。等。顺铂和氟尿嘧啶联合或不联合帕尼单抗治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌 (SPECTRUM)：一项开放标签 3 期随机试验。柳叶刀肿瘤。 2013, 14, 697–710。 [交叉引用] 10. 马基尔斯，J.-P.;斯佩尼尔，P。克劳斯，J.;迪茨，A.;卡明斯基，M.-C.;拉拉米，Y。亨克，M。凯尔霍尔茨，美国; Knecht, R.;新泽西州斯卡特维德;等。抗 EGFR 抗体混合物 Sym004 在头颈部鳞状细胞癌患者中的概念试验证明。癌症化学。药学。 2015, 76, 13-20。 [交叉引用] 11. 克利，J.M.;卡尔沃，E。莫雷诺，诉;尤里克，D.;夏皮罗，G.I.;范德瓦尔，加利福尼亚州;中心。;吉福德，M。巴克，D.;罗伯茨-拉普，L.;等。一项评估 losatuxizumabvedotin (ABBV-221) 的安全性和药代动力学的 1 期研究，这是一种携带单甲基 auristatin E 的抗 EGFR 抗体-药物偶联物，用于可能过度表达 EGFR 的实体瘤患者。调查。新药 2020, 38, 1483–1494。 [CrossRef] [PubMed] 12. 威廉，W.N.，小;曹，A.S.;冯，L.;金斯伯格，L.E.;李，J.J.;凯斯，硕士;格里森，理学士;金，E.S.顺铂、多西他赛和厄洛替尼在复发性和/或转移性头颈部鳞状细胞癌患者中的单臂 II 期研究。肿瘤学家 2018, 23, 526-e49。 [交叉引用] 13. Tan, E.-H.;高，C。林，W.T.;苏，K.C.; Khoo, M.L.;谭，T。谭，D.S.W.; Ang, M.K.;吴，Q.S.;谭, P.H.;等。吉非替尼、顺铂和同步放疗治疗局部晚期头颈癌：EGFR FISH、蛋白表达和突变状态不是预测性生物标志物。安。肿瘤。 2012、23、1010-1016。 [交叉引用] 14. 巴蒂亚，A.K.;梅赫拉，R.;汗，SA;埃格尔斯顿，BL;阿尔波，R.K.;兰戈，M。里奇，J.A.; Burtness, B.卡铂/紫杉醇和西妥昔单抗的II 期试验，随后是卡铂/紫杉醇/西妥昔单抗和厄洛替尼，用于头颈部转移性或复发性鳞状细胞癌。J.临床。肿瘤。 2016, 34, 6027. [CrossRef] 15. 贝尔贡齐尼，C.;莱昂内蒂，A.;蒂塞奥，M。乔瓦内蒂，E.;彼得斯，G.J.表皮生长因子受体酪氨酸激酶的第二代不可逆抑制剂达克替尼在晚期非小细胞肺癌中是否有作用?专家意见。药剂师。 2020, 21, 1287–1298。 [CrossRef] [PubMed] 16. 郭，Y。安，M.-J.;陈，A.; Wang, C.-H.;康，J.-H.; Kim, S.-B.;贝洛，M。阿罗拉，R.;张，Q。他，X。等。阿法替尼与甲氨蝶呤作为二线治疗治疗亚洲复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者在铂类治疗期间或之后进展 (LUX-Head &Neck 3)：一项开放标签、随机 III 期试验。安。肿瘤。 2019, 30, 1831–1839。[交叉引用] 17. 梅，Z。黄，J。乔，B.;林，A.K.-Y。头颈部鳞状细胞癌免疫治疗中的免疫检查点通路。国际。 J. 口腔科学。 2020 年 12 月 1-9 日。 [CrossRef] [PubMed] 18. 洛贝法罗，R.;维斯卡迪，G.;迪列洛，R.;马萨，G.;亚科维诺，ML;斯帕拉诺，F。费拉拉，R.;西诺雷利，D.;原型，C.;普雷拉，A.;等。免疫治疗对体力状态较差的非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。 J.临床。肿瘤。 2020, 38, e21601。 [交叉引用] 19. 赵，Y.;杨，W。黄，Y。崔，R。李，X。 Li, B. 在癌症免疫治疗中靶向 CTLA-4 的角色演变。细胞。生理。生化。 2018, 47, 721–734。 [交叉引用] 20. 石，L.;孟，T。赵，Z.;韩，J。张，W.;高，F。 Cai, J. CRISPR 敲除 CTLA-4 增强细胞毒性 T 淋巴细胞的抗肿瘤活性。基因 2017, 636, 36-41。 [交叉引用] 21. 施瓦布，K.S.;克里斯蒂安森，G.;希尔德，H.H.;举行，S.E.;海涅，A.; Brossart, P. 用 Nivolumab 和 Ipilimumab 成功治疗头颈部难治性鳞状细胞癌。案例代表 Oncol。 2018、11、17-20。 [交叉引用] 22. 德拉科尔特，C.M.;巴拉，G。恰拉梅拉，V。迪列洛，R。比西多米尼，G。萨帕维尼亚，S。卢斯，A .;阿巴特，M.;菲奥雷利，A.;卡拉利亚，M。等。来自三维球体培养物的NSCLC患者中 PD-L1 和MEK 双重阻断的抗肿瘤活性。J.经验。临床。癌症研究。 2019, 38, 1-12。[交叉引用] 23. 亨特，K.A.;索辛斯基，硕士;比利亚鲁兹，L.C.PD-L1 检测指导肺癌患者选择 PD-1/PD-L1抑制剂治疗。摩尔。诊断。那个。 2018 年22月 1-10 日。[交叉引用] 24. 利奥迪。;西米诺，F。;西蒙,。;来吧，E.F。;法尔科五世。;Martin Martorell，P.液体活检在胸部肿瘤免疫治疗中的作用。探索!目标。抗肿瘤治疗。2020, 1, 183-199.[交叉参考] 25. 伯特尼斯，B.;哈灵顿，K。格雷尔，R。苏利埃，D.;田原，M。 de Castro, G.,Jr.;普西里，A.;巴斯泰，N.;纽帕内，P.;布拉特兰，Å。等。帕博利珠单抗单独或联合化疗与西妥昔单抗联合化疗治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌 (KEYNOTE-048)：一项随机、开放标签、3 期研究。柳叶刀 2019,394, 1915–1928。[交叉引用] 26. 索利纳斯，C.;Aiello, M.;罗扎利，E.;兰贝蒂尼，M.;威拉德-加洛，K.;Migliori, E. 程序性细胞死亡配体 2：癌症免疫反应中被忽视但重要的目标?翻译肿瘤。 2020, 13,100811. [CrossRef] [PubMed] 27. 费尼齐亚，F.;帕斯夸莱，R.;罗马，C.;贝尔甘蒂诺，F。伊纳科内，A.; Normanno, N. 测量非小细胞肺癌的肿瘤突变负荷：组织与液体活检。翻译肺癌研究。 2018, 7, 668–677。 [交叉引用] 28. 梅赫拉，R.; Seiwert, T.Y.;古普塔，S。韦斯，J。格鲁克，我。埃德，J.P.;伯特尼斯，B.;田原，M。基姆，B.;康，H。等。派姆单抗治疗复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌的疗效和安全性：KEYNOTE-012 长期随访后的汇总分析。兄弟J. 癌症2018, 119, 153-159。 [交叉引用] 29. 张，L.;李，B.;彭，Y.;吴，F。李，Q。林，Z。谢，S.;肖，L.;林，X。欧，Z。等。 TMB 的预后价值及 TMB 与头颈部鳞状细胞癌免疫浸润的关系：一项基于基因表达的研究。口腔肿瘤。 2020, 110, 104943。 [CrossRef] 30. Ciardiello,D.; Vitiello, P.P.;卡多内，C.;马提尼，G。特罗亚尼，T。马蒂内利，E。Ciardiello, F. 结直肠癌的免疫疗法：治疗效果的挑战。癌症治疗。牧师2019, 76, 22-32。 [交叉引用] 31. 西洛纳，M.;洛卡特洛，L.G.;诺维利，L.; Gallo, O.头颈癌发生中的错配修复系统(MMR) 及其在调节免疫治疗反应中的作用：批判性评论。癌症2020, 12, 3006. [CrossRef] 32. 德鲁特，E.J.;Ooft, M.L.;德弗里斯，洛杉矶;威廉姆斯，S.M.肿瘤浸润性 T淋巴细胞在头颈部鳞状细胞癌中的预后作用：系统评价和荟萃分析。肿瘤免疫学 2017, 6, e1356148。[交叉引用] 33. 黄，交流;波斯托，硕士;奥尔洛夫斯基，R.J.;米克，R。本施，B.;曼恩，S。徐文;哈蒙，S。吉尔斯，J.R.;温茨，B.;等。与抗 PD-1反应相关的 T细胞活力与肿瘤负荷比。自然2017, 545, 60-65。 [CrossRef] [PubMed] 34. 斯佩克特，ME;贝利尔，E。阿姆拉尼，L.;扎林斯，K.;史密斯，J。布伦纳，J.C.;罗泽克，L.;阮，A.;托马斯，D。麦克休，J.B.;等。头颈部鳞状细胞癌中肿瘤浸润淋巴细胞的预后价值。 JAMA 耳鼻喉科。颈部外科。 2019、145、1012-1019。 [CrossRef] [PubMed] 35. Chen,S.-W.; Li, S.-H.; Shi, D.-B.;江，W.-M.;宋，M。杨，A.-K.; Li, Y.-D.;贝，J.-X.; Chen, W.-K.;Zhang, Q. PD-1/PD-L1 在头颈部鳞状细胞癌中的表达及其临床意义。国际。 J.生物。标记 2019, 34, 398–405。 [CrossRef] [PubMed] 36. 鲍姆，J.M.;阿加瓦尔，C.; Cohen, R.B. 头颈癌免疫疗法： 37. 扬茨，S.;Smith, D. 抑制吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO) 作为增强癌症免疫疗法的策略。生物药物2018,32, 311–317。 [CrossRef] [PubMed] 38. 米切尔，T.C.;哈米德，O。华盛顿特区史密斯;鲍尔，T.M.;瓦瑟，J.S.;奥尔赞斯基，A.;卢克，J.J.;巴尔马努基安，A.S.;施密特，E.V.;赵，Y.;等。 Epacadostat Plus Pembrolizumab 用于晚期实体瘤患者：多中心、开放标签 I/II 期试验的 I 期结果 (ECHO-202/KEYNOTE-037)。 J.临床。肿瘤。 2018, 36, 3223–3230。 [CrossRef] [PubMed] 39. 卡普隆，H。穆拉里达兰，M.;施耐德，Z.; Reichert, J.M.Antibodies to watch in 2020.mAbs2020, 12, 1703531.[CrossRef] 40. 博雷尔，C.;荣格，A.C.; Burgy, M. 免疫疗法在治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌方面的突破。癌症 2020, 12, 2691. [CrossRef] 41. 马特奥，J。查克拉瓦蒂，D.;迪恩斯特曼，R.; Jezdic, S.;冈萨雷斯-佩雷斯，A.;洛佩兹-比加斯，N.; Ng, C.K.Y.;贝达德，P。托托拉，G.; Douillard, J.-Y.;等。将基因组改变列为癌症精准医学目标的框架：ESMO 分子靶标临床可操作性量表 (ESCAT)。安。肿瘤。 2018, 29, 1895–1902。 [交叉引用] 42. 吉拉尔迪, M.;王志.;普罗耶托，M。奇拉, A .;Calleja-Valera, J.L.;后藤，Y。瓦诺尼，M。简斯，M.R.;米库尔斯基，Z。 Gualberto, A.; 等。 Tipifarnib 作为 HRAS 突变头颈部鳞状细胞癌的精准疗法。摩尔。癌症治疗。 2020, 19, 1784–1796。 点击查看：头颈部肿瘤的转化洞察力和新的治疗观点（前部分） 更多教程文章： 图片翻译、拍照翻译、截图翻译你都会使用吗? 医学翻译需要注意什么?怎么翻译医学? 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：MDPI
2021-12-29 19:37:26
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大脑区域神经可塑性调节的神经性疼痛潜在治疗方法
5. 基底神经节基底神经节由几个细胞核组成：纹状体(尾状核、壳核和伏隔核核心 (NAc))、苍白球外部 (GPe)、苍白球内部 (GPi)、丘脑底核 (STN)和黑质 (SN) [96]。中脑多巴胺能 (DA) 神经元与奖赏、认知和运动控制相关，由中脑边缘(腹侧被盖区，VTA)、中皮层(VTA-retrorubral)和黑质纹状体(SN parscompacta，SNc)通路介导，分别。因此，DA 细胞是基底神经节的组成部分 [97]。尽管以其在运动系统中的作用而闻名，但基底神经节是大脑适应性可塑性的主要部位，影响广泛的正常行为和神经和精神疾病。基底神经节整合传入的伤害性信息，以促进复杂和空间引导的疼痛避免/伤害性行为中协调的、分级的运动反应 [98]。以前的研究不仅表明基底神经节在伤害性感觉运动整合中的作用，而且还表明进出基底神经节的潜在伤害性通路 [99]。基底神经节分别接受来自脊髓和丘脑的直接和间接伤害性输入。皮质区域，例如 ACC 和S1，也向基底神经节发送与疼痛相关的信号，基底神经节有助于整合多种疼痛信息的皮质-基底神经节-丘脑回路，包括感觉、运动、情绪、认知和自主神经组件[96]。神经病理性疼痛期间基底节的神经可塑性及其调节物质 P (SP) 是一种众所周知的神经肽，参与脊髓中伤害性信息的传递 [100]，但有趣的是，SP 在纹状体中显示出相反的作用。中村等人。发现将 SP 注入纹状体可抑制 PSL诱发的机械超敏反应，而联合输注NK1 受体拮抗剂CP96345 可阻断这种超敏反应。联合输注阿托品，而不是美加明，也阻断了 SP 输注到纹状体的镇痛作用，表明通过 NK1 受体激活纹状体毒蕈碱乙酰胆碱受体可能是神经性疼痛的潜在治疗方法 [101]。除了 DA 输入外，纹状体还高度表达内源性阿片类分子和受体。在 CCI 小鼠的 NAc 中，κ 和 δ 阿片受体以及强啡肽原和脑啡肽原的 mRNA 水平显着上调。这些观察结果表明 NAc 内的内源性阿片类药物信号可能是在神经性疼痛状况下得到加强[102]。甘丙肽在外周和脊髓水平的伤害性信息调节中起着重要作用[103]。有趣的是，NAc 中的甘丙肽也具有镇痛作用。在 PSL 大鼠的 NAc 中，甘丙肽受体 (GalR) 1 的表达上调。将 GalR1 激动剂 M617 或甘丙肽局部注射到 NAc中减弱了机械和热超敏反应，而这被 GalR1/2 拮抗剂 M35 阻断 [104]。VTA 可以通过 mPFC 输出的 DA 增强来调节疼痛相关行为。黄等人。表明 mPFC 中 VTA DA 末端的光遗传学刺激可诱导 CPP 并降低SNI 小鼠的机械超敏反应。 DA 输入增加了投射到 vlPAG 的 mPFC 神经元的活性 [105]。VTA-NAc 奖励途径在调节伤害性信息方面起着关键作用。张等人。发现 CCI 导致对侧 VTA-NAc DA 神经元的过度激活并增加对侧 NAc 中的BDNF 表达。这些 DA 神经元的光遗传学或药理学抑制逆转了神经损伤后 BDNF 的过度表达和热痛觉过敏。 VTA-NAc 通路中 BDNF 的条件性敲低或将茴香霉素显微注射到 VTA 以抑制 BDNF 合成改善了 CCI 小鼠的热痛觉过敏 [106]。Sirtuin 1 (SIRT1) 是一种 III 类组蛋白去乙酰化酶，据报道可减轻背根神经节和脊髓的神经性疼痛。李等人。发现 SIRT1 在 CCI 小鼠的对侧 VTA 中下调。通过将 SRT1720(一种 SIRT1 激活剂)显微注射到 VTA 中，可以抑制热痛觉过敏和神经损伤后 VTA 和 NAc 中 Fos 表达的升高 [107]。神经病理性疼痛期间基底神经节 DA 通路的可塑性变化与神经病理性疼痛的合并症有关。在大鼠 SNI 后两周，VTA DA 神经元的爆发性放电增强。此外，在 SNI 动物的 NAc 中，细胞外多巴胺水平增加，而 D2 受体的表达水平降低，但 D1 受体没有降低。另一项研究还报告说，在 SNL 大鼠神经病理性疼痛的早期而非晚期，NAc 内的多巴胺释放水平响应普瑞巴林的疼痛缓解或蔗糖摄入的奖励增加。基底节 DA 回路的这些改变和功能障碍异常可能导致神经性疼痛的合并症，例如抑郁和焦虑 [108,109]。　疼痛是帕金森病 (PD) 中普遍存在的非运动症状，已知 STN 与这种疼痛密切相关。在 SNc 注射 6-羟基多巴胺 (6-OHDA) 诱导的 PD 模型大鼠中，STN 细胞对足部疼痛性休克刺激的反应时间更长，幅度更大，表明 STN 中的异常神经可塑性可以介导疼痛症状。 PD [110]。另一项研究还报道了 6-OHDA 诱导的 PD 模型小鼠 STN 神经元的过度活跃和疼痛超敏反应，两者都被 STN 神经元的光遗传学抑制所阻断。有趣的是，STN-SNr 投射的光遗传学抑制减弱了机械和热超敏反应，而 STN-GPi 或 STN-腹侧苍白球 (VP) 投射的光遗传学抑制仅减弱了 PD 小鼠的机械超敏反应。这些发现表明，直接抑制 STN 神经元可能是缓解 PD 中各种疼痛症状的潜在治疗方法 [111]。6. 结论和观点疼痛传递途径的外周和中枢成分都显示出巨大的可塑性，增强或减少了疼痛信号。当可塑性促进保护性反射时，它可能是有益的，但当变化持续存在时，它可能会诱发慢性疼痛状况 [112]。啮齿动物模型中技术工具的最新发展，例如光遗传学、化学遗传学和脑成像，使我们能够了解大脑中神经递质的调节与慢性疼痛状况之间的关系 [113]。在这里，我们总结了神经病理性疼痛期间四个大脑区域的神经可塑性和逆转病理状态的调节(图 1，表 1)。在 S1 和 ACC 中观察到结构可塑性的最突出表现，例如树突棘转换和脊柱形态的变化。这两个区域的功能可塑性在每个亚型的兴奋性和抑制性神经元中各不相同，并且它共同将锥体神经元转变为多动症。相比之下，PAG 显示神经损伤后神经活动减少。谷氨酸能通路的可塑性变化，包括 mGluR5 信号传导的功能障碍，与这种活动减退有关。此外，在神经性疼痛期间，PAG 中的阿片类信号发生改变。这些改变可能与阿片类药物对神经性疼痛的镇痛作用降低有关。基底神经节不太关注疼痛研究。然而，越来越多的证据表明，它们也参与神经性疼痛的发生和维持以及神经性疼痛的合并症。　　　　图 1. 神经病理性疼痛期间四个大脑区域的神经可塑性。向上 (↑) 和向下 (↓) 箭头分别表示“增加”和“减少”。　　疼痛是一种多维的体验[114]。 S1 和 ACC 分别是处理疼痛的感觉和情绪方面的关键区域。认知方面也是疼痛体验的重要组成部分。 mPFC 在疼痛认知中起主要作用 [115]，一些研究报告称，mPFC 在神经病理性疼痛期间表现出神经可塑性 [116,117]。这些神经特性的变化具有复杂性，根据 mPFC 的子区域或层的不同，会出现相反的效果 [84]。这种复杂性使得难以理解 mPFC 在神经性疼痛中的作用。尽管如此，与主要疼痛处理区域的联系[118]表明 mPFC在理解神经性疼痛机制方面的重要性。　　表 1.神经病理性疼痛期间大脑的神经可塑性及其调节。　　* PSL：部分坐骨神经结扎，SNI：备用神经损伤，CCI：慢性收缩损伤，CPN：腓总神经，SNL：脊髓神经结扎，CFA：完全弗氏佐剂，6-OHDA：6-羟基多巴胺，EA：电针， GB30：臀部区域的穴位，GB34：大腿外侧中线的穴位，ZIP：LTP 维持阻滞剂，PCC0208009：IDO1 抑制剂，雷帕霉素：mTOR 抑制剂，Ro25681：NR2B 抑制剂，金丝桃苷：从民间疗法，CP96345：NK1 受体拮抗剂，M617：GalR1 激动剂，SRT1720：选择性 SIRT1 激动剂。向上 ( )和向下( ) 箭头分别表示“增加”和“减少”。　　PAG 通过其相互连接将疼痛调制信号发送到 rostroventromedial medulla (RVM) [119]。 RVM 还接收来自臂旁核和丘脑的信号，被认为是下行疼痛调节系统的最后一个中继器 [120]。此外，当RVM接收来自较高皮层的输入时位点，该区域还提供了一种稳态机制，可以减弱或增强伤害性输入 [121]。 RVM 通过投射到脊髓背角和三叉神经尾核的“细胞上”和“细胞外”双向调节疼痛 [122,123]。与疼痛处理区域的连通性意味着进一步研究神经病理性疼痛期间 RVM 中神经可塑性的重要性。　　基底神经节通过调节多巴胺释放与 PD 密切相关 [124]。超过 50% 的 PD 患者患有疼痛，但这种疼痛的原因仍然难以捉摸 [125,126]。在这篇综述论文中，我们总结了基底节神经可塑性与神经病理性疼痛之间的关系，这可能有助于理解PD患者的疼痛。事实上，基底神经节的结构和功能神经变化被认为与 PD 患者的疼痛症状有关。　　边缘系统中的其他大脑区域也与神经性疼痛有关。杏仁核对于疼痛的情绪方面至关重要 [127]，并在神经性疼痛中表现出神经可塑性。神经损伤后臂旁核 - 中央杏仁核突触增强，这种突触可塑性独立于NMDA 受体[128]。有趣的是，一项研究报告称，在神经性疼痛期间，杏仁核中新神经元的生成得到了促进[129]。海马体在神经损伤后显示出树突棘形态和神经发生率的变化 [130,131]。这些改变与多种分子有关，例如肿瘤坏死因子-α [132] 和糖原合酶激酶-3 β [133]。海马体中这些蛋白质被破坏的神经可塑性也与神经性疼痛的合并症有关，包括焦虑和抑郁 [131,134,135]。　　在这篇综述中，我们讨论了基于调节动物大脑神经可塑性的潜在治疗方法。最近，随着脑机接口领域的进步，出现了评估和刺激大脑的新技术[136,137]。脑刺激技术确实在临床慢性疼痛治疗中具有潜力：运动皮层的经颅磁刺激 [138] 和 ACC [139]、PAG [140] 和丘脑底核 [141] 的深部脑刺激。这一技术进步可能为临床前脑调制治疗慢性神经性疼痛的临床转移提供机会。　　作者贡献：概念化，M.S.B.和 S.K.K.;分析，M.S.B.和惠普;写作-原稿准备，M.S.B.和惠普;写作审查和编辑，S.K.K.;可视化，M.S.B.和惠普;监督，S.K.K.;资金收购，S.K.K.所有作者都已阅读并同意手稿的出版版本。　　资金：这项研究由韩国国家研究基金会 (NRF) 资助，资助号为 NRF-2017M3A9E4057926 给 S.K.K.　　机构审查委员会声明：不适用。　　知情同意声明：不适用。　　数据可用性声明：不适用。　　利益冲突：作者声明没有利益冲突。　　参考（1-141，未完）　　1. 拉贾, S.N.;卡尔，D.B.;科恩，M。芬纳鲁普，NB;弗洛尔，H。吉布森，S。基夫，F.J.;莫吉尔，J.S.;林坎普，M.;斯卢卡，K.A.;等。国际疼痛研究协会修订后的疼痛定义：概念、挑战和妥协。疼痛2020,161, 1976–1982。 [CrossRef] [PubMed]　　2. 詹森，T.S.;男爵，R。汉帕，M.;卡尔索，E.;洛瑟，J.D.;赖斯，A.S.C.;特里德，R.-D。神经性疼痛的新定义。疼痛　　2011、152、2204-2205。[CrossRef][PubMed]　　3. 阿吉里奥，A.A.;布鲁纳，J.; Marmiroli, P.;Cavaletti, G.化疗引起的外周神经毒性 (CIPN)：更新。暴击。牧师 Oncol。血肿。 2012,82, 51-77。 [CrossRef][PubMed]　　4. 坎贝尔，J.N.;迈耶，R.A.神经性疼痛的机制。神经元 2006,52, 77-92。 [CrossRef] [PubMed]　　5. 布朗，M.J.;阿斯伯里，A.K.糖尿病性神经病。记录。神经病。 1984, 15, 2-12。 [CrossRef][PubMed]　　6. 伍尔夫，C.J.;曼尼恩，R.J.神经性疼痛：病因、症状、机制和管理。柳叶刀1999, 353,1959–1964。 [交叉引用]　　7. 科洛卡，L.;路德曼，T。布哈西拉，D.;男爵，R。迪肯森，A.H.;亚尼茨基，D.;弗里曼，R。特鲁尼，A.;阿塔尔，N。芬纳鲁普，NB;等。神经性疼痛。纳特。牧师迪斯。总理。2017, 3,17002. [CrossRef]　　8. 黄，J。加多蒂，V.M.;陈，L.; Souza, I.A.;黄，S。王，D。罗摩克里希南，C.;Deisseroth, K.;张，Z.;赞波尼，G.W.用于激活神经性疼痛的下行调制的神经元回路。纳特。神经科学。 2019, 22,1659–1668。[交叉引用]　　9. 邦尼特，美国;Scherbaum, N.加巴喷丁和普瑞巴林有多容易上瘾?系统评价。欧元。神经精神药理学。 2017年，　　27,1185–1215。[交叉引用]　　10. 威芬，P.J.;德里，S。贝尔，RF;赖斯，A.S.;托勒，T.R.;菲利普斯，T。摩尔，R.A.加巴喷丁用于成人慢性神经性疼痛。　　Cochrane数据库系统。修订版 2017，6，Cd007938。 [交叉引用]　　11. 马丁内斯-纳瓦罗，M.;马尔多纳多，R.;巴尼奥斯，J.-E。为什么μ-阿片受体激动剂对神经性疼痛镇痛效果较差?欧元。　　J.疼痛2019,23, 435–454。 [CrossRef] [PubMed]　　12. 贾吉，A.S.; Singh, N.不同脑区在周围神经损伤引起的神经性疼痛中的作用。大脑研究。 2011、1381、187-201。 [CrossRef] [PubMed]　　13. 库纳，R.;Flor, H.慢性疼痛中的结构可塑性和重组。纳特。牧师Neurosci。 2017、18、20-30。[交叉引用]　　14. 金，W。金，S.K.;Nabekura, J.与慢性疼痛相关的初级躯体感觉皮层的功能和结构可塑性。 J. 神经化学。2017, 141,499–506。 [交叉引用]　　15. Zhuo,M. 长期的皮质突触变化会导致慢性疼痛和情绪障碍。神经科学。莱特。2019, 702,66-70。　　[交叉引用]　　16. Sarnthein,J.;斯特恩，J。奥芬伯格，C.; Rousson, V.; Jeanmonod, D.在神经源性疼痛患者中增加 EEG 功率并减慢显性频率。大脑 A J. 神经。 2005,129, 55-64。 [交叉引用]　　17. Min,Z.疼痛的突触模型：前扣带回皮层的长期增强。摩尔。细胞 2007, 23, 259–271。　　18. 奥西波夫，MH;森村，K。Porreca,F.下行疼痛调制和疼痛时间化。咖喱。意见。支持帕利亚特。关心　　2014,8, 143–151。[交叉引用]　　19. 托尔塔，R。耶拉奇，V.; Zizzi, F. 神经病理性疼痛情绪方面的回顾：从共病到共发病。疼痛。 2017, 6, 11-17。 [交叉引用]　　20. 金，Y.R.;金，C.-E.;尹，H。金，S.K.;金，S.J. S1采用单细胞的特征相关差异选择性和种群分布模式来编码机械感觉。正面。细胞。神经科学。 2019, 13. [CrossRef] [PubMed]　　21. 凯西，吉隆坡; Minoshima, S.;莫罗，T.J.;科佩，R.A.皮肤温热、热痛和深冷痛期间人类大脑激活模式的比较。 J. 神经生理学。1996, 76,571–581。 [CrossRef] [PubMed]　　22. 普洛纳，M。施密茨，F。弗洛因德，H.J.; Schnitzler, A. 人类初级躯体感觉皮层中触觉和疼痛的差异组织。 J. 神经生理学。2000,83,1770–1776。[CrossRef] [PubMed]　　23. Coghill,R.C.;桑，C.N.; Maisog，J.M.; Iadarola, M.J. 人脑内的疼痛强度处理：双边分布式机制。 J. 神经生理学。 1999,82, 1934–1943。 [CrossRef] [PubMed]　　24. Kenshalo,D.R., Jr.;安东，F。 Dubner,R.猴子和人类有害热刺激的检测和感知强度。 J.神经生理学。 1989, 62, 429–436。[CrossRef] [PubMed]　　25. 乌赫尔斯基，ML;戴维斯，硕士;福克斯，P.N.无痛觉时的疼痛影响：大鼠躯体感觉皮层损伤后感觉麻木的证据。疼痛2012,153, 885–892。 [交叉引用]　　26. 金，Y。孟Q;梅，L.;周，W。朱 X.;毛，Y。谢伟;张，X.;罗，M.-H.;陶，W.;等。尾侧背外侧纹状体的躯体感觉皮层输入控制持续性疼痛中的共病焦虑。疼痛2020, 161, 416–428。[交叉引用]　　27. 辛格，A。帕特尔，D。李，A.;胡，L.;张，Q。刘，Y。郭，X。罗宾逊，E。马丁内斯，E。多安，L.;等。映射感觉和情感疼痛通路的皮层整合。咖喱。生物。2020, 30,1703–1715。 [交叉引用]　　28. Bornhövd, K.; Quante, M.;格劳什，V.;布罗姆，B.;韦勒，C.; Büchel, C. 痛苦的刺激会在杏仁核、前额叶、脑岛和躯体感觉皮层中唤起不同的刺激-反应功能：一项单试验 fMRI 研究。大脑 A J. 神经。 2002, 125,1326–1336。 [交叉引用]　　29. 陈，L.M.;弗里德曼，R.M.;罗，A.W.松鼠猴 SI 皮层内机械伤害性刺激的区域特异性表示。疼痛 2009, 141, 258–268。 [CrossRef] [PubMed]　　30. Kenshalo, D.R., Jr.;查德勒，E.H.;安东，F。 Dubner, R. SI 伤害感受神经元参与了猴子感知有害热刺激强度的编码过程。大脑研究。 1988, 454, 378–382。 [交叉引用]　　31. Krout,K.E.; Loewy, A.D. 臂旁核投射到大鼠中线和椎板内丘脑核。 J. Comp.神经病。　　2000、428、475-494。[交叉引用]　　32. 邓杰;周，H。林，J.-K.;沉 Z.-X.; Chen, W.-Z.; Wang, L.-H.;李，Q。穆，D。 Wei, Y.-C.;徐 X.-H.;等。臂旁核直接将脊髓伤害性信号传导至椎板内丘脑核，而不是杏仁核。神经元 2020, 107, 909-923。[CrossRef] [PubMed]　　33. 古斯汀，SM;佩克，C.C.;切尼，L.B.;梅西，下午;默里，通用汽车;洛杉矶亨德森疼痛和可塑性：慢性疼痛是否总是与躯体感觉皮层活动和重组有关? J. 神经科学。 2012,32, 14874–14884。 [CrossRef] [PubMed]　　34. 佩伦，R。施耐德，F.;法耶诺，我。康弗斯，P。巴拉尔，F.-G.;加西亚-拉雷亚，L.; Laurent,B. 神经性疼痛患者机械性异常性疼痛皮质表现的 fMRI 研究。神经病学 2004,63, 1838–1846。 [CrossRef][PubMed]　　35. 金，S.K.;林，H。石川，T。柴田，K.; Shigetomi, E.;筱崎，Y。稻田，H。 Roh,S.E.;金，S.J.;李，G。等。皮质星形胶质细胞重新连接体感皮质回路以治疗周围神经性疼痛。J.临床。调查。 2016,126, 1983–1997。[交叉引用]　　36. 石川，T。埃托，K。金，S.K.;唤醒，H。武田，我。堀内，H。穆尔豪斯，A.J.;石桥，H。 Nabekura,J. 皮质星形胶质细胞引发脊柱可塑性和镜像疼痛的诱导。疼痛 2018, 159, 1592–1606。 [交叉引用]　　37. 金，S.K.;加藤，G。石川，T。 Nabekura, J. 神经病理性疼痛期间活小鼠体感皮层突触结构的阶段特异性可塑性。摩尔。疼痛 2011, 7, 87。 [CrossRef]　　38. 熊伟;平，X。 Ripsch, M.S.;查韦斯，G.S.C.;汉农，H.E.;江，K.;鲍，C.;贾达夫，V.;陈，L.;柴，Z.;等。增强躯体感觉皮层的兴奋活动通过调节稳态可塑性减轻神经性疼痛。科学。 Rep. 2017, 7, 12743. [CrossRef]　　39. Cichon,J.;布兰克，T.J.J.;甘，W.-B.; Yang, G.皮质生长抑素中间神经元的激活可防止神经性疼痛的发展。纳特。神经科学。 2017, 20,1122–1132。[交叉引用]　　40. Wei,J.-a.;胡某;张，B.;刘，L.;陈，K。所以，K.-F.;李，M。 Zhang,L.电针激活躯体感觉皮层中的抑制性神经回路以缓解神经性疼痛。iScience2021, 24,102066。 [CrossRef]　　41. 李，X。赵，Z.;马，J。崔世勋;易，M。郭，H。 Wan,Y.提取大鼠疼痛相关区域激光诱导伤害感受的神经振荡特征。正面。神经电路 2017,11, 71. [CrossRef] [PubMed]　　42. 普洛纳，M。索尔格，C.; Gross, J.疼痛的脑节律。趋势认知。科学。2017、21、100-110。 [交叉引用]　　43. 勒布朗，B.W.;鲍里，下午;赵，Y.C.; Lii, T.R.;萨博，C.Y.大鼠疼痛和镇痛的脑电图特征。　　疼痛 2016,157,2330–2340。[CrossRef] [PubMed]　　44. 勒布朗，B.W.; Lii, T.R.;西尔弗曼，AE;阿莱恩，R.T.;萨博，C.Y.在急性和慢性疼痛的大鼠模型中，皮质 θ 增加，而丘脑皮质连贯性降低。疼痛 2014, 155, 773–782。 [CrossRef] [PubMed]　　45. 谭，L.L.;奥斯瓦尔德，M.J.;海因尔，C。 Retana Romero, O.A.;考沙利亚，S.K.;蒙耶，H。 Kuner, R.体感皮层中的伽马振荡在厌恶和伤害感受中招募前额叶和下行血清素通路。纳特。社区。 2019, 10, 983. [CrossRef]　　46. 金，S.K.; Nabekura, J. 周围神经损伤后成人躯体感觉皮层的快速突触重塑及其与神经性疼痛的关联。 J. 神经科学。 2011, 31, 5477–5482。 [交叉引用]　　47. 齐科普洛斯，B.; Barbas, H.情绪和注意力的途径集中在灵长类动物的丘脑网状核上。 J. 神经科学。　　2012,32, 5338–5350。 [交叉引用]　　48. 费雷拉-戈麦斯，J.;内托，佛罗里达州; Castro-Lopes, J.M. GABA(B2) 受体亚基 mRNA 在单关节炎动物的丘脑中减少。大脑研究。公牛。 2006, 71, 252–258。 [CrossRef] [PubMed]　　49. 勒布朗，B.W.;克罗斯，B.;史密斯，K.A.;罗奇，C.;夏，J。 Chao, Y.-C.;莱维特，J。小山，S。摩尔，C.I.;萨博，C.Y.丘脑爆发下调皮质 Theta 和伤害性行为。科学。 Rep. 2017, 7, 2482. [CrossRef]点击查看：文章上部分内容怎么翻译文档?试试这个专业翻译软件图片翻译、截图翻译、拍照翻译、免费图片翻译简单搞定!免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi
2021-07-05 16:14:58
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咖啡消耗量及全因，地中海成年人心血管疾病和癌症的死亡率
　　　　4. 讨论　　在这项研究中，我们显示，经过18年的随访，基线咖啡消费与地中海成年人群的全因和癌症死亡率之间呈负相关。与不消费相比，每天喝一杯或更少杯咖啡与导致全因死亡率降低27%有关，而每天喝一杯或多于一杯(2-6.5杯/天)则与咖啡的摄入量相关。全因死亡率降低了44%。随访18年后，每天食用超过一杯咖啡还可以使癌症死亡率降低59%。我们没有观察到这种对CVD死亡率的保护作用。关于咖啡的类型，仅在含咖啡因的咖啡与随访12年和18年后的所有死亡原因之间观察到了保护作用。　　在我们的研究中，咖啡消费与全因死亡率之间的负相关关系与先前对成年人口进行荟萃分析的结果一致[11,31-34]，也与随后进行的前瞻性研究中观察到的结果一致。美国[12,35]，欧洲[36,37]和亚洲[38]。然而，在地中海国家的成年人群中几乎没有评估这种关联性，在这些国家中，高度遵守地中海饮食模式可能会降低所有原因的死亡率[39]。尽管我们的结果相对于其他先前报告了饮用咖啡的保护作用的研究而言似乎并不完全具有创新性，但该研究的兴趣和新颖性可能仍因以下事实而得以持续，那就是这是第一项评估咖啡摄入量与咖啡因之间关系的研究。地中海国家(即西班牙)的20岁及以上成年人的咖啡消费量以及各种原因，CVD和癌症的死亡率。据我们所知，只有三项研究专门探讨了咖啡消费与地中海人口总死亡率之间的关系。在我们小组针对瓦伦西亚的老年人群进行的一项先前研究中，观察到与CVD呈负相关，但并非与所有死亡原因有关[17]。在SUN研究中，这是与大学毕业生参与者进行的一项前瞻性队列研究，在每天喝4杯咖啡的参与者中，全因死亡率也呈反比关系[18]。最后，最近发表的一项针对意大利成年人的前瞻性队列研究报告说，每天适量饮用3-4杯意大利式咖啡与降低全因，尤其是CVD死亡率的风险有关[19]。　　大多数研究咖啡消费与CV疾病之间关联的研究都报告了相反的关联[12,17,36,37]，尽管在一些研究中该关联没有统计学意义[31,40]。在这项研究中，我们发现了反向关联的证据，这也与我们在老年人口中进行的研究一致[17]。关于癌症死亡率，尽管有一些研究显示没有关联[12,36]，但我们发现的反向关联与先前在不同人群中的研究一致[35,37,38]。其他研究表明，它与特定类型的癌症呈负相关[41,42]。然而，最近发表的两项荟萃分析提供了与癌症死亡率成反比的证据[1,11]。总体而言，目前的证据表明，适量喝咖啡可以降低癌症死亡率，正如我们的研究表明，每天喝超过一杯咖啡可以降低59%的癌症死亡率风险。　　当我们按咖啡类型研究关联时，我们发现在随访的12年和18年中，含咖啡因的咖啡与全因死亡率之间存在反比关系。尽管一些研究表明咖啡中所含的咖啡因可能会对中枢神经系统和心血管系统产生不利影响[4,5,43]，但一些队列研究发现，适量摄入咖啡因与降低全因死亡率的风险有关在成人人群中[12,35]。这些研究中的大多数还报告了与低咖啡因咖啡消耗量成反比的关系，尽管我们的研究缺乏检测这种关系的能力，因为无咖啡因咖啡类别的事件数量很小，但我们没有在研究中观察到这种关系。与含咖啡因的咖啡相比，不含咖啡因的咖啡的食用频率也较低。　　已经提出了几种生物学机制来解释为什么咖啡可以降低死亡风险。咖啡是富含抗氧化剂成分的来源，例如咖啡因，绿原酸，黑色素，咖啡因，卡哇尔醇和松果油碱，以及可能对炎症具有重要有益作用的其他多酚化合物，并且已经显示出对总死亡率，心血管疾病的有益作用疾病和某些癌症[15]。首先，咖啡中的咖啡因和绿原酸含量会抑制LDL-c的过氧化，从而阻止动脉粥样硬化的发展并降低氧化应激，从而防止内皮功能障碍[44,45]。此外，其他酚类化合物和物质如藜芦啉或镁可改善胰岛素敏感性和葡萄糖抵抗性[7]。最后，咖啡可能会产生生物抗癌作用，包括抑制致癌物活化酶，刺激细胞内抗氧化剂防御机制，以及抑制导致致癌过程失活和细胞凋亡的DNA甲基化[45]。因此，咖啡化合物可能在健康中起有益作用，不仅可以调节长期咖啡消费与全因死亡率风险之间的关联，还可以调节癌症死亡率。当前的研究有一些局限性。首先，我们无法控制随访期间咖啡消费量可能发生变化;但是，咖啡消费是成年人生活中的一种习惯，很少随时间改变，自我报告的消费可能是评估通常的长期咖啡消费的有效方法[12,46]。其次，基线时已存在的慢性病可能导致更高的死亡率，也可能与较低或非咖啡消费有关。当我们重复分析(不包括随访的第一年和第二年的死亡)并针对基线时自我报告的既往慢性病进行调整后，相关性基本保持不变(数据未显示)。第三，尽管参与者是营养调查的志愿者，并且可能会有一些回应偏差，但咖啡摄入量对研究参与率的影响不太可能，而且我们参与者中的咖啡消耗量与西班牙其他研究中的相似[ 17,18]。此外，我们没有收集有关咖啡制备方法的信息，但先前的研究表明，未经过滤的咖啡是西班牙使用最广泛的咖啡[47]。最后，需要考虑的一点是样本量小，这可能限制了检测某些关联为显着关联(例如CV疾病)的统计能力;但是，随访期足够长，可以发现与全因和癌症死亡率之间存在显着相关性。　　但是，我们的研究有很多优点。我们使用了定义明确的人群，其中包括来自明确定义的地中海地区的20岁或20岁以上的参与者，经过培训的现场工作人员使用标准规程和经过验证的问卷调查从基线收集了高质量的信息。此外，在结果出现之前就已经收集了有关咖啡消费的信息。因此，咖啡消费类别中的任何误分类(如果有的话)都应该是无差别的，因此可能导致低估了咖啡对死亡率的影响。　　5. 结论　　总之，这项研究表明，长期随访后，适量饮用咖啡，尤其是含咖啡因的咖啡(每天1至6.5杯)与降低全因和癌症死亡率相关。这些发现与以前的研究一致，尽管它们为地中海成年人口提供了新的证据。因此，尽管进一步的长期纵向研究收集了有关咖啡的数量和类型的信息，应该增加有关其有益作用的有价值的信息，但是作为健康的地中海生活方式的一部分，可以促进咖啡的消费。　　作者贡献：概念化，J.V。和M.G.-d.l.H .;形式分析，L.T.-C .;数据策划L.T.-C.和合资;写作-原始草案准备，L.T.C .;写作-审查和编辑，L.T.-C.，L.M.C.-G.，S.G.-P.，L.N.-B。和A.O.-C .; J.V.和M.G.-d.l.H.所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。　　参考　　资金：VNS的研究得到了DirecciónGeneral de SaludPública，Generalitat Valenciana 1994和Fonda Investigacion Sanitaria的资助(FIS 00/0985)。这项研究也得到了萨洛德·卡洛斯三世研究所和FEDER基金会(FIS PI13 / 00654)的支持。　　机构审查委员会声明：该研究是根据《赫尔辛基宣言》的指导方针进行的，并得到了圣胡安医院和米格尔·埃尔南德斯大学地方伦理委员会的批准。　　知情同意书：从研究中涉及的所有受试者获得知情同意书。　　数据可用性声明：本研究中提供的数据可应相应作者的要求获得。由于保密和道德原因，该数据不可公开获得。　　致谢：作者感谢VNS参与者为这项研究做出的宝贵贡献。我们感谢杰西卡·戈林(Jessica Gorlin)撰写的手稿的英文版本。　　利益冲突：作者声明没有利益冲突。资助者在研究的设计中没有作用。在数据的收集，分析或解释中;在手稿的撰写中，或在决定发表结果时。　　1. 金，Y。耶，Y。 Giovannucci，E。咖啡消费与全因和特定原因的死亡率：潜在修饰语的荟萃分析。欧元。 J.流行病。 2019. [CrossRef] [PubMed]　　2. 蔡L.疯狂的。;张Y刘正;Wang，P.咖啡摄入量对血脂的影响：一项随机对照试验的荟萃分析。欧元。 J.Clin。营养食品2012，66，872–877。[CrossRef] [PubMed]　　3. 希格登(Jig) Frei，B.《咖啡与健康：近期人类研究述评》。暴击食品科学版营养食品2006，46，101–123。　　[CrossRef]　　4. Palatini，P .; Fania，C .;莫斯(Mos，L.) Garavelli，G .; Mazzer，A。科兹齐(S.)萨拉迪尼，F .; Casiglia，E.高血压患者的咖啡摄入量和心血管事件的风险。收获的结果。诠释J.乙二醇。 2016，212，131–137。 [CrossRef] [PubMed]　　5. 刘建Sui，X .;拉维(C.J.);赫伯特(J.R.);认真的C.P.张建。布莱尔(S.N.)咖啡消费与全因和心血管疾病死亡率的关联。梅奥·克林。程序。 2013，88，1066–1074。 [CrossRef] [PubMed]　　6. 丁敏; S.N.陈敏;范丹(R.M.);胡，含咖啡因和不含咖啡因的咖啡的消费量和2型糖尿病的风险：系统评价和剂量反应荟萃分析。糖尿病护理2014，37，569–586。 [CrossRef]　　7. R.M.M.Santos;利马咖啡消耗量，肥胖与2型糖尿病：简要回顾。欧元。 J.食品2016，55，1345–1358。　　[CrossRef]　　8. 吴力;孙D.他，Y。咖啡摄入量和认知障碍的发生风险：九项前瞻性队列研究的剂量反应荟萃分析。临床营养食品2017，36，730–736。 [CrossRef]　　9. Liu Q.-P .;吴永飞;程慧慧;夏T.丁华;王华;王志男; Xu，Y.习惯性咖啡消费和认知下降/痴呆的风险：前瞻性队列研究的系统评价和荟萃分析。营养2016，32，628–636。 [CrossRef] [PubMed]　　10. 格罗索(Grosso)戈多斯，J。 Galvano，F .;乔万努奇(Giovannucci)，E.L。咖啡，咖啡因和健康结果：《雨伞评论》。年。版本号营养食品2017，37，131–156。 [CrossRef]　　11. 普尔河; O.J.肯尼迪; Roderick，P .;法洛菲尔德(J.A.); P.C. Hayes;帕克斯，J。《咖啡的消费与健康：伞状多重健康结果的荟萃分析》。 BMJ 2017，359，5024。[CrossRef] [PubMed]　　12. 丁敏; Satija，A .; S.N.胡Y;孙问;韩J.洛佩兹·加西亚(E.威利特(W.)达姆(R.M.v.)胡，在三个较大的预期队列中，咖啡消费与总死亡率和特定原因死亡率之间的关联。发行2015，132，2305–2315。 [CrossRef]　　13. Bravi，F .;塔瓦尼(A.) Bosetti，C .; Boffetta，P .; La Vecchia，C.《咖啡与肝细胞癌和慢性肝病的风险：系统评价和前瞻性研究的荟萃分析》。欧元。 J.巨蟹座Prev。 2017，26，368–377。 [CrossRef] [PubMed]　　14. Caini，S .; Cattaruzza，S .; Bendinelli，B .;托斯蒂，G .; Masala，G .; Gnagnarella，P .;麻萨诸塞州阿塞迪市; Stanganelli，我。帕利(D.)甘迪尼，S。咖啡，茶和咖啡因的摄入量和非黑色素瘤皮肤癌的风险：文献和荟萃分析的综述。欧元。J.食品2016，56，1–12。[CrossRef]　　15. 格罗索(Grosso) A. Micek;戈多斯(J. Pajak，A .; Sciacca，S .; F. Galvano。乔万努奇(Giovannucci)，E.L。前瞻性队列研究中的膳食类黄酮和木质素摄入量和死亡率：系统评价和剂量反应Meta分析。是。 J.流行病。 2017，185，1304–1316。 [CrossRef] [PubMed]　　16. 路德维希(I.A.);明尼苏达州克利福德;精益硕士芦原(H.); Crozier，A。《咖啡：生物化学及其对健康的潜在影响》。　　食品功能。 2014，5，1695–1717。 [CrossRef] [PubMed]　　17. 托雷斯-科拉多(Torres-Collado)加西亚·德拉·拉·赫拉(M.Garcia-de-la-Hera) Navarrete-Muñoz，E.M .; Notario-Barandiaran，L .;冈萨雷斯-帕拉西奥斯(S. O.Zurriaga;梅尔乔，我。 Vioque，J.西班牙老年人口中各种死亡，心血管疾病和癌症引起的咖啡消耗和死亡率。欧元。 J.食品2018. [CrossRef]　　18. 纳瓦罗(Avar) Martinez-Gonzalez，M.Á。Gea，A .;格罗索(Grosso)马丁·莫雷诺(Martín-Moreno)，J.M .;洛佩兹·加西亚(Lopez-Garcia);马丁·卡尔沃(Martin-Calvo)，N。托莱多，　　E.地中海预期队列中的咖啡消耗量和总死亡率。是。 J.Clin。营养食品2018，108，1113–1120。 [CrossRef]　　19. Ruggiero，E .; Di Castelnuovo，A .; Costanzo，S .;佩尔西约洛(M .; Persichillo) De Curtis，A .; Cerletti，C .;多纳蒂(M.B.) de Gaetano，G .; Iacoviello，L .;博纳乔，马萨诸塞州;等。在意大利普通人群中，每天喝咖啡与降低心血管疾病和总死亡率的风险有关：Moli-Sani研究的结果。 J.食品2021、151、395–404。 [CrossRef]　　20. 奎尔斯，J。Vioque，J.巴伦西亚社区的肥胖症患病率。中临床1998，110，319。　　21. W.C. Willett;桑普森新泽西州斯坦普弗; B.罗斯纳;贝恩威奇，J。 Hennekens，C.H .; Speizer，F.E.半定量食物频率问卷的可重复性和有效性。是。 J.流行病。 1985，122，51-65。 [CrossRef]　　22. Vioque，J.González，L.“食物频率问卷的有效性”(初步结果)。欧元。 J.巨蟹座Prev。 1991，1，19-20。　　[CrossRef]　　23. 巴克兰，G .;冈萨雷斯(C.A.);阿古多(Agudo); M.Vilardell;贝伦格(Berenguer)阿米亚诺(Amiano);E. Ardanaz;阿里奥拉(L.巴里卡特(A.) Basterretxea，M .;等。西班牙EPIC队列研究坚持地中海饮食和冠心病风险。是。 J.流行病。 2009，170，1518–1529。 [CrossRef] [PubMed]　　24. A. Trichopoulou; Kouris-Blazos，A .; Wahlqvist，M.L .; Gnardellis，C .; Lagiou，P .; Polychronopoulos，E。瓦西拉库(T.利普沃思湖Trichopoulos，D.饮食与老年人的整体生存。 BMJ 1995，311，1457-1460。 [CrossRef] [PubMed]　　25. A. Trichopoulou;T.Costacou;Bamia，C.; Trichopoulos，D.坚持地中海饮食和希腊人口的生存。　　N.Engl。 J. Med。 2003，348，2599-2608。 [CrossRef] [PubMed]　　26. 美国农业部ARS;美国农业部营养数据实验室。美国农业部国家营养数据库标准参考;版本23;美国华盛顿特区，2008年。　　27. 帕尔玛，我。 Farran，A .; Cantós，D.通过西班牙习惯性消费的自制措施得出的食物成分表。营养与饮食学高等教育中心(CESNID); Mc Graw-Hill Interamericana：西班牙马德里，2008年。　　28. 硕士韩T.S.莫里森(C.E.)腰围，作为指示体重管理需求的一种措施。 BMJ 1995，　　311，158–161。[CrossRef][PubMed]　　29. 布什(T.L.);米勒(S.R.);戈尔德(A.L.);黑尔(Wale)老年人特定病情的自我报告和病历报告协议。是。 J. Public Health1989，79，1554-1556。[CrossRef] [PubMed]　　30. 哈洛(S.D.);麻省理工学院问卷数据与病历之间的协议。召回准确性的证据。　　是。J.流行病。 1989，129，233–248。 [CrossRef]　　31. S.Malerba，美国。图拉蒂(F.) Galeone，C .;佩卢基(Pelucchi)维尔加(F.) La Vecchia，C .; Tavani，A。针对所有原因，癌症和心血管疾病的咖啡消费量和死亡率的前瞻性研究的荟萃分析。欧元。 J.流行病。 2013，28，527–539。 [CrossRef] [PubMed]　　32. Crippa，A .; Discacciati，A。南卡罗来纳州拉尔森; Wolk，A .; Orsini，N.《所有原因，心血管疾病和癌症的咖啡消耗量和死亡率：剂量反应荟萃分析》。是。 J.流行病。 2014，180，763–775。 [CrossRef]　　33. 耶，Y。 Giovannucci，E。咖啡消耗量和总死亡率：二十项前瞻性队列研究的荟萃分析。 br。 J.食品2014，111，1162–1173。 [CrossRef] [PubMed]　　34. 格罗索(Grosso) A. Micek;戈多斯(J. Sciacca，S .; Pajak，A .;马蒂斯·冈萨雷斯(Martínez-González)，硕士Giovannucci，E.L .; Galvano，F.吸烟者和非吸烟者的咖啡消耗量和全因，心血管和癌症死亡率的风险：剂量反应Meta分析。欧元。 J.流行病。 2016，31，1191–1205。 [CrossRef] [PubMed]　　35. Park，S.-Y .;北达科他州弗里德曼;海曼Le Marchand，L .;威尔肯斯(L.R.R.); Setiawan，V.W.非白人人群中咖啡消费与总死亡率和特定原因死亡率之间的关联。安实习生。中2017，167，228–235。 [CrossRef] [PubMed]　　36. 甘特(M.J.);墨菲(Nurphy)克罗斯，A.J .;托瑟斯湖;达尔托伊斯Fagherazzi，G.;R. Kaaks;库恩，T。波音，H。亚历山德罗娃(K.等。欧洲10个国家/地区的咖啡饮用量和死亡率：一项跨国研究。安实习生。中2017，167，236–247。 [CrossRef] [PubMed]　　37. 格罗索(Grosso)美国，斯蒂芬尼克(Stepaniak); A. Micek; Stefler，D .; M. Bobak; Pajak，A。东欧三个国家的咖啡消费量和死亡率：HAPIEE(东欧的健康，酒精和社会心理因素)研究的结果。公共卫生食品。 2016，20，82–91。 [CrossRef] [PubMed]　　38. 佐渡J.北村，T.; Y，北村;刘荣;E.安藤; T.Sobue;Y.Sugawara;松尾(K.中山，T .; Tsuji，我。等。日本的咖啡消费量及全因和心血管死亡率-三县队列。大约J.2019，83，757–766。 [CrossRef]　　39. Dinu，M .; Pagliai，G.;卡西尼(Casini)，A.; Sofi，F。，《地中海饮食与多种健康结局：对观察性研究和随机试验的荟萃分析的综述》。欧元。 J.Clin。营养食品2018，72，30–43。[CrossRef]　　40. Happonen，P .; E.Läärä;希尔顿，湖。 Luukinen，H.芬兰北部老年人口14年随访中的咖啡消耗量和死亡率。 br。 J.食品2008，99，1354–1361。[CrossRef]　　41. 佐渡J.北村，T.; Y，北村;T.Sobue; Yishino，Y.;田中(H.)中山，T .; Tsuji，我。伊藤，H。铃木(T.等。咖啡消费与所有站点癌症发病率和死亡率之间的关联。癌症科学。 2017，108，2079-2087。[CrossRef]　　42. 于X.宝正邹J. Dong，J.咖啡消费与癌症风险：队列研究的荟萃分析。 2011年BMC癌症，　　11，96.[CrossRef]　　43. E. Gonzalez de Mejia;拉米雷斯·马雷斯(M.V. Ramirez-Mares)咖啡因和咖啡对我们健康的影响。趋势内分泌。代谢2014，25，489–492。 [CrossRef] [PubMed]　　44. Yamagata，K.咖啡多酚对代谢综合征相关的内皮功能障碍有预防作用吗?对当前证据的评估。抗氧化剂2018，7，26. [CrossRef] [PubMed]　　45. B.B.Gökcen;S¸anlier，N.咖啡消费与疾病的关系。暴击食品科学版营养食品2019，59，336–348。 [CrossRef]　　[考研]　　46. Penolazzi，B .;纳塔莱(Natale)利昂湖;罗素(P.M.)影响咖啡因摄入量的个体差异。每天不同时间和咖啡因来源的消费行为分析。食欲2012，58，971–977。 [CrossRef]　　马查多-弗拉瓜(Machado-Fragua)，医学博士; E.A. Struijk; Graciani，A .; Guallar-Castillon，P.; Rodríguez-Artalejo，F .; Lopez-Garcia，E.老年人的咖啡消费和身体机能受损，虚弱和残疾的风险。欧元。 J.食品2019，58，1415–1427。 [CrossRef] [PubMed]　　点击查看：查看上部分内容使用专业生物学翻译功能更多生物学分类文章使用文档翻译功能　　免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。　　来源于：mdpi
2021-04-19 17:49:32
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