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SARS-CoV-2对COVID-19疫苗后果暗示

SARS-CoV-2对COVID-19疫苗后果暗示

SARS-CoV-2穗蛋白在人类宿主细胞中激发细胞信号转导:对COVID-19疫苗可能后果的暗示



通过铃木雄一郎和塞尔吉·吉奇卡(Sergiy G.Gychka)

 

1 美国华盛顿哥伦比亚特区乔治敦大学医学中心药理生理学系,美国20007

2 Bogomolets国立医科大学病理解剖学N2系,01601基辅,乌克兰;

* 应与之联系的作者。

收到:2020年12月15日

接受:2021年1月8日

发行时间:2021年1月11日

 


摘要:世界正遭受由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的2019年冠状病毒疾病(COVID-19)大流行。 SARS-CoV-2使用其刺突蛋白进入宿主细胞。目前正在开发将刺突蛋白引入人体内以诱发病毒中和抗体的疫苗。在本文中,我们注意到人类宿主细胞对刺突蛋白敏感地应答以引发细胞信号传导。因此,重要的是要意识到新的COVID-19疫苗产生的刺突蛋白也可能影响宿主细胞。我们应该仔细监测这些疫苗的长期后果,尤其是当将它们接种给其他健康个体时。有必要进一步研究SARS-CoV-2刺突蛋白对人细胞的影响以及适当的实验动物模型。

关键词:细胞信号转导;新冠病毒;新冠肺炎; SARS-CoV-2;刺突蛋白疫苗

 

 

1. 介绍

世界正遭受由严重的急性呼吸综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的2019年冠状病毒大流行(SARS-CoV-2),这是一种正向单链RNA病毒[1,2]。截至2020年12月,全球有8000万人感染了SARS-CoV-2,造成180万人死亡。 SARS-CoV-2使用其病毒膜融合蛋白(称为刺突蛋白)结合血管紧张素转化酶2(ACE2)作为“受体”,以进入人类宿主细胞[3,4],引起严重的肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)[5]。患有心血管疾病的老年患者特别容易出现严重的COVID-19病状,在某些情况下甚至会导致死亡,而年轻健康的人对产生严重症状的抵抗力很大[1,6,7]。随着COVID-19继续造成严重的健康,经济和社会问题,全世界都在等待有效疫苗的广泛推广,以结束这种流行病。

I类病毒融合蛋白SARS-CoV-2峰值蛋白对于启动病毒与宿主细胞表面受体之间的相互作用,通过协助病毒与宿主细胞融合促进病毒进入宿主细胞至关重要膜。该蛋白由两个亚基组成:包含ACE2受体结合域(RBD)的亚基1(S1)和在融合过程中起作用的亚基2(S2)[3,4](图1)。 SARS-CoV-2刺突蛋白是开发COVID-19疫苗的主要目标。

SARS-CoV-2刺突蛋白的结构.png


1. SARS-CoV-2刺突蛋白的结构。刺突蛋白由亚基1(S1)和亚基2(S2)组成。 S1亚基包含与宿主细胞膜ACE2结合的受体结合域(RBD)。 S2亚基负责融合。在我们先前在第3节和第5节中描述的研究中,我们使用了全长S1(Val16-Gln690),该区域描绘了蓝色和红色区域,SARS-CoV-2的红色显示了仅含RBD的蛋白质(Arg319-Phe541)。刺突蛋白(GenBank登录号:QHD43416.1)。


2. 基于穗蛋白的COVID-19疫苗的开发

2020年COVID-19疫苗和治疗剂的快速发展归功于政府与私营部门之间的有效合作。2020年11月9日,辉瑞和BioNTech宣布他们的基于mRNA的候选疫苗BNT162b2对COVID-19的有效性超过90%[8]。这是令人欢迎的消息,因为它表明有效的疫苗可能很快就会出现。BNT162b2编码SARS-CoV-2突突蛋白以诱导病毒中和抗体[9,10]。更具体地说,它编码SARS-CoV-2的全长刺突蛋白,其中两个氨基酸在S2亚基中突变为脯氨酸以维持预融合构象,而其姊妹疫苗BNT162b1(同样来自辉瑞公司/ BioNTech)仅编码RBD SARS-CoV-2穗蛋白的结构,通过添加T4纤维蛋白折叠域来三聚化[9-11]。临床试验表明,BNT162b1 [11]和BNT162b12[9,10]均未显示严重的短期不良反应。2020年12月10日,发表了一项BNT162b大型临床试验的结果,表明该疫苗对16岁或16岁以上的人群提供了95%的保护[12]。但是,这些疫苗的长期后果尚不清楚。

另一种有前途的疫苗,Moderna的mRNA-1273也是一种RNA疫苗,可编码全长SARS-CoV-2穗蛋白[13]。基于病毒载体的疫苗,例如阿斯利康(AstraZeneca)的AZD1222,它使用非复制性黑猩猩腺病毒载体[14],强生公司(Johnson&Johnson)的Ad26.COV2.S,非复制性腺病毒26系统[15]和Gam- Gamaleya流行病学和微生物研究所的COVID-Vac(Sputnik V)[16]均表达SARS-CoV-2刺突蛋白。 NVX-CoV2373(Novavax),一种基于蛋白质的重组疫苗[17],也是全长SARS-CoV-2穗蛋白。这些疫苗以及许多其他正在开发中的疫苗[18-20]将SARS-CoV-2刺突蛋白引入了我们的体内,从而刺激了抗体的产生和针对SARS-CoV-2的免疫力。

3. SARS-CoV-2 Spike蛋白促进人类细胞中的细胞信号传导


发现用重组SARS-CoV-2穗突蛋白S1亚基处理培养的原代人肺动脉平滑肌细胞(SMCs)或人肺动脉内皮细胞足以促进细胞信号转导,而无需其余病毒成分[ 21]。此外,我们对死于COVID-19的患者的死后肺组织的分析已确定这些患者表现出肺血管壁增厚,这是肺动脉高压(PAH)的标志[21]。基于这些结果,我们提出SARS-CoV-2突触蛋白(无其余病毒成分)触发细胞信号转导事件,可能促进肺血管重构和PAH以及其他心血管并发症[21,22]。

在我们的细胞培养实验中,研究了两个都含有RBD的重组SARS-CoV-2刺突蛋白[21]。全长S1亚基蛋白包含大部分S1亚基(Val16–Gln690),而RBD S1亚基蛋白仅包含RBD区(Arg319–Phe541),如图1所示。用这些蛋白质处理肺动脉内皮细胞10分钟。我们发现,使用磷酸化特异性MEK抗体,单独的SARS-CoV-2全长S1亚基(浓度低至130 pM)激活了MEK,细胞外信号调节激酶(ERK)的激活剂和众所周知的细胞生长信号转导机制[23]。相比之下,在大鼠肺动脉SMC中,这种由刺突蛋白引起的细胞信号激活并未发生[21]。

尽管现在众所周知ACE2是SARS-CoV-2突突蛋白与人宿主细胞结合的“受体”,以促进膜融合和获得病毒进入,但是ACE2的通常生理功能并不充当膜受体转导细胞内信号。 ACE2是一种I型整合膜蛋白,起羧肽酶的作用,将血管紧张素II裂解为血管紧张素(1-7)并调节血压[24,25](图2)。然而,十年前,Chen等。[26]报告了有趣的发现,表明ACE2充当细胞信号转导的膜受体,以响应SARS-CoV的突增蛋白(现在也称为SARS-CoV-1,该病毒在2002年引起SARS爆发) 2004)在人肺泡上皮细胞系A549中。SARS-CoV-1的刺突蛋白与SARS-CoV-2的刺突蛋白具有76–78%的同一性[27]。在他们的研究中,表明全长刺突蛋白与ACE2的结合触发了酪蛋白激酶II依赖性激活蛋白1(AP-1)转录因子的激活以及随后的基因转录事件[26]。他们在SARS-CoV-1 [26]和我们在SARS-CoV-2 [21]上的发现表明,刺突蛋白将ACE2(通常是肽酶)功能性地转化为膜受体,从而利用刺突将细胞信号转导。蛋白质作为其激活的配体(图2)。

ACE2的生物学功能.png

2. ACE2的生物学功能。在生理情况下,ACE2充当羧肽酶,通过裂解苯丙氨酸(Phe)催化血管紧张素II(Ang II)水解为Ang(1-7)。在刺突蛋白的存在下,该酶成为细胞信号转导的膜受体,该信号使用刺突蛋白作为其激活的配体。

库巴等。[28]表明,给小鼠注射重组SARS-CoV-1突突蛋白会降低ACE2的表达,并加剧酸诱导的肺损伤。在患有酸诱导的肺损伤的小鼠中,重组SARS-CoV-1刺突蛋白显着增加了血管紧张素II,而血管紧张素受体抑制剂氯沙坦减弱了刺突蛋白诱导的肺损伤的增强[28]。因此,这些体内研究表明,SARS-CoV-1的突触蛋白(无其余病毒)会降低ACE2的表达,增加血管紧张素II的水平,并加剧肺损伤。


Patra等人还显示,不含其余病毒成分的SARS-CoV-2突突蛋白可激活细胞信号传导。 [29]。作者报告说,在人肺泡上皮细胞系A549或人肝上皮细胞系Huh7.5中通过瞬时转染的方式表达了全长SARS-CoV-2突突蛋白,并激活了NF-κB和AP-1转录因子以及p38和ERK丝裂原激活的蛋白激酶,释放白介素6。发现该细胞信号转导级联由下调ACE2蛋白表达的SARS-CoV-2突突蛋白触发,随后激活了1型血管紧张素II受体[29]。这些使用瞬时转染的实验可能反映了可能由基于RNA和病毒载体的疫苗触发的刺突蛋白的细胞内效应。

这些结果共同强化了这样一种观念,即通过细胞信号转导的激活,人类细胞受到细胞外和/或细胞内刺突蛋白的敏感影响。

4. 肺动脉高压

PAH是一种无法治愈的严重疾病,可能会影响任何年龄段的男性和女性,包括儿童。 PAH中增加的肺血管阻力会导致右心衰竭并随后死亡。如果不进行治疗,被诊断为PAH的患者从诊断之时起平均只能存活2-3年[30,31]。即使采用目前可用的疗法,PAH患者中也只有60-70%可以存活三年[32-35]。 PAH难以检测,因为其症状(例如呼吸急促,疲劳和头晕)与其他常见的无生命危险的症状相似,并且必须通过有创右心导管检查来对PAH进行官方诊断[36] 。内皮功能障碍是PAH和COVID-19患者的共同特征[37,38]。

多环芳烃的“爆发”与某些药物或毒素的暴露有关[39]。 PAH的主要爆发发生在1965年,并与一种减肥瘦身药aminorex有关[39,40]。服用这种药物的人中约有0.2%会发展为PAH [40]。引入氨甲x呤两年后就发现了一种流行病,这种流行病发生十年后,有一半的患者死亡[39]。

我们研究了死于ARDS的COVID-19患者和H1N1流感感染患者的肺血管[21]。死后COVID-19患者肺部的肺动脉始终表现出血管壁增厚的组织学特征,这主要是由于中膜肥大所致。详细的病理学分析显示,血管与周围肺实质之间的边界变得不清晰,动脉中层内膜的SMC增大,SMC的细胞核肿胀,并且在SMC的细胞质中产生了液泡[21]。 ]。形态计量学分析确定中位肺血管壁厚度

对于COVID-19患者,该值是15.4 µm,对于流感患者,该值是6.7µm,这些值彼此之间存在显着差异[21]。肺血管壁

在胸部计算机X线断层扫描中也观察到了COVID-19患者的乳腺增厚[41,42]。因此,这些结果共同表明COVID-19与肺血管壁增厚有关。有必要对这种肺血管壁增厚是否与临床上显着的PAH相关以及是否存在突波蛋白在PAH发病机理中的作用进行研究。

 

5. 仅包含RBD的SARS-CoV-2突突蛋白不能诱导人类细胞中的细胞信号传导


与全长刺突蛋白[26,29]或全长SARS-CoV-2刺突蛋白S1亚基[21]相反,我们发现仅含RBD的蛋白(图1)不会促进细胞信号传导。我们监测MEK活化的Western印迹结果表明,SEM磷酸化的MEK与MEK蛋白的平均比率值为0.05 0.003(未处理),1.90.07(使用全长S1蛋白处理)和0.05 0.003(仅使用RBD处理-含蛋白质)用于人肺动脉SMC;对于人肺动脉内皮细胞而言,分别为0.09 0.006(未处理),0.90 0.06(使用全长S1蛋白处理)和0.10 0.003(仅包含RBD的蛋白处理)[21]。


 

考虑到BNT162b2和许多其他COVID-19疫苗表达全长刺突蛋白,而仅包含S1和RBD的全长蛋白的不同作用可能很重要,而BNT162b1疫苗仅编码RBD区域[9-20] 。还有其他一些基于RBD的COVID-19疫苗也正在开发中[43]。基于RBD的疫苗可能免疫原性较低,但可能不会影响宿主细胞。因此,考虑到潜在的长期不利影响,他们的风险可能较小。但是,在上述SARS-CoV-1穗蛋白的体内研究中[28],仅包含RBD的缺失突变体也像全长穗蛋白一样使酸诱导的肺衰竭恶化。因此,需要进一步的工作来了解全长刺突蛋白和仅含RBD的蛋白在各种生物过程中的作用。


6. 讨论区

通常认为,病毒膜融合蛋白的唯一功能是允许病毒结合宿主细胞,以病毒进入细胞,从而释放遗传物质,并进行病毒复制和扩增。地点。但是,最近的观察表明,SARS-CoV-2突突蛋白本身可以触发细胞信号传导,从而导致各种生物学过程。可以合理地假设,在某些情况下,此类事件会导致某些疾病的发病机理。

我们的实验室仅测试了SARS-CoV-2峰值蛋白在肺血管细胞以及与PAH的发生有关的蛋白中的作用。但是,这种蛋白质也可能影响全身和冠状血管的细胞,引发其他心血管疾病,例如冠状动脉疾病,全身性高血压和中风。除心血管细胞外,其他表达ACE2的细胞也可能受到SARS-CoV-2峰值蛋白的影响,这可能会导致不良的病理事件。因此,重要的是要考虑由新的COVID-19疫苗产生的SARS-CoV-2突突蛋白触发某些人中促进PAH,其他心血管并发症和/或其他组织/器官并发症的细胞信号事件的可能性。(图3)。我们将需要仔细监控将刺突蛋白引入人体的COVID-19疫苗的长期后果。此外,尽管不会很快获得有关基于刺突蛋白的COVID-19疫苗可能产生的长期后果的人类数据,但必须尽快采用适当的实验动物模型以确保SARS-CoV-2棘突蛋白不会引起任何PAH发病机理或任何其他慢性病理状况的迹象。


SARS-CoV-2刺突蛋白的可能作用.png

 

图3. SARS-CoV-2刺突蛋白的可能作用。完整病毒的SARS-CoV-2突突蛋白靶向宿主细胞的ACE2,以促进膜融合和病毒进入。 SARS-CoV-2突突蛋白还可以在人细胞中引发细胞信号转导[21,29]。 COVID-19疫苗将刺突蛋白引入人体。除了引起抑制病毒进入的免疫反应外,COVID-19疫苗产生的突触蛋白还可能影响宿主细胞,可能引发不良事件。有必要针对此可能性进行进一步调查。


 

7. 结论

总之,基于SARS-CoV-2穗蛋白的COVID-19疫苗开发的最新进展令人激动,并阐明了如何结束当前的大流行。如果这些疫苗没有表现出任何急性不良反应,它们应该使患有基础疾病的老年人受益。但是,我们需要仔细考虑它们的长期后果,尤其是当将它们用于其他健康的个体以及年轻人和儿童时。除了评估可从感染SARS-CoV-2的个体以及已接受基于穗状蛋白的疫苗的人获得的数据之外,进一步研究SARS-CoV-2穗状蛋白在人细胞和适当动物中的作用型号是保证的。

 

作者贡献:概念化,Y.J.S .;验证,Y.J.S。和S.G.G .; Y.J.S.调查和S.G.G .;资源,Y.J.S。和S.G.G.;写作-原始草稿,Y.J.S .;写作-审核和编辑,

Y.J.S.和S.G.G.;可视化,Y.J.S .;监督,Y.J.S.; Y.J.S.项目管理;资金获取,

Y.J.S.两位作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。

资金:这项研究由美国国立卫生研究院(NIH)资助,授权号R21AI142649,R03AG059554和R03AA026516,资金由Y.J.S.内容仅是作者的责任,并不一定代表NIH的官方观点。

利益冲突:作者声明没有利益冲突。资助者在研究的设计中没有作用。在数据的收集,分析或解释中;在手稿的写作中;或决定发布结果。

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