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确定影响 COVID 易感性和严重性的人类遗传变异

确定影响 COVID 易感性和严重性的人类遗传变异

一个人的基因会影响他们感染的风险和疾病症状的严重程度。一项大型国际研究确定了人类基因组中可能影响严重 COVID-19 风险的部分。

萨米拉·阿斯加里 & 莱昂内尔 A. Pousaz

一年多以来,科学家和临床医生一直在试图理解为什么有些人会患上严重的 COVID-19,而其他人几乎没有表现出任何症状。已知风险因素,例如年龄和潜在的医疗条件1,以及环境因素(包括健康的社会经济决定因素2 )在确定疾病严重程度方面发挥作用。然而,人类基因组中的变异是变异性研究较少的来源。在自然中写作, COVID-19 宿主遗传学倡议3 ( www.covid19hg.org) 的成员) 报告了一项针对 SARS-CoV-2 感染的大型人类遗传学研究的结果。研究人员确定了人类基因组中影响 COVID-19 易感性和严重性的 13 个位置(或位点)。

科学家们已经知道人类遗传变异会影响传染病的严重程度,包括感染 SARS-CoV-2 4 - 6。遗传因素的影响范围很广,从可以区分个体出现轻微症状和危及生命的疾病7的罕见、高影响突变,到仅适度影响症状严重程度的更常见遗传变异5。

即便如此,与其他免疫介导疾病(如自身免疫性疾病)相比,传染病的人类基因组研究仍然很少。这有几个原因。其中最主要的是,传染病的研究通常侧重于致病微生物,而不是宿主。此外,与年龄或获得医疗保健等社会人口因素的影响相比,人类遗传变异对感染结果的影响通常相对较小8. 确定这些普遍温和的影响需要对大型、特征明确的人群进行研究,以产生足够的统计功效来揭示相关的遗传因素。最后,与慢性病不同,表征传染病严重程度和结果的窗口通常仅限于个人出现症状的短时间内。

在大流行开始时,作者通过迅速建立大型国际合作克服了这些挑战。这项由约 3,000 名研究人员和临床医生组成的合作包括来自 46 项研究的数据,涉及超过 49,000 名 COVID-19 患者和 200 万名对照个体,参与者来自 6 个祖先群体和 19 个国家。通过迅速行动,作者可以招募有症状的患者,并且通过建立国际合作,能够包括足够的参与者来克服统计能力的限制。此外,他们试图通过收集一些已知风险因素(如年龄和性别)的数据来解释社会人口因素的作用,并将这些信息包含在他们的统计分析中。

为了在所有 46 个研究组中获得可比较的结果,作者定义了 3 类分析:感染,包括医生确诊、实验室确诊或自我报告的 COVID-19 患者;住院治疗,其中包括实验室确诊的中度至重度 COVID-19 患者;重症、实验室确诊感染住院且需要呼吸支持或死亡的患者。为了确定与 COVID-19 易感性和严重程度相关的遗传变异,作者首先比较了每项研究中感染 COVID-19 的人和对照个体之间数百万个遗传变异的频率差异。然后,他们将所有 46 项研究的结果结合起来,以提高其数据的统计能力。

通过这种综合分析,作者确定了 13 个与 SARS-CoV-2 感染和疾病严重程度相关的基因座(图 1),其中包括 6 个基因座在之前 COVID-19 人类基因组学研究中未报道4 , 5。四个位点影响对 SARS-CoV-2 的总体易感性,而九个位点与疾病严重程度相关。仅当分析中包括东亚血统的个体时,才发现了两个以前不相关的基因座,这突出了在人类基因组学研究中包括不同人群的价值。

  

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图1 | 识别与 COVID-19 易感性和严重性相关的人类基因组区域。COVID-19 宿主遗传学倡议3试图确定解释个体对 COVID-19 易感性以及疾病严重程度可变性的遗传变异。作者将 49,562 名 COVID-19 患者的基因组(包括因感染住院的 13,641 名患者和其中 6,179 名患有该疾病的重症患者)的基因组与大约 200 万名未感染的对照个体的基因组进行了比较。该比较指出了基因组(基因座)中的 13 个位置:其中 4 个基因座的变异与 COVID-19 的易感性相关,而其他 9 个基因座的变异与疾病严重程度相关。

为了更好地了解 COVID-19 的生物学特性以及将这些基因座与疾病结果联系起来的机制,作者寻找了每个基因座附近的基因(即“候选基因”)。他们确定了 40 多个候选基因,其中几个以前曾与免疫功能有关或在肺部具有已知功能,这表明作者的发现突出显示的基因组区域中的变异可能通过以下方式对 COVID-19 结果产生影响呼吸系统。

一个这样的例子是基因TYK2。该基因的变体可以增加对其他病毒、细菌和真菌9感染的易感性。与此一致的是,作者报告说,携带TYK2某些突变的个体因感染 SARS-CoV-2 而住院或患上严重疾病的风险增加。另一个例子是基因DPP9。作者在该基因中发现了一个变体,该变体会增加患 COVID-19 重症的风险。值得注意的是,相同的变异可以增加罕见的肺部疾病的风险,其特征是肺组织10瘢痕形成。

COVID-19 宿主遗传学倡议的这项研究是我们理解人类遗传学在 SARS-CoV-2 易感性中的作用的一个重要里程碑;然而,还有更多工作要做。未来的实验应该确定将鉴定出的基因组位点与 COVID-19 结果联系起来的所有基因、信号通路和生物学机制。

此外,尽管作者努力将基因多样化的研究组包括在内,但约有 80% 的参与者具有欧洲血统。未来的研究需要包含更多来自其他血统群体的个体,以确保结果适用于非欧洲人,并确定可能与其他血统人群风险相关的其他位点。

作者的研究中无法解决的另一个复杂问题是 SARS-CoV-2 基因组中的特定变异和人类基因组中的变异对疾病结果的综合影响。最后,正如作者所提到的,他们无法完全控制所有社会人口因素,例如获得医疗保健的机会。尽管这些非遗传因素不太可能解释所有的发现,但它们可能会使遗传变异与疾病结果之间的某些关联产生偏差。

尽管有这些限制,但研究结果的影响是深远的。这项研究不仅对于增进我们对人类对 COVID-19 易感性的理解很重要;它还强调了全球合作在澄清人类对传染病易感性变异的遗传基础方面的价值。在低收入国家,感染仍然是导致死亡的首要原因之一,并且由于气候变化、城市化和人口规模不断扩大,感染成为日益严重的全球威胁11。人类基因组学可以成为一种有效的工具,可以用来了解构成对特定感染的免疫反应的生物学机制,识别有风险的个体,并为现有或新出现的感染开发新的药物和疫苗。



参考

1.威廉姆森,EJ等。 自然 584 , 430–436 (2020)。

2.Wang, Z. & Tang, K. Nature Med。 26 , 458 (2020)。

3.COVID-19 宿主遗传学倡议。自然https://doi.org/10.1038/s41586-021-03767-x (2021)

4.严重 Covid-19 GWAS Group等。 N. 英语。J. 医学。 383 , 1522–1534 (2020)。

5.Pairo-Castineira, E.等。 自然 591 , 92–98 (2021)。

6.Casanova, J.-L., Su, HC & COVID 人类遗传努力。细胞 181,1194-1199(2020)。

7.Zhang, Q.等。 科学 370,eabd4570(2020 年)。

8.韦伯胡珀,M.,Nápoles,AM&佩雷斯稳定的,EJ JAMA 323,2466年至2467年(2020年)。

9.Minegishi, Y.等。 免疫 25 , 745–755 (2006)。

10.芬林,TE等。 自然基因。 45 , 613–620 (2013)。

11.世界卫生组织。流行病管理:关于重大致命疾病的关键事实(世卫组织,2018 年)。


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