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别嘌呤醇疗法和HLA-B * 58:01基因型17

别嘌呤醇疗法和HLA-B * 58:01基因型17


  

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来源于:NIH

劳拉·迪安(MD1

 

介绍

别嘌醇是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂,可减少尿酸的产生。它最常用于治疗痛风和高尿酸血症(高尿酸水平)。

人类白细胞抗原B(HLA-B)在免疫系统如何识别和响应病原体方面起着重要作用。HLA-B *58:01等位基因变异与别嘌呤醇治疗期间的严重皮肤不良反应(SCAR)密切相关。该等位基因最常见于亚洲亚人群,特别是在韩裔,汉族或泰国血统的人中(1-3)。

目前,FDA批准的药品标签未讨论HLA-B基因型(4)。但是,临床药物遗传学实施联合会(CPIC)建议,对于经HLA-B * 58:01检测呈阳性的患者,不应该处方别嘌呤醇,并且应考虑使用替代药物以避免发生SCAR的风险(见表)。 1)(1、2)。

表1.适用于CPIC的别嘌呤醇治疗的HLA-B表型和治疗建议

 

适用于CPIC的别嘌呤醇治疗的HLA-B表型和治疗建议.png


HLA-B,人类白细胞抗原B SCAR,严重的皮肤不良反应治疗建议的强度为“强”(1)。

*X,HLA-B以外的任何HLA-B基因型* 58:01

*Xb,HLA-B以外的任何HLA-B基因型* 58:01

该表改编自Hershfield M.S.,Callaghan J.T.,TassaneeyakulW.,Mushiroda T.,Thorn C.F.,KleinT.E.,Lee M.T.人类白细胞抗原B基因型和别嘌呤醇剂量的临床药理遗传学实施联合会指南。临床药理学和治疗学。 2013; 93(2):153-8(1,2)。

 

药物:别嘌醇

别嘌醇是治疗痛风和高尿酸血症的常用处方药。尿酸是由嘌呤核苷酸分解产生的,高浓度的尿酸会导致痛风和尿酸肾结石。

别嘌醇是嘌呤次黄嘌呤的类似物。别嘌醇通过抑制黄嘌呤氧化酶减少尿酸的产生,黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤和黄嘌呤转化为尿酸。此外,别嘌呤醇有助于将次黄嘌呤和黄嘌呤掺入DNA和RNA中,并且核苷酸浓度的增加导致从头嘌呤合成的反馈抑制,进而导致尿酸水平降低(5)。

别嘌醇在肝脏中被迅速氧化为活性代谢产物氧嘌呤醇,后者也抑制了黄嘌呤氧化酶。别嘌醇的血浆半衰期较短,约为1-2小时,而羟嘌呤的血浆半衰期约为15小时。别嘌呤醇快速氧化后,所有残留药物均会迅速过滤并通过肾脏排泄。

 

但是,氧嘌呤醇被肾脏过滤后,其吸收方式与尿酸的吸收方式相似。因此,认为在单一剂量的别嘌呤醇后的24小时内,黄嘌呤氧化酶的有效抑制很大程度上是由于氧嘌呤醇的作用所致(4)。

通常,别嘌醇具有良好的耐受性。然而,别嘌呤醇是引起严重皮肤不良反应(SCAR)的最常见原因之一,而HLA-B * 58:01等位基因与别嘌呤醇诱导的SCAR密切相关。

别嘌醇引起的药物不良反应

通常,药物不良反应分为两类。 A类反应占所有药物不良反应的比例高达85-90%。根据药物的已知特性,它们是可以预测的,并且如果他们对药物的暴露程度足够高,它们可以影响任何个人。对于别嘌醇而言,最常见的A型不良反应之一是开始别嘌醇治疗后痛风的急性发作(4)。

B型反应占药物不良反应的10-15%。这些包括易感个体中发生的超敏反应。这样的特发性超敏反应可以以任何剂量发生并且通过与药物作用机理无关的机理发展。由于这个原因,难以预测在何处可能发生药物诱导的超敏反应。

严重的皮肤不良反应是B型反应,包括史蒂文斯-约翰逊综合症(SJS)或较严重的毒性表皮坏死溶解症(TEN);以及与嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)和别嘌呤醇超敏反应综合征(AHS)的药物反应。

别嘌醇是欧洲SJS /TEN的最常见病因(6)。SJS /TEN是威胁生命的疾病,其主要特征是皮肤(表皮脱落)和粘膜(严重侵蚀)受损。 SJS / TEN也与发烧,白细胞计数升高,肝炎和急性肾衰竭有关。

别嘌呤醇诱导的SCAR的潜在机制尚不清楚,但涉及细胞毒性T细胞(CD8 + T细胞)。就别嘌醇而言,尽管HLA-B * 58:01的存在会大大增加SCAR的风险,但这并不是绝对的要求,这表明其他变量也有助于其病因(1,7)。

一种被称为pI概念的理论是药物(例如别嘌醇)与免疫受体(活化的药物特异性T细胞)发生直接药理反应,这提供了诱导T细胞活化和活化的初始信号。触发T细胞介导的超敏反应。通过与HLA分子(例如HLA-B * 58:01)的额外交互作用可以增强信号(7-11)。

尽管别嘌呤醇诱发的SCAR很少见(风险估计为0.1–0.4%),但别嘌醇是SCAR的最严重原因之一,其死亡率高达25%(1、2)。

FDA批准的用于治疗痛风或高尿酸血症的别嘌醇剂量应从每日100 mg开始,然后逐渐将剂量向上滴定至最大每日800 mg,直到尿酸浓度低于6.0 mg / dl。通常规定别嘌呤醇的剂量可能太低而无法达到治疗目的,这是部分减少药物超敏反应风险的一种方法(12)。一项研究发现,别嘌呤醇的起始剂量较低可以降低别嘌呤醇超敏综合征的风险(13)。

HLA基因家族

人类白细胞抗原(HLA)基因是MHC基因家族的成员,该家族包括200多个基因。根据编码的蛋白质的结构和功能,MHC家族可分为3个亚组:I类,II类和III类。

I类区域包含编码HLA分子HLA-A,HLA-B和HLA-C的基因。这些分子在几乎所有免疫细胞的表面表达,并在加工和免疫过程中起重要作用。

 

呈递抗原。 I类基因区域还包含许多其他基因,其中许多基因不参与免疫功能。

HLA I类分子的重要作用是将肽片段呈递给免疫细胞(CD8 + T细胞)。这些肽大多数来自正常细胞蛋白(“自身”)的分解。但是,如果存在外源肽片段(例如,来自病原体),则CD8 + T细胞会将该肽识别为“非自身”,并会被激活释放炎性细胞因子并启动免疫反应以处置病原体或外源身体(14)。

由于HLA分子需现出此广泛“自”和HLA因既众多又高度多。已鉴定1,500多个HLA-B等位基因。HLA等位基因都有一个以HLA名称,跟基因名称,星号和对应于抗原特异性的两位数,以及指定的等位基因编号(15)。例如,HLA-DRB1 * 13:01等位基因由以下组成:

• HLA:HLA前缀(6号染色体上的HLA区域)

• DRB1:DRB1基因(该区域中的特定HLA基因)

• 13:等位基因组(历史上通过血清分型确定,即一组具有相同血清型的等位基因)

• 01:特定的HLA等位基因(特定的蛋白质序列;通过遗传分析确定)。

最近已将其他数字添加到术语中,以区分等位基因,这些等位基因在蛋白质氨基酸序列上没有差异,但在其遗传序列上有所差异(即由于同义和非编码遗传变异)。

HLA基因的变异在自身免疫性疾病和感染的易感性中起着重要作用,在移植手术中,如果供体和受体均与HLA相容,则观察到更好的结果,这也是至关重要的(1、2)。最近,特定的HLA变体与药物不良反应的敏感性相关,包括别嘌呤醇诱导的超敏反应。

珍恩:阿勒颇

HLA-B * 5801位基因与对别嘌呤醇(例如SJS /TEN)的严重超敏反应的风险增加相关。等位基因是优势基因,因此一个人只需要携带一份HLA-B * 58:01等位基因,即可增加患病风险。

HLA-B * 58:01与别嘌呤醇诱发的不良反应之间的关联首先在汉族人群中发现,一项研究发现,所有患有别嘌呤醇诱发的SJS / TEN51/51100%)的患者均携带HLA -B * 58:01,而对别嘌醇耐受的患者只有15%(20/135,15%)(16)。

进一步的研究还发现,它与HLA-B* 58:01和别嘌呤醇引起的其他人群(包括泰国,韩国,欧洲和日本人群)的严重不良反应有关(17-19)。汉族汉族人比欧洲和日本人族群的关联性更强,这很可能是由于种族和族裔人群之间的HLA-B * 58:01等位基因频率差异所致(20)。

HLA-B * 5801位基因在亚洲人后裔中最常见,在汉族人中为〜10-15%,在韩国人中为〜12%,在泰国人中为〜6-8%(3,21-25)。风险等位基因在欧洲人和日本人中较少见,频率仅为〜1-2%(26,27)。

尽管由于别嘌呤醇引起的SCAR风险通常较低(0.1–0.4%),并且某些人群的HLA-B * 58:01风险等位基因频率较低(例如欧洲人),但别嘌呤醇诱导的SCAR的风险却很大在HLA-B * 58:01载波中升高。在荟萃分析中,HLA-B* 58:01携带者中别嘌呤醇诱导的SCAR的优势比为73(使用健康对照组)和165(使用别嘌醇耐受的对照)(5)。

 

基因检测

遗传测试可用于多个HLA-B等位基因,包括HLA-B *58:01。基因型结果“阳性”(HLA-B * 58:01存在于一个或两个副本中)或“阴性”(不存在HLA-B *58:01的副本)有中间表型,HLA-B以显性方式表达1、2

几项研究调查了HLA-B * 58:01测试的成本效益,以指导降低尿酸

治疗(ULT) 2012年美国风湿病学会指南建议,在用别嘌醇治疗之前,应确定SCAR高风险痛风患者的HLA-B* 58:01基因型,包括韩国慢性肾功能不全的患者(3)。一项研究报告说,在韩国肾脏疾病患者中,以HLA-B5801基因分型为指导的ULT比不进行基因分型的治疗更便宜,更有效,并且HLA-B* 58:01基因分型可以显着减少别嘌呤诱导的发生SCAR和相关死亡(28)。在新加坡和葡萄牙,对治疗慢性痛风患者(无其他危险因素)的成本效益分析发现,HLA-B*58:01指导的ULT目前尚不符合成本效益。

昂贵的HLA基因分型的潜在替代方法可能是测试与HLA-B * 58:01紧密相关的单核苷酸变体。已发现许多变体与HLA-B * 58:01具有连锁不平衡(LD),例如,在日本人群中,PSORS1C1基因中的rs9263726变体与HLA-B *58:01密切相关( 20)。

基于基因型的治疗建议

本节包含有关基于基因的剂量建议的摘录信息。本节或本评论的他部分均未包含来自资料来源的完整建议。

临床药物遗传学实施联盟(CPIC2015年声明:鉴于别嘌呤醇诱导的SCAR具有高度特异性,因此对于经HLA-B *5801检测呈阳性的患者,不宜使用别嘌呤醇。这些患者应考虑使用替代药物,以避免发生SCAR的风险。对于测试呈阴性的患者,可以照常处方别嘌醇(见表1)。但是,对HLA-B *58:01进行阴性测试并不能完全消除发展SCAR的可能性,尤其是在欧洲人群中。

请查看此处的完整治疗建议(12)。

2012年美国风湿病学会(ACR)的声明:在别嘌呤醇启动之前,基于快速聚合酶链反应的HLA-B *5801查应被视为亚人群中HLA-B *5801等位基因频率较高的风险管理成分升高并且HLA-B *5801阳性受试者对严重别嘌呤醇超敏反应(例如,患有3或更严重的慢性肾脏疾病的韩国人以及所有汉族和泰国裔的韩国人)具有很高的危险比(“高风险”) )。

请查看此处的完整治疗建议(3)。

 

1FDA标记特定的药物制剂。在此摘录中,我们已将通用名称替换为任何药品标签。 FDA可能未标记所有包含该仿制药的制剂。

命名法

1FDA标记特定的药物制剂.png

 *对于MHC区,基因(例如HLA-B)的变异发生在基因的整个序列中,而不是单个基因座。因此,HLA-B * 58:01等位基因由其序列(GenBank:EU499350.1)而非单个编码或蛋白质变体定义。

可从人类基因组变异学会(HGVS)获得有关基因变异的描述和命名的指南:http://www.hgvs.org/content/guidelines

可从HLA命名法中获取有关HLA系统命名法的准则:http://hla.alleles.org/

致谢

作者要感谢西奈山伊坎医学院遗传与基因组科学助理教授StuartScott;乌普萨拉大学高级讲师Mia Wadelius;用于查看此摘要。

版本历史

要查看此摘要的早期版本(2013年3月26日),请单击此处。

参考文献

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