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医学遗传学摘要

医学遗传学摘要

遗传变异和药物反应

阿巴卡韦疗法和HLA-B * 57:01基因型7

别嘌呤醇疗法和HLA-B * 58:01基因型17



介绍

来源于:NIH

劳拉·迪安(马里兰州)

创建于:2016年9月15日。

《医学遗传学摘要》(MGS)是一组具有遗传成分特征的疾病的文章,其在护理时可用的信息有限。主题分为两大类:疾病和药物反应。

MGS的目标受众是寻求实用,基于证据的信息以用于临床护理环境的临床医生。这些摘要是由指南驱动的,来自权威来源,经过正式的审核过程,并定期进行更新。

遗传变异和疾病

皮特-霍普金斯综合征具有明显的遗传成分。TCF4基因的变异会导致该综合征,而TCF4基因的基因检测证实了这一诊断。但是,对于许多其他疾病,潜在的遗传学很复杂。例如,尽管精神分裂症是高度可遗传的,但已经暗示许多基因与该疾病有关,并且目前尚无基因检测。

一个人的血型由遗传决定-四个常见血型(A,B,AB和O)由ABO等位基因编码。血清学测试通常用于例如在接受输血之前确定个体的血型。然而,在其他情况下,例如在研究背景下,例如在调查ABO血型与诸如胰腺癌和血栓栓塞性疾病的疾病风险之间的关联时,可以使用基因测试来确定个体的ABO基因型。

遗传变异和药物反应

不同个体对同一药物标准剂量的反应方式通常存在很大差异。这是因为药物反应会受到年龄,性别,药物相互作用,药物-食物相互作用,合并症,肝肾功能,怀孕和遗传因素的影响。对于越来越多的药物,可以使用基因检测(也称为药物遗传学检测)来优化药物治疗。

目前,美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药品标签中约有10%包含药理学信息。然而,关于遗传变异的可行信息可能很难找到,而且其推荐来源通常也不同。 MGS将来自不同权威来源的信息汇总到一个地方,并包括摘要,从而在护理点提供可访问的信息。

为避免混淆,仅使用通用药物名称。命名表包括等位基因的官方术语和常用术语,并且表型被称为“药物反应”,例如奥美拉唑药物反应。最后,每个摘要均链接至NIH的基因测试注册中心,该注册中心提供有关提供基因测试的实验室以及有关试的详,包订购信息

基因测试以确保药物具有治疗目标

进行基因检测后开出了少量药物。其原因之一是该药物对特定基因型有效。这些药物包括曲妥珠单抗(仅适用于过表达HER2的特定肿瘤的化疗药物)和马拉维罗克(maraviroc)(仅适用于特定的HIV病毒株(CCR-5营养性HIV-1)的抗病毒药物)。

基因测试可以帮助避免特异药物反应

进行基因检测的另一个原因是要避免严重的,可能致命的药物反应。一类药物反应是特异的-它们是不可预测的,严重的,与药物治疗的剂量和持续时间无关。

FDA建议在开始使用阿巴卡韦(一种用于治疗HIV的药物)治疗之前,对所有个体进行HLA-B *57:01等位基因筛查。这是因为大约6%的欧洲血统的白种人携带此变异等位基因,使他们处于阿巴卡韦引起的超敏反应的高风险中。症状包括发烧,皮疹和急性呼吸道症状。

个人的血统可能很重要

对于痫药物卡马西平,FDA,在开始治应筛查易感人群统的是否存在HLA-B*1502。在马西平治疗期间,带者最常见于汉族血统的人中,极有可能发生文斯翰逊综合症(SJS和中性表坏死解(TEN种都致命疾病。

HLA-B * 58:01等位基因在汉族人群中也很常见,它与别嘌呤醇疗法(用于治疗痛风)引发的严重皮肤不良反应(SCAR)密切相关。

广泛的基因变异与特异药物反应有关

异质性药物反应不仅限于变异HLA-B等位基因。对于抗生素庆大霉素,携带线粒体基因(MT-RNR1)变异的具有遗传易感性的人,仅服用一次庆大霉素后就可能遭受不可逆的听力损失。对于需要使用硫嘌呤类药物(例如硫唑嘌呤)进行治疗的个人,FDA建议在治疗前进行TPMT基因分型或表型分型。这是因为携带两个非功能性TPMT等位基因的患者普遍接受硫嘌呤治疗时会经历危及生命的骨髓抑制。

基因测试可以帮助优化药物剂量

药品标签始终提供标准的剂量信息。但是,越来越多的标签还包括根据患者的基因型(如果已知)调整剂量或选择替代药物的建议。通常,建议对已知影响药物代谢的基因变异进行剂量调整,从而导致活性药物和代谢产物的血浆水平

细胞色素P450(CYP)基因影响药物水平

“ CYP”码的酶可代谢超过一的常用处方药这些基因之一CYP2D6,特别复杂。已知100个变,其多编码具不同平的酶。根据CYP2D6平的不同,个体对止痛剂可待因和曲马多的反应可能较差。标准剂量的可待因在某些情况下可能无法提供足够的疼痛缓解,而在另一些情况下可能会提供严重的毒性,例如呼吸抑制。

此外,标准剂量的多种药物(例如用于ADHD的阿莫西汀,用于治疗乳腺癌的文拉法辛(抗抑郁药),氯氮平(抗精神病药和他莫昔芬)用于治疗乳腺癌)会导致活性药物血浆水平高于预期。CYP2D6活性低或没有CYP2D6活性的个体。这会增加副作用的风险,并可能导致不依从和治疗失败。

基因检测的障碍

对于医生和遗传咨询师来说,下令进行基因检测以帮助确定特定药物是否有效或安全是相对较新的领域。该领域正在迅速发展,越来越多的全景图证明了这一点。


基因测试变得可用。并且存在潜在的法律问题,例如未提供最佳剂量的药物时的责任原因。需要教育和培训。

当根据基因型选择药物治疗或特定剂量时,需要更多的前瞻性随机试验来研究临床结局。有效性数据可用于成本效益分析,并可汇总为具有建议性建议的可操作的临床指南。

有时,由于临床情况的紧急性质(例如,庆大霉素和新生儿败血症),无法进行基因检测。但是,随着技术的进步和周转时间的减少,基因测试的使用有望增加。

例如,氯吡格雷是一种抗血小板药物,用于患有急性冠状动脉综合征的患者以及可能需要进行经皮干预的患者。因为氯吡格雷是一种前药,所以它必须先被CYP2C19代谢才能生效。然而,在CYP2C19活性低或不存在的3%的白种人和15至20%的亚洲人中,氯吡格雷对血小板功能的影响较小或没有影响。幸运的是,“床旁检查”的出现和更快的结果转换意味着可以确定更多的这些患者并提供替代的抗血小板药物。

基因检测的使用通常不明确

对于华法林,FDA批准的药物标签提供了剂量表,允许根据CYP2C9和VKORC1基因型调整华法林的初始剂量。华法林是一种抗凝剂,可防止血栓形成。如果华法林的剂量太低,则仍有血栓形成的风险,但如果剂量太高,则出血的风险会增加。两种结果都可能是中风的原因。

有药物标的剂量表但据认为只有不1%的患者使CYP2C9VKORC1因型进行林治疗。但是,最证据表CYP2C9和VKORC1变体对华法水平的影响可能比以前认为的要小,而许多其他临床因素的影响更大

未来

基因测试很重要-它可以帮助避免药物毒性并帮助优化药物功效。随着基因测试数量的增加,《医学遗传学摘要》将不断扩大,以帮助确保医疗保健提供者拥有提供循证护理所需的信息。

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