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阿巴卡韦疗法和HLA-B * 57:01基因型7

阿巴卡韦疗法和HLA-B * 57:01基因型7

医学 遗传学 文档翻译
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2021-01-05 18:00:00

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 劳拉·迪安(MD1)

建立日期:2015年9月1日;更新时间:2018年4月18日。

 

介绍

阿巴卡韦(商品名Ziagen)用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。阿巴卡韦是一种核苷(和核苷酸)逆转录酶抑制剂(NRTI),可与其他药物联合使用,作为高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)的一部分(1)。

与阿巴卡韦相关的超敏反应可能很严重,甚至可能致命。症状包括发烧,皮疹,呕吐和呼吸急促。它们通常出现在治疗的前42天内(中位发病11天)。

当施用阿巴卡韦时,HLA-B * 57:01显着增加了超敏反应的风险。大约6%的白种人和2-3%的非洲裔美国人在人白细胞抗原B(HLA-B)基因中携带该等位基因。 HLA-B基因在免疫系统如何识别和响应病原体以及介导超敏反应方面起着重要作用。已发现HLA-B * 57:01与不同种族的阿巴卡韦超敏反应有关,包括白种人,西班牙裔美国人和非洲裔个人(2,3)。

对于所有患者,建议根据abacavir的FDA药物标签对所有患者开始进行abacavir治疗前筛查HLA-B* 57:01等位基因(表1)。即使以前已耐受,如果HLA-B *57:01状态未知,也应在重新开始阿巴卡韦治疗之前进行筛查。阿巴卡韦在HLA-B * 5701阳性患者以及先前对阿巴卡韦过敏反应的患者中禁用。专业协会,临床药物遗传学实施协会(CPIC)和皇家荷兰药事发展协会(KNMP)的荷兰药物遗传学工作组(DPWG)的剂量指南还建议应进行HLA-B * 57:01筛查在开始使用abacavir治疗之前进行的治疗,并为患有等位基因的患者使用替代药物(表2,表3)(1、3-5)。

表1. FDA(2017)阿巴卡韦的药物标签。基于HLA-B * 57:01基因型的治疗建议。警告和注意事项。


基于HLA-B * 57:01基因型的治疗建议,警告和注意事项.png


 请参阅美国食品药品管理局(FDA)的2017年声明,以获取FDA的更多信息。表改编自(1)。

 

2. CPIC2014)阿巴卡韦与HLA-B基因型相关的推荐治疗用途


阿巴卡韦与HLA-B基因型相关的推荐治疗用途.png


HLA-B,人类白细胞抗原B。

a2014年更新指出,2012年指南中表格中显示的建议保持不变。该表已经

改编自2012年指南(3,4)。

b在线补充数据中所述的评分方案(3、4)。

有关CPIC的更多信息,请参阅2014年临床药物遗传学实施联盟(CPIC)的声明。表改编自(3)。

3.基于HLA-B基因型的阿巴卡韦的DPWG(2017)建议


基因型的阿巴卡韦的DPWG(2017)建议.png


有关DPWG的更多信息,请参阅2017年荷兰皇家药学进步协会(KNMP)的荷兰药物遗传学工作组(DPWG)的建议摘要。表改编自(5)。

 

药物:阿巴卡韦

阿巴卡韦是一种抗逆转录病毒药物,属于核苷(和核苷酸)逆转录酶抑制剂(NRTIs)的药物类别。 NRTIs,也称为核苷(或核苷酸)类似物,是可用于治疗HIV感染的第一类药物,并且一直有效。除阿巴卡韦外,NRTI还包括AZT /齐多夫定,恩曲他滨,替诺福韦和拉米夫定等药物。阿巴卡韦一直与其他药物联合使用。

抗逆转录病毒药物(如阿巴卡韦)可抑制逆转录病毒(如HIV)的活性。要进行复制,逆转录病毒必须将其RNA基因组转化为DNA副本,然后将其插入宿主细胞的基因组中。阿巴卡韦可抑制病毒RNA向DNA的转化,从而阻止病毒复制。

卡韦是一种前,其抗病毒活性通过细将该药物磷酸化形成核苷类似物三卡波来促进。韦尔磷酸HIV逆转底物争,并被掺入病毒DNA一旦掺入,核苷类似物将终止DNA链延长,从而阻止病毒DNA的进一步合成(6)。

阿巴卡韦(Abacavir)在1990年代后期开始用作治疗HIV的多种疗法的一部分。但是,在美国,阿巴卡韦的使用受到严重的超敏反应的限制,这种反应发生在大约5-8%的患者中。症状发生在最初6周内,包括一系列症状,表现为皮疹,发烧,疲劳,胃肠道症状(例如恶心,呕吐,腹痛)和急性呼吸道症状(例如咳嗽和呼吸困难)(7)。严重的反应中可能会发生威胁生命的皮肤疾病,史蒂文斯-约翰逊综合症和中毒性表皮坏死症。

来自PREDICT-1研究的数据表明,在初次给药后3周内,有100%具有免疫学证实(阿巴卡韦贴片试验阳性)的阿巴卡韦超敏反应的个体存在。症状的中位发作为9-11天(1、7、8)。


阿巴卡韦可在患有HLA-B * 57:01等位基因的人群中引发超敏反应。 HLA-B*57:01等位基因的频率因人群而异;例如,大约6%的高加索人以及2-3%的非洲裔美国人和混血美国人人口至少携带一份这种高风险HLA-B等位基因(表4)。

与HLA-B * 57:01相比,与HLA-B * 57:01呈阳性反应的个体对阿巴卡韦过敏的风险增加

HLA-B * 57:01阴性个体(8)。

4. CPIC2014)基于基因型的可能HLA-B表型分配

 


(2014)基于基因型的可能HLA-B表型分配.png


a请参见在线补充数据,以了解不同种族/地理群体之间的基因型频率。HLA-B,人类白细胞抗原B。

b* X = * 57:01以外的任何HLA-B基因型。

表改编自(3)。

FDA批准的阿巴卡韦标签规定,在开始用阿巴卡韦治疗之前或在重新开始用阿巴卡韦治疗之前,应筛查所有患者的HLA-B *57:01等位基因,除非患者先前已有HLA-B *57的证明:01等位基因评估。 FDA还警告,如果怀疑超敏反应,无论HLA-B * 57:01的状态如何,甚至可能进行其他诊断,都必须立即停用阿巴卡韦(1)。

几项研究表明,常规的HLA-B *57:01遗传筛查可显着降低阿巴卡韦引起的超敏反应的发生,并且具有成本效益。由于不携带高危HLA变体的个体很少会出现超敏反应,因此遵守筛查指南可将经免疫学证实的阿巴卡韦超敏反应病例的发生率降低至几乎为零(9-12)。

HLA基因家族

HLA基因是主要组织相容性复合体(MHC)基因家族的成员,该家族包括200多个基因。根据编码蛋白的结构和功能,MHC家族可分为3个亚类:I类,II类和III类。 I类区域包含编码HLA分子HLA-A,HLA-B和HLA-C的基因。这些分子在几乎所有细胞的表面表达,并在抗原呈递中起重要作用。 HLA区域还包含多种其他基因,包括与免疫有关的基因和未知与免疫功能有关的基因。

HLA I类分子的重要作用是将肽(抗原的加工片段)呈递给免疫细胞(CD8 + T细胞)。这些肽大多数来自正常细胞蛋白(“自身”)的分解。但是,如果存在外源肽片段,例如来自病原体,则CD8 + T细胞会将该肽识别为“非自身”,并会被激活释放炎性细胞因子并发起免疫反应以处置病原体(或外源性)。身体)。

由于HLA子需现出此广泛“自”和HLA因既众多又高度多。已鉴定4,700HLA-B等位基因613)。

HLA等位基因命名

HLA等位基因命名包括HLA前缀,后接基因,星号和与分配的等位基因编号相对应的四(或六)位数字(14)。例如,HLA-B * 15:02:等位基因由以下组成:


• HLA:HLA前缀(6号染色体上的HLA区域)

• B:B基因(该区域中特定的HLA基因)

• 15:等位基因组(历史上通过血清分型确定,即一组具有相同血清型的等位基因)

• 02:特定的HLA等位基因(特定的蛋白质序列;通过遗传分析确定)。

已将其他数字添加到术语中,以区分蛋白质氨基酸序列没有差异但遗传序列不同(即由于同义和非编码遗传变异)的等位基因。

HLA基因的变异在自身免疫性疾病和感染的易感性中起重要作用。这些变化在移植手术中也很关键,如果供体和受体是HLA相容的,则观察到更好的结果。

HLA变体还与B型药物不良反应的易感性有关。例如,如上所述,HLA-B变体与对阿巴卡韦的严重超敏反应有关。其他HLA-B变体与对别嘌呤醇(用于治疗痛风)以及卡马西平和苯妥英(用于治疗癫痫)的严重反应有关。

珍恩:阿勒颇

HLA-B * 57:01等位基因与对阿巴卡韦过敏反应的风险增加有关。跨种族的研究报告说,在经过免疫学证实的阿巴卡韦超敏反应病例中,有100%的病例发生在携带这种HLA变体的患者中(7)。

但是,还涉及其他免疫因素。例如,并非每个携带高危HLA等位基因的人都会发生阿巴卡韦超敏反应-HLA-B *57:01阳性的个体中约有39%会耐受阿巴卡韦治疗(8)。

细胞毒性(CD8 +)T细胞介导对阿巴卡韦的超敏反应。阿巴卡韦被认为与HLA-B * 57:01(15-18)形成非共价复合物。对于这种药物肽-HLA复合物如何激活T细胞受体,然后释放出炎性细胞因子,这标志着超敏反应的开始,已经提出了几种理论(19-23)。可能涉及一种以上的免疫机制(7)。已经显示阿巴卡韦在呈递肽的HLA区域下方占据空间。这会导致肽呈递改变(包括宿主尚未耐受的自身肽的呈递)并触发自身免疫样反应(19、24)。

据认为,对阿巴卡韦的超敏反应可在个体的一生中维持。将阿巴卡韦重新引入致敏个体可能是致命的,大概是由于记忆T细胞群的快速激活所致。因此,阿巴卡韦在对阿巴卡韦有超敏反应的个体中禁用(1,25)。

HLA-B * 57:01在HIV感染中也起重要作用。在患有艾滋病毒的高加索人中,HLA-B * 57:01与较低的病毒载量设定点(在艾滋病毒感染的无症状阶段在血液中检测到的病毒RNA的量)有关(26)。此外,尽管缺乏抗逆转录病毒疗法的治疗,但在一小部分尚未感染艾滋病的艾滋病毒患者中,HLA-B * 57:01的比例过高。这些人被称为“长期非进步者”(27)。

HLA-B * 57:01等位基因的频率因人群而异。等位基因在泰国北部和印度人口中最为常见(高达20%)。它在欧洲人口中相对常见(6-7%),并且在非裔美国人,美国混合人口和中东人口中存在(2-3%),但不常见。 HLA-B * 57:01在南亚和非洲同质人群中并不常见,在日本人和一些非洲人群中大多不存在(2、3、28)。

基因检测

药物传学测试现HIV实践法(28)。NIH的基因测试注中心(GTR)供了目前可用于阿巴卡韦超敏反应和HLA-B因测示例

HLA基因(例HLA-B*57:01可以性”或。因为HLA因以显性方式表达,中间表型。

卡韦在具有“性”结果的患者中是矛盾的,阳性需要份*57:01位基因。因此果是“杂合子“纯合”,这取决于别携一个还是2*57:01位基因

阴性结果表明患者未携带HLA-B * 57:01等位基因。但是,阴性结果并不排除患者发生阿巴卡韦超敏反应的可能性。因此,临床医生应根据标准规范仔细监测所有患者(3)。

基于基因型的治疗建议

本节包含有关基于基因的剂量建议的摘录信息。本节或本评论的他部分均未包含来自资料来源的完整建议。

美国食品药品监督管理局(FDA2017年声明

硫酸阿巴卡韦发生了严重的,有时甚至是致命的超敏反应。这些超敏反应包括多器官功能衰竭和过敏反应,通常发生在硫酸阿巴卡韦治疗的前6周内(中位发病时间为9天)。尽管在治疗期间任何时间都发生过阿巴卡韦超敏反应。携带HLA-B * 57:01等位基因的患者发生阿巴卡韦超敏反应的风险较高;但是,不携带HLA-B *57:01等位基因的患者会出现超敏反应。据报道,在9项临床试验中,使用含abacavir的产品未对HLA-B * 57:01进行筛查的2670名患者中,大约206(8%)对abacavir过敏。当排除携带HLA-B * 57:01等位基因的受试者时,临床试验中怀疑的阿巴卡韦超敏反应的发生率为1%。在使用阿巴卡韦治疗的任何患者中,过敏反应的临床诊断必须仍然是临床决策的基础。

由于硫酸阿巴卡韦可能引起严重,严重甚至可能致命的超敏反应:

• 除非患者先前已有HLA-B * 57:01等位基因评估报告,否则在开始用abacavir片剂治疗或重新开始用abacavir片剂之前,应对所有患者进行HLA-B * 57:01等位基因筛查。

• 阿巴卡韦片禁用于对阿巴卡韦有过敏反应的患者和

HLA-B * 5701阳性患者。

• 在开始使用abacavir片剂之前,请查看病史,以了解是否曾接触过任何含abacavir的产品。对abacavir过敏反应后,无论HLA-B* 57:01处于何种状态,都不要重启abacavir片剂或任何其他含abacavir的产品。

• 为降低威胁生命的超敏反应的风险,无论HLA-B * 57:01的状态如何,如果怀疑有超敏反应,应立即停用abacavir片剂,即使其他情况下也是如此。



 

1FDA标记特定的药物制剂。在此摘录中,我们已将通用名称替换为任何药品标签。 FDA可能未标记所有包含该仿制药的制剂。必要时,某些术语,基因和遗传变异可以根据命名标准进行更正。我们已给出缩写的全名,并在必要时显示在方括号中。


诊断是可能的(例如,急性发作的呼吸系统疾病,例如肺炎,支气管炎,咽炎或流行性感冒;胃肠炎;或对其他药物的反应)。

• 如果不能排除超敏反应,请不要重新启动abacavir片剂或任何其他含abacavir的产品,因为可能在数小时内发生更严重的症状,包括危及生命的低血压和死亡。

• 如果排除超敏反应,则患者可以重新启动阿巴卡韦片。很少因过敏症状以外的原因而停止使用阿巴卡韦的患者,在重新启动阿巴卡韦治疗后数小时内也经历了危及生命的反应。因此,仅在可轻易获得医疗护理的情况下,才建议重新引入阿巴卡韦片剂或任何其他含阿巴卡韦的产品。

• 每次提供新处方和补充药时,均应免除提供有关超敏反应识别信息的药物指南和警告卡。

请查看位于此处的完整治疗建议:(1)。

2014年临床药物遗传学实施联盟(CPIC)的声明

我们同意其他观点,在开始使用含阿巴卡韦的治疗之前,应对所有未使用阿巴卡韦的个体进行HLA-B*57:01筛查(参见表2);这与FDA,美国卫生与公共服务部和欧洲药品管理局的建议一致。在HLA-B * 57:01阳性的未使用abacavir的个体中,不建议使用abacavir,只有在基于耐药模式和治疗史的潜在获益大于风险的特殊情况下,才应考虑使用abacavir。 HLA-B * 57:01基因分型在发达国家广泛可用,并被认为是启动阿巴卡韦之前的护理标准。在临床上无法获得HLA-B *57:01基因分型的地方(例如在资源有限的环境中),一些人主张开始使用abacavir,但要对HSR的体征和症状进行适当的临床监测和患者咨询,尽管这仍由临床医生自行决定。

请查看此处(3,4)的完整治疗建议。

2017年荷兰皇家药学发展协会(KNMP)荷兰药物遗传学工作组(DPWG)提出的建议摘要

HLA-B * 5701阳性患者对阿巴卡韦过敏反应的风险大大增加。

建议:

阿巴卡韦禁止用于HLA-B * 57:01阳性患者。

1建议开药者根据当前指南开出替代方法。

背景信息机制:

尽管对阿巴卡韦过敏反应的机制尚不完全清楚,但实验数据表明以下机制。

阿巴卡韦代谢物(醛和酸)与细胞蛋白形成共价键。源自这些修饰蛋白的肽与HLA-B *5701结合,并在细胞表面被免疫细胞识别为异物,从而引发针对含有阿巴卡韦的细胞的免疫反应。有关的更多信息


HLA-B * 5701基因型:在KNMP知识库或http://www.knmp.nl/(搜索HLA)上查看有关HLA的一般背景信息。

其他注意事项:

如果对HLA-B57而不是HLA-B* 5701进行了测试,则某些患者将被错误地拒绝使用阿巴卡韦治疗。这主要是在非洲人后裔患者中,其中HLA-B *57:03是最常见的HLA-B57亚型,而在白人患者中,HLA-B *57:01是最常见的HLA-B57亚型。如果有足够的替代方法,则可以正确地拒绝患者使用abacavir,这不是问题。

临床后果:

HLA-B * 5701阳性患者对阿巴卡韦发生超敏反应的风险大大增加(临床诊断为超敏反应的OR [比值]为7至960,经免疫学证实为超敏反应的OR [比值]为900至1945)。

从阿巴卡韦治疗中排除HLA-B * 5701阳性患者后,在白人人群中,临床诊断的超敏反应减少了56-96%,而免疫学上证实的超敏反应减少了100%。

停止使用阿巴卡韦后,通常会自发消失对阿巴卡韦的超敏反应,但在严重的情况下可能致命。

请查看以下完整的治疗建议:(5)。

 

命名法

选定的HLA-B等位基因的命名


 对于MHC区,基因(例如HLA-B)的变异发生在基因的整个序列中,而不是单个基因座。因此,HLA-B * 57:01等位基因由其序列(GenBank:AF196183.1)而非单个编码或蛋白质变体定义。如果一个或多个SNP之间存在强烈的连锁不平衡,则这些SNP(标记SNP的存在可用于HLA分型(29)。对于HLA-B,rs2395029等位基因(HLA复合物P5基因中的SNP)的存在可预测HLA-B * 57:01等位基因的存在99.9%(30)。

药物遗传学等位基因命名:国际工作组关于检测结果报告的建议(4)。 HLA基因命名的指南可从HLA Nomenclature获得。


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