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肥胖与健康

肥胖相关炎症中的单不饱和脂肪酸（结论）
肥胖相关炎症中的单不饱和脂肪酸（上）6.3. 细胞模型-外源MUFA的作用油酸可保护HepG2细胞（人类肝癌细胞系）免受SFA诱导的脂毒性，降低ER压力，ROS生成以及激活炎症标志物（NLRP3，IL-6，MCP-1和IL-1β）[149] ]。在原代鼠肝细胞中，源自LD的细胞内MUFA与SIRT1（NAD依赖性蛋白脱酰基酶sirtuin /1 /沉默信息调节剂1）结合，从而通过PGC-1α激活PPARα。油酸也是直接的PPARα激动剂[150]。这些机制抑制了NF-κB的活性（图3）[151,152]，至少部分解释了MUFA对肝脏炎症的吸收。在3T3-L1鼠前脂肪细胞系中，油酸处理可能通过PPARγ激活[154,155]增加脂联素基因的表达[153]。脂联素诱导IL-10分泌，抑制IL-6和TNF-α分泌[153]，具有减轻体内局部炎症的潜力。脂联素还可以通过增强M2巨噬细胞极化来减少外周炎症（图3）[154-161]。用HFD喂养的小鼠制备的骨髓来源的巨噬细胞具有炎前特性，包括巨噬细胞M1极化和IL-6和TNF-α分泌增加（图3）[162]。用棕榈油酸酯处理这些巨噬细胞可以将巨噬细胞的极化转变为M2（图3）[162]。棕榈酸酯还激活AMPK，导致NF-κB核易位减少（图3）。这会增加一些抗炎因子的表达，例如MGL2，IL-10，TGFβ1和MRC1 [162,163]。小鼠脂肪基质血管部分和含油酸酯的骨髓原代培养物的孵育可抑制LPS诱导的IL-1β分泌[45,164]。在这种情况下，AMPK被激活，进而抑制了NLRP3的激活（负责IL-1β的成熟）（图3）[45,164]。关于原代大鼠胰岛细胞的报道也类似[165]。MUFA在其他几种细胞系中也显示出保护作用。例如，油酸盐可保护小鼠肌肉C2C12细胞免受棕榈酸酯诱导的胰岛素抵抗和内质网应激[166]。在源自肾上皮的小鼠足细胞中，SFA激活与内质网应激相关的细胞死亡途径。油酸盐可逆转这种作用[167]。在与棕榈酸酯相比，棕榈酸酯可降低人类内皮EAHy926细胞系的促炎性IL-6，IL-8和MCP-1分泌，并下调NF-κB（通过PPARγ刺激）[168]。 图3.单不饱和脂肪酸具有抗炎作用。 SFA（饱和脂肪酸）激活TLR4（Toll样受体4）以诱导NF-κB（核因子-κB）核易位表3.（NOD样受体家族，含3个吡啶原）和pro-IL-1β （前白介素1β）表达，导致IL-1β分泌和巨噬细胞M1极化。MUFA（单不饱和脂肪酸）可以通过直接结合GPR120（G蛋白偶联受体120）或PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）以及AMPK（AMP活化蛋白激酶）磷酸化来分别抑制NF-κB和NLRP3活化。 通过抑制巨噬细胞M1极化，MUFA增强了M2极化。该数字是通过Servier Medical ART生成的。 4. 硬脂酰辅酶A去饱和酶-1在炎症中的作用7.1.人体相关性研究鉴于SCD1是参与MUFA合成的主要酶，一些作者假设SCD1的表达和/或活性增加可能与患者炎症状况的改善有关。在一项针对年轻人的研究中[169]，在SCD1基因上游的rs2060792（A / G）单核苷酸多态性（SNP）与循环中的SFA棕榈酸酯和硬脂酸酯水平之间存在明显的相关性。带有主要等位基因的欧洲女性棕榈酸酯含量较高，而硬脂酸酯含量较低。有趣的是，这种SNP与肥胖症和较高的循环促炎因子CRP水平呈正相关，特别是在女性中。在一项分析来自肥胖个体的人内脏脂肪组织的手术样品的研究中，SCD1和IL-6启动子中组蛋白甲基化（H3K4me3）的富集与BMI升高有关。这种组蛋白甲基化富集模式与较低的SCD1表达和较高的促炎性TNF-α和IL-6表达相关[170]。然而，在超重的成年人中，高棕榈酸酯水平的血浆浓度反映了SCD1的高活性，与发炎性脂肪肝疾病的发生有关[171]。 SCD1活性增加可能是由于高循环浓度的底物棕榈酸酯触发的补偿机制所致[20,172]。在这些人体研究中获得的结果并不总是表明SCD1活性与炎症之间存在严格的相关性。这表明内源性合成水平不是MUFA调节炎症状态的唯一因素。 7.2.动物遗传模型人类和动物饮食研究都明确指出MUFA对炎症状态具有有益作用。鉴于MUFA是SCD1活性的产物，这种酶的缺失会降低MUFA的利用率（并增加SFA的积累），从而导致炎症增加。缺乏SCD1的小鼠是研究内源性MUFA合成对脂质代谢和炎症过程影响的有用工具。由于自然发生的基因组缺失，所以asebia小鼠模型缺乏SCD1。如在SCD1基因敲除小鼠中一样，无足彩动物表现出眼睛发炎，皮脂腺缺乏和真皮层瘢痕内没有毛发[173,174]。在皮肤特异性SCD1基因敲除小鼠中，毛囊周围促炎基因IL-6，TNF-α和IL-1β的表达增加[175,176]。通过引起卵泡细胞死亡，这种炎症导致脱发[177]。像SCD1基因敲除小鼠一样，阿斯比亚小鼠也免受HFD诱导的肥胖，肝脂肪变性和葡萄糖耐量异常的影响[178-180]。然而，与野生型小鼠相比，它们表现出复杂的炎症特征，包括循环炎症前标志物，例如IL-6和IL-1β[181]。脂肪组织特异性SCD1基因敲除小鼠可以预防西方饮食引起的肥胖和脂肪肝[74]。与野生型小鼠的WAT相比，它们的WAT表现出更低的MCP-1和TNF-α浓度，即使它们在HFD（60％大卡脂肪，主要是猪油）上饲养时也是如此。肠上皮细胞特异性SCD1敲除小鼠的结肠和回肠内促炎性标记IL-6和TLR4升高[182]。有趣的是，富含油酸盐的饮食可以挽救这些特定于肠细胞的效应[183]。有趣的是，肠上皮细胞特异性SCD1敲除小鼠在空肠中TLR4受体的表达减少，这表明它具有抗发炎的作用[182]。肝脏特异性SCD1基因敲除小鼠的肝脏中促炎性标志物IL-1β和TNF-α升高[184]。这些基因敲除小鼠模型的脂肪生成标记ACC，FAS和SREBP-1c的表达降低。棕榈酸酯合成减少的潜力可能会减弱SCD1耗竭的炎症作用。 7.3.蜂窝模型一些研究解决了SCD1在炎症细胞模型中的特定作用。鼠前脂肪细胞3T3-L1细胞系中SCD1基因的沉默或失活加剧了SFA的作用，增加了促炎标记物TGF-β，IL-6和MCP-1的表达，并降低了抗SFA炎性IL-10 [185,186]。在EndoC-βH1人胰腺β细胞系中观察到相似的结果。沉默SCD1可加重棕榈酸酯对炎性标志物表达的脂毒性作用，有趣的是，油酸酯和棕榈油酸酯治疗可挽救这些效应[187]。孵化RAW从全SCD1基因敲除小鼠分离的原代脂肪细胞中获得的具有条件培养基的264.7巨噬细胞会降低TNF-α和IL-1β炎性细胞因子的表达[188]。小鼠原代巨噬细胞中的SCD1沉默使TLR4受体高度敏感，从而加剧了炎性细胞因子（IL-1β，MCP-1和IL-6）的基因表达[189]。 TLR4超敏性被认为是由于膜磷脂中SFA比例增加[189]。其他技术方法可以洞悉SCD1过表达的作用。在人类原代肌管细胞中，SCD1的过度表达阻止了棕榈酸酯诱导的内质网应激和IL-8基因表达[190]。间充质基质细胞（MSC）可以从患者的后骨髓中制备[191]。用T0901317（LXR激动剂）处理这些MSC细胞后，SCD1和LXRα表达增加。这种治疗减少了棕榈酸酯诱导的Caspase 3/7激活以及促炎性IL-6和IL-8的表达。当将MSC细胞与特定的SCD1抑制剂CAY10566一起孵育时，LXR激动剂的作用被消除。这表明，至少在这些患者的骨髓基质细胞中，SCD1参与了棕榈酸酯诱导的炎症和细胞凋亡的预防[191]。 最近，使用从G蛋白偶联受体120（GPR120）缺陷小鼠中分离的原代肝细胞进行了一项研究。该受体与MUFA，特别是棕榈油酸酯相互作用[192]。棕榈酸酯对GPR120的激活涉及通过降低NF-κB活性来解决棕榈酸酯诱导的炎症。有趣的是，在这些细胞中，观察到了SCD1表达与GPR120活性之间的相关性[193]。抑制细胞中的SCD1会导致炎症增加。这可能是由于较低的细胞内MUFA浓度和较高的细胞内SFA浓度共同造成的。 5. 结论如本文全文所述，饮食中的脂肪摄入对炎症具有不可否认的影响。有证据表明，通过生活方式干预可以预防慢性低度炎症。富含SFA的西方饮食可诱发慢性炎症，并增加发生与肥胖相关的代谢紊乱的风险，例如心血管疾病，2型糖尿病和肝脂肪变性。相反，地中海饮食尤其是富含油酸盐的饮食有利于抗炎，并降低了代谢综合征的发展风险。确实，人类和动物饮食研究都表明，用MUFA替代SFA可以激活有益的抗炎机制（M2巨噬细胞极化，脂肪细胞IL-10分泌，抑制NLRP3炎性体）并逆转SFA对脂肪组织的有害作用。 ，肝组织和β细胞。这里介绍的许多机制可以解释饮食中油酸盐和高水平循环MUFA的保护作用。因此，在饮食中添加MUFA可能是减少慢性炎症并随后改善总体代谢状况的潜在营养保健途径。根据膳食MUFA的有益作用，一些研究表明，抑制SCD1会加剧SFA的有害作用。这可能是由于SFA水平（SCD1底物）的增加。因此，SCD1是降低细胞内SFA浓度有利于MUFA的有趣治疗靶标。但是，其他研究表明抑制SCD1可能会产生有利的结果。 SCD1缺失可保护小鼠免受富含SFA的HFD的有害作用，甚至改善人和动物的代谢状况。在这种情况下，SCD1缺失的保护作用不能归因于生物体中的MUFA活性。实际上，我们和其他人已经表明，SCD1缺失会抑制脂肪形成[74,76,77,79,182]。这可以归因于抑制SREBP-1c的醇化，降低其转录活性[77]。SCD1活性的这一方面值得进一步研究，以更好地了解其在炎症中的特定作用。 作者贡献：G.R.然后A.L.撰写了手稿。肯德基和C.M.编辑了手稿。所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。资金来源：G.R。由国家历史研究基金会（NSREC）资助，由艾登（Lueur d'espoir pour Ayden）和A.L.基金会资助。 缩略语ACC 乙酰辅酶A羧化酶AGPAT 酰基甘油3-磷酸-O-酰基转移酶AMPK AMP激活的蛋白激酶apoA-I 载脂蛋白A-1apoB-100 载脂蛋白B-100ATP 三磷酸腺苷BMI 身体质量指数ChREBP 碳水化合物反应元素结合蛋白CPT-1 肉碱棕榈酰转铁酶1CRP C反应蛋白DGAT 甘油二酯酰基转移酶DNA 脱氧核糖核酸ELOVL E超长链脂肪酸的延伸ER 内质网FABP 脂肪酸结合蛋白FAS 脂肪酸合成酶FAT/CD36 脂肪酸转位酶/分化簇36FATP 脂肪酸转运蛋白FFA 游离脂肪酸GPAT 甘油3-磷酸酰基转移酶GPR120 G蛋白偶联受体120HCD 高碳水化合物饮食HDL 高密度脂蛋白HFD 高脂饮食hMSC 人间质间质细胞HOMA-IR 胰岛素抵抗的稳态模型评估IFN-γ 干扰素IKK‐IkB 核因子κB的IκB激酶抑制剂IL-1β 白介素-1βIL-10 白介素-10IL-18 白介素-18IL-1R 白介素-1受体IL-4R 白介素-4受体IL-6 白介素-6IL-8 白介素-8LD 脂质滴LDL 低密度脂蛋白LPS 脂多糖LXR 肝X受体MCP-1 单核细胞化学吸引蛋白-1MGL2 巨噬细胞半乳糖N乙酰半乳糖胺特异性凝集素2MRC1 巨噬细胞甘露糖受体1前体mTORC1 雷帕霉素复合物的哺乳动物靶标1MUFA 单不饱和脂肪酸NF‐kB 核因子κBNLRP3 类似于NOD的受体家族，pyrin结构域PGC-1β 过氧化物酶体增殖物激活的受体1βPI3K 磷酸肌醇-3-激酶PKB 蛋白激酶BPPARa 过氧化物酶体增殖物激活的受体αPPARδ 过氧化物酶体增殖物激活的受体δPPARγ 过氧化物酶体增殖物激活的受体γPUFA 多不饱和脂肪酸ROS 活性氧种类SAT 皮下脂肪组织SCD 硬脂酰辅酶A去饱和酶SFA 饱和脂肪酸SNP 单核苷酸多态性SRB1 清道夫受体B类1型SREBP-1 甾醇调节蛋白结合蛋白-1TG 甘油三酸酯TGF-β 转化增长因子TLR Toll样环境受体TNF-α 肿瘤坏死因子-αTNFR 肿瘤坏死因子受体VAT 内脏脂肪组织VADL 超低密度脂蛋白WAT 白色脂肪组织 参考文献（只处展示部分文献）1. 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2020-12-31 16:01:29
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