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2021-05-14 15:04:06
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联合光疗和低氧激活化疗有利于抗肿瘤免疫反应
  本文发表在以下DovePress期刊上:国际纳米医学杂志  背景:肿瘤转移是导致全球大多数癌症死亡的原因,缺乏治疗。  目的:本研究的目的是消除肿瘤并控制肿瘤转移的发展。  方法:在这里,我们演示了一个智能的纳米平台,其中2- [2-[2-氯-3-[(1,3-二氢-3,3-二甲基-1-丙基-2h-吲哚-2 -亚丙基]亚乙基]-1-环己烯-1-基]乙烯基] -3,3-二甲基-1-丙基碘化碘鎓(IR780)和替拉帕明(TPZ)共同负载在聚(ε-己内酯)-聚(乙烯)中乙二醇(PEG-PCL)形成通用的纳米颗粒(PEG-PCL-IR780-TPZ NP)。  结果:系统的智能反映在触发和控制的工程中。特别地,PEG-PCL不仅延长了IR780和TPZ的循环时间,而且还通过增强渗透性和保留(EPR)效应促进了纳米药物在肿瘤中的蓄积。而且,由IR780产生的活性氧(ROS)受到808 nm激光辐照引起了货物释放。同时,IR780作为靶向线粒体的光疗剂,加重了肿瘤的低氧微环境,并激活了TPZ,以完成缺氧激活的化学疗法。最重要的是,IR780能够在协同治疗期间触发免疫原性细胞死亡(ICD)。 ICD生物标记物作为“危险信号”加速树突状细胞(DCs)的成熟,并随后激活了毒性T淋巴细胞。  结论:最终,光疗和缺氧激活的化学疗法相结合刺激的抗肿瘤免疫反应彻底改变了目前的癌症治疗方法,显着抑制了肿瘤转移,为临床应用提供了广阔的前景。  关键词:光疗,缺氧激活化疗,IR780,替拉帕明,抗肿瘤免疫应答,转移  1. 介绍:  抗肿瘤策略方面的优势取得了长足进步,由于肿瘤的复发和转移,肿瘤的死亡率仍然很高。[1-8]免疫治疗由于其控制远处转移性肿瘤的功能而备受关注[9]。 –11特别是,检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法被认为是治疗癌症的关键工具。12–20然而,由于严重的副作用,高成本和高成本,这两种策略的应用受到限制。个体差异较大。21-24更严重的是,一些肿瘤组织,尤其是三阴性乳腺癌(TNBC),经过检查点抑制剂治疗后的免疫应答相对较低,这主要归因于“冷”免疫微环境。4因此,探索实现“热”免疫微环境并触发免疫应答作为免疫治疗的前奏的新颖而有效的方法。尤为关键。  据报道,免疫原性细胞死亡(ICD)是一种刺激性的情况,可将“冷”免疫微环境变为“热”免疫微环境。25-27光疗作为微创治疗策略已显着应用于肿瘤消融。28-35最近的一份报告描述了光疗在激光照射下诱导了ICD。36除了光疗之外,还证实了其他一些ICD诱导剂,包括化学疗法和电离辐射。23,37,38但是,一些不可忍受的局限性,例如低药物输送,可忽略货物放行和单一治疗方案极大地限制了ICD的结果。高度期望智能通过对肿瘤反应性药物纳米载体的工程设计,光疗和化学疗法的合理组合能够协同作用,针对有限的ICD功效提供积极的突破。但是,几乎没有什么工作可以达到理想的高效率。  在这项研究中,我们将PEG-PCL-IR780-TPZ NPs(图1)定制设计为一种健壮的纳米载体系统,可高效递送光疗剂(IR780)和化疗前药(TPZ)。 IR780在808 nm激光照射下产生的1O2(ROS之一)在磷脂双层受损后从PEG-PCL-IR780-TPZNPs中释放IR780和TPZ,并同时释放。39-41IR780作为由于线粒体的光疗敏感性,靶向线粒体的光疗剂能够提高治疗效果。42,43Yang等人报道,TPZ作为一种可缺氧激活的前药,对正常细胞几乎没有影响,但具有选择性对低氧细胞有高毒性。44-46他们还证明了IR780光动力疗法过程中会加剧肿瘤缺氧的微环境,这会通过单电子还原反应刺激TPZ产生有毒的氧化自由基物质(羟基自由基和苯并三嗪基自由基)47。激活的化学疗法通过产生大量内源性增效剂,包括高运动性第1盒(HMGB1),三磷酸腺苷(ATP)和钙网蛋白(CRT),引发ICD介导的适应性免疫反应。48-50此外,内源性增效剂被识别树突状细胞(DC)并促进DC成熟。51因此,成熟的DC募集幼稚T细胞以激活细胞毒性T淋巴细胞(CTL),包括簇分化(CD)8 + T,CD4+T和NK细胞。 ,然后消融原发肿瘤并控制肿瘤转移。48,52,53总之,我们的研究提供了三个重要发现。首先,我们公开了一种具有纳米功能的触发和控制的纳米车辆。其次,我们强调了PEG-PCL-IR780-TPZ NP的光疗可加重肿瘤的缺氧并引发缺氧激活的化学疗法。第三,我们揭示了联合光疗和缺氧激活的化学疗法刺激的抗肿瘤免疫反应可显着抑制肿瘤转移。    图1示意图显示了用于肿瘤消融和转移抑制的免疫疗法。激光照射后,由聚乙二醇-聚己内酯-2- [2- [2-氯-3-[(1,3-二氢-3,3-二甲基-1-丙基-2H] -吲哚-2-亚丙基)亚乙基] -1-环烯-1-基]-乙烯基] -3,3-二甲基-1-丙基-1H-碘化碘-替拉帕明纳米颗粒(PEG-PCL-IR780-TPZ NPs)-基于协同的光疗和缺氧激活的化学疗法。损伤相关分子模式(DAMP)包括三磷酸腺苷(ATP),高运动性第1族框(HMGB1)和钙网蛋白(CRT)作为内源性增强剂产生,并随后促进树突状细胞(DC)成熟。最终,幼稚的T细胞被成熟的DCs募集,并产生包括CD8 + T,CD4 + T在内的细胞毒性T淋巴细胞(CTLs),并诱导自然杀伤(NK)细胞,在消融原发肿瘤和控制肿瘤转移中起着不可或缺的作用。  2. 材料和方法  2.1. 材料  替拉帕明(TPZ),ε-己内酯,2- [2- [2-氯-3-[(1,3-二氢-3,3-二甲基-1-丙基-2h-吲哚-2-亚烷基)亚乙基]-亚乙基]- 1-环己烯-1-基]乙烯基] -3,3-二甲基-1-丙基-碘化亚碘鎓(IR780碘化物),2,2,6,6-四甲基哌啶-(TEMP)二甘醇和N,N'-二甲基甲酰胺购自Sigma-Aldrich(中国上海)。(3-(4,5)-二甲基噻唑偶氮(-z-y1)-3,5-二苯基四氮唑鎓)MTT分析,4',6-二mid基-2-苯基吲哚(DAPI),钙黄绿素-AM /碘化丙啶(PI )双重染色测定,Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM),无血清RPMI-1640培养基和胎牛血清(FBS)从KeyGen Bio-tech Co.,Ltd.(中国南京)获得。白介素12(IL-12)ELISA试剂盒,异硫氰酸荧光素(FITC)结合的抗小鼠CD11c抗体,抗钙网蛋白(CRT)抗体,FITC结合的抗小鼠CD4抗体,P-藻红蛋白(PE)结合的抗小鼠CD83抗体,与藻蓝蛋白(APC)结合的抗小鼠CD8抗体,与Peridinin-叶绿素-蛋白质复合物(PerCP)结合的抗小鼠CD86抗体,与PE结合的抗小鼠CD69抗体和发光ATP检测法都是由Abcam(中国上海)带来。 HMGB1 ELISA试剂盒,抗小鼠CD31抗体和抗小鼠CD8抗体购自Bioss(中国北京)。抗兔二抗-Alexa Fluor 488和其他荧光抗体来自Beyotime生物技术研究所(中国南京)。所有化学试剂均未进一步纯化。将小鼠源性乳腺癌细胞系4T1细胞培养在生长培养基中,该培养基从上海生物科学研究所(中国上海)的细胞库中获得。所有无特定病原体(SPF)的小鼠均购自扬州大学比较医学中心(中国扬州),并饲养在无病原体的环境中。实验中使用的是去离子水,该水是从Milli-Q(Millipore,18.2MΩcm-1)。  PEG-PCL-IR780-TPZ纳米粒子的制备  如前所述进行聚(ε-己内酯)-聚乙二醇(PEG-PCL)的合成程序。54使用水包油型乳液溶剂扩散法制备PEG-PCL-IR780-TPZ纳米粒子(NP)。裂解法。54,55 Briey,将IR780(2.5mg)和TPZ(2.5mg)溶解在10 mL二氯甲烷中,并将PEG-PCL溶解在10 mL去离子水中。将它们混合并在超声作用下自组装。超声处理1小时后,成功合成了PEG-PCL-IR 780-TPZ NP,并通过离心沉淀。随后,将样品用去离子水洗涤三次,并在4℃下保存。  PEG-PCL-IR780-TPZ NP的表征  PEG-PCL NP和PEG-PCL的形态和大小-IR780-TPZ NPs使用透射电子显微镜(TEM,JEOL-200CX,日本东京)直接捕获。通过Zetasizer Nano-ZS90(英国,DLS)测量每种颗粒的流体动力学直径。使用UV-3600分光光度计(Shimadzu,Tokyo,Japan)确定UV-vis吸收光谱,以确保亲水性小分子成功地包封在PEG-PCL NP中。通过紫外可见分光光度计测定的IR780和TPZ的标准曲线分别计算了IR780和TPZ的载药量和包封效率。载药量和封装量的计算公式如下:    另外,将PEG-PCL-IR780-TPZ NPs在37°C的胎牛血清(FBS)或磷酸盐缓冲液(PBS)中溶解8天,以研究其稳定性。随后,使用DLS仪器监测流体力学直径。 808纳米二极管激光器(LEO光子公司)用于研究光疗。激光装置的纤维直径为200μm,借助光学透镜可以将光束直径扩大到11.4 mm,从而暴露出整个肿瘤区域。 TEMP自旋俘获电子顺磁共振(EPR)技术用于进行单重态氧的检测。 PEG-PCL-IR780-TPZ NP和ICG对Na2-ADPA的分解速率为  在不同的照射时间记录,并通过Na2-ADPA在378 nm处的吸收强度变化进行定量。参考一些报告计算了1O2量子产率。56-58  体外红外(IR)成像  PEG-PCL-IR780-TPZ NPs的体外光热特性是使用热成像相机(Fotric 226,中国上海)在808 nm激光辐照下以密度递减(1.5 W / cm2,1.0 W /平方厘米,0.5瓦/平方厘米,0.25瓦/平方厘米)。之后,PEG-PCL在1.0瓦/平方厘米的激光功率密度下,将6孔板中具有不同IR780浓度(0、50μg/ mL和200μg/ mL)的-IR780-TPZNPs溶液进一步照射10分钟。  体外ROS /缺氧检测  使用ROS-ID®缺氧/氧化应激检测试剂盒(ENZO,南京,中国)评估ROS /缺氧效果。首先,收获4T1细胞并将其接种在含有补充有10%FBS的DMEM的6孔板中12小时。孵育后添加IR780(200μg/ mL,根据IR780),PEG-PCL-IR780(200μg/ mL,根据IR780)和PEG-PCL-IR780-TPZ(200μg/ mL,根据IR780)。随后,将细胞暴露于808 nm激光(1 W / cm2)的照射下5分钟。然后在黑暗中将缺氧检测溶液再添加到6孔板中20分钟。最后,将细胞用PBS洗涤3次,然后使用IX73荧光显微镜(日本奥林巴斯)捕获图像。  MTT测定  使用MTT分析评估了PEG-PCL-IR780-TPZ NPs的体外细胞毒性。首先,将4T1细胞培养在96孔板中,每孔2×103个细胞,然后在37°C和5%CO2的含10%FBS的DMEM中孵育。孵育12小时后,将细胞与不同浓度的PEG-PCL-IR780NP,PEG-PCL-TPZ NP和PEG-PCL-IR780-TPZ孵育NP12小时。这些组或者用激光(1.0W /cm2)辐照5分钟或者不辐照5分钟。之后,将MTT溶液(5µL)加入96孔板中。再过4小时后,弃去上清液,加入150µL二甲基亚砜(DMSO)溶解晶体。最后,用酶标仪(Tecan,200 Pro NanoQuant,瑞士)测量光密度(OD)。  钙黄绿素-AM / PI双重染色测定  钙黄绿素-AM / PI双重染色用于评估细胞活力。简而言之,将4T1细胞在37°C和5%CO2的条件下接种到6孔板中12小时。将细胞与不同浓度的PEG-PCL-IR780NP和PEG-PCL-IR780-TPZ NP孵育12小时,然后暴露于808 nm激光照射(1.0 W / cm2)5分钟或不暴露5分钟。进行钙黄绿素-AM / PI共染色,并使用共聚焦激光扫描显微镜(CLSM,Olympus,FV1000,东京,日本)捕获活细胞和死细胞的荧光图像。数据由ImageJ分析。  体外ICD生物标志物分析  为了评估免疫原性细胞死亡(ICD)生物标志物的体外水平,将4T1细胞与IR780(200μg/ mL,根据IR780),PEG-PCL-IR780 NP(200μg/ mL,根据IR780)共培养以及PEG-PCL-IR780- TPZ NP(200μg/ mL,根据IR780)。孵育12小时后,是否进行808 nm激光照射5分钟(激光的功率密度为1 W / cm2)。再过3小时后,收集上清液以通过ELISA和化学发光测定试剂盒(发光ATP检测测定法(Abcam))检测HMGB1和/或ATP的释放。接下来,将4T1细胞用PBS洗涤两次,并用低聚甲醛(4%)固定15分钟。 PBS清洗后,牛血清白蛋白(BSA,6%w / v,孵育:60分钟)用于阻断抗体的非特异性结合。然后将4T1细胞与一抗(抗CRT抗体,稀释度1:100)在4°C孵育过夜。然后,将细胞用PBS洗涤3次,并与Alexa Fluor 488偶联的二抗(稀释度为1:100)在室温下于室温孵育60分钟。最后,洗涤细胞并用DAPI溶液染色。使用CLSM捕获荧光图像。  直流成熟度评估  为了研究DC的成熟,根据报道的方法从小鼠骨髓中收集了骨髓DC(BMDC)。59首先,将健康的BALB / c小鼠(5周龄)处死,并收集骨髓细胞。特定的无病原体状况。添加红细胞裂解液以纯化BMDC。之后,将细胞在补充有10%白细胞介素4(IL-4,10 ng /mL)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF,10 ng / mL)的无血清RPMI-1640培养基中培养。 37°C,5%的二氧化碳。孵育7天后,获得了纯化的BMDC。同时,将细胞与IR780(200μg/ mL,根据IR780),PEG-PCL-IR780NP(200μg/ mL,根据IR780)和PEG-PCL-IR780-TPZNP(200μg/ mL)孵育。至IR780)。使用808 nm激光照射(1 W / cm2,5分钟)持续24小时以触发DC成熟。用FITC偶联的抗小鼠CD11c抗体,PE偶联的抗小鼠CD83抗体,PerCP偶联的抗小鼠CD86抗体对细胞染色,然后使用流式细胞仪进行评估。同时,使用IL-12 ELISA试剂盒作为试剂方案评估上清液中的IL-12效应子水平。  异种移植小鼠的肿瘤模型  健康的雌性BALB / c小鼠(5周龄)是从扬州大学比较医学中心购买的,该小鼠生活在无特定病原体的环境中。动物实验获得南京大学护理委员会的批准(包括动物护理和使用指南以及小鼠安乐死的指南,协议编号:20180212-013)。皮下注射每只小鼠总共5×106 4T1细胞。使用游标卡尺每三天监测一次肿瘤体积。小鼠在右腋下接种4T1细胞后三天,通过尾部静脉注射第二批4T1细胞(5×106),以建立人工模拟转移模型。  体内红外成像  使用红外(IR)热像仪评估光热效应,以确保体内有效治疗。向患有4T1肿瘤的简陋小鼠静脉注射PBS或PEG-PCL-IR780-TPZ NP(1.5 mg / kg,根据IR780)。 12小时后,用808 nm激光以1 W/ cm2的功率密度照射4T1荷瘤小鼠10分钟。使用FotricAnalyzIR软件分析了所有热图。  体内抗肿瘤功效  为了评估PEG-PCL-IR780- TPZNP的治疗效果,将携带4T1肿瘤的小鼠随机分为四组,包括PBS,IR780(1.5 mg / kg,根据IR780),PEG-PCL-IR780(1.5) mg /kg,根据IR780)和PEG-PCL-IR780-TPZ(1.5 mg / kg,根据IR780)。 PBS组的小鼠接受100μLPBS作为阴性对照。其他组的小鼠通过静脉注射用100μL纳米颗粒处理,然后进行808 nm激光照射(1 W/ cm2)5分钟。记录平均肿瘤体积。相对肿瘤体积(RTV)的计算如下:RTV = V / V0,其中V代表每三天记录的体积,而V0代表原始体积。最终处理后,对小鼠进行人道牺牲以收获主要器官,并对其进行进一步的组织病理学分析。  组织病理学分析  收集器官和肿瘤组织,用PBS洗涤3次,然后立即固定在多聚甲醛溶液(4%w / v)中一天。之后,将组织包埋并切成30μm切片。最后,使用免疫组织化学(IHC)染色(Ki67和HIF),免疫荧光染色(CD31)以及苏木精和曙红(H&E)对切片进行染色。、  体内微正电子发射断层扫描(PET)成像  肿瘤缺氧的评估是使用micro-PET成像进行的。每个治疗组中的小鼠(PBS,IR780 +激光,PEG-PCL-IR780 +激光和PEG-PCL-IR780-TPZ+激光)静脉注射18F-氟嘧啶(18F-FMISO,75μCi/小鼠,100μL)。然后,使用Inveon小动物PET/CT系统对小鼠的肿瘤缺氧进行照相(宾夕法尼亚州西门子)。所有图像均使用Inveon Software(Siemens,PA)重建。  肺转移评估  使用如上所述建立的人工模拟肺转移模型研究了肺转移抑制作用。具体来说,在治疗后22天,肺转移小鼠被人道地牺牲了。收集肺并洗涤。切除的肺中可见的白色结节表明肺转移。通过奥林巴斯显微镜仔细计数肺转移性结节的数目。浸泡在溶液(4%w / v多聚甲醛)中的切除肺的H&E染色也用于评估组织学和病理学。  体内抗肿瘤免疫力评估  为了评估体内抗肿瘤免疫力,使用CRT的免疫荧光技术对肿瘤组织切片进行染色。使用免疫组织化学(IHC)研究了肿瘤中CD8 + T细胞的渗透。简而言之,收获肿瘤组织并进一步消化成离散的单细胞。随后,从悬浮液中吸出离散细胞,并使用PerCP偶联的抗小鼠CD86抗体和FITC偶联的抗小鼠CD11c抗体进行标记,以鉴定成熟的DC。使用APC偶联的抗小鼠CD8抗体,FITC偶联的抗小鼠CD4抗体和PE偶联的抗小鼠CD69抗体分别鉴定CD8 +细胞和CD4 + T细胞。最后,利用流式细胞术鉴定活化的效应细胞。  体内生化分析  将小鼠血液和组织收集到乙二胺四乙酸钠(EDTA)抗凝管中,以评估PEG-PCL-IR780-TPZ NP在体内的细胞毒性。进行了生化分析以检测体内的系统副作用,包括红细胞(RBC),白细胞(WBC),血红蛋白浓度(HGB),平均红细胞血红蛋白含量(MCH)和均值血红蛋白浓度(MCHC)。血小板水平(PLT)是评估脾功能的重要指标。  统计分析  所有统计分析均使用单向方差分析进行。所有数据均以平均值±标准差表示偏差。 * P值<0.05表示显着差异。  结果与讨论  PEG-PCL-IR780-TPZ NP的表征  PEG-PCL NP和PEG-PCL-IR780-TPZ NP的形态如图2A和B所示。PEG-PCLNP的平均大小非常接近PEG-PCL-IR780-TPZ NP的大小。如图2C所示,PEG-PCL-IR780-TPZNP的平均流体动力学直径约为135 nm,略大于PEG-PCL NP的平均流体动力学直径(125 nm)。吸收光谱表明,PEG-PCL在NIR窗口中没有明显的峰(图2D)。但是,PEG-PCL-IR780-TPZ NP的紫外-可见光谱有两个峰,归因于TPZ和IR780,证明TPZ和IR780成功地被PEG-PCL NP包封。图S1和S2分别显示了不同浓度下IR780和TPZ的吸收曲线。根据较早的数据,对IR780和TPZ的标准吸光度与浓度曲线进行了定量(图S3和S4)。 PEG-PCL-IR780-TPZNPs中IR780(3.28%,70.23%)和TPZ(3.33%,71.28%)的载药量和包封效率被计算了。考虑到药物输送系统(DDS)的稳定性是体内应用的先决条件,因此在37°C下将血清或PBS与PEG-PCL-IR780-TPZ NP混合以模拟体内生理条件。如图2E所示,在8天的时间内,大小没有明显变化,说明了PEG-PCL-IR780-TPZ NP作为DDS的出色稳定性。药物释放是智能DDS的重要角色。据报道,过量的ROS会损害PEG-PCL,从而导致随后的货物释放。作为NIR光敏剂的IR780能够产生单线态氧(一种类型的ROS)。我们推测了PEG-PCL-IR780-TPZNP在暴露于808 nm激光的照射下是否能迅速释放IR780。如图2F和图S5所示,在没有激光照射的情况下,未检测到IR780和TPZ从PEG-PCL-IR 780-TPZNPs中释放出来,表明PEG-PCL-IR780-TPZ NPs在循环中相当稳定。 相反,在808 nm激光的照射下,PEG-PCL-IR780-TPZ NP迅速分解,从而牢固有效地释放了IR780和TPZ。  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2021-05-06 20:00:37
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哺乳动物早期发育的连续模型
称为气化的早期发育过程的特征主要限于不同时间点的快照。现在,老鼠的胃气化模型可以连续不断地映射细胞类型之间的转换。在胚胎发育过程中,新的细胞类型以惊人的速度和健壮性出现。气化过程-单层细胞产生多个“细菌层”-是大多数动物早期发育的基础。尽管进行了150多年的研究,但胃气化的许多方面仍然难以捉摸,尤其是对控制此过程中出现的许多细胞谱系规范的分子因素的全面理解。Mittnenzweig等人在《Cell》中写作。1密集样本基因表达在36小时的时间里在胃化小鼠胚胎中的表达,并构建了细胞谱系规格的连续模型。如果我们将无节制电影中的胃化过程中的细胞视为人物(并且确实有漂亮的胃化电影2),那么我们如何才能理解屏幕上人物角色的内心独白和不断变化的动机呢?仅在过去的五年左右的时间里,随着表征单个细胞分子特征的技术的出现,随着细胞谱系的发展,我们才能够全面监测整个胃化过程中细胞的“内在生命”。一种这样的技术是单细胞RNA测序(scRNA-seq),该技术可对单个细胞的信使RNA含量进行分析。仍然存在一些可以通过单细胞技术解决的关键问题。例如,正在发育的胚胎中细胞类型规格的确切时机是什么?我们可以找到一个准确描述这些规格的模型吗?涉及的主要分子因素是什么?这些因素中的哪些会“驱动”细胞类型的规范,哪些会“响应”它们?   在包括哺乳动物在内的大多数动物中,胃肠道产生三个胚层:外胚层,中胚层和内胚层。在小鼠中,这是哺乳动物发育的重要模型系统,在受精后约6.5天(即,胚胎第6.5天或E6.5)开始胃化。尽管我们和其他人已经以合理的时间分辨率(例如,从E6.5到E8.5 3每隔6小时采样一次,或者从E9.5到E13每隔24小时采样一次)在整个小鼠早期发育过程中执行了scRNA-seq 。 5 4),鼠标开发过程中的变化速度是如此之快,以至于这可能是严重不足的。在我们的电影类比中,这类似于看电影,但仅叙述了少数场景。 在这种情况下,Mittnenzweig等人。着手在老鼠胃化过程中产生细胞状态动态的连续表示1。他们将scRNA-seq应用于从E6.5到E8.1的153个小鼠胚胎,总共在约33,000个单个细胞中分析了基因表达。由于根据形态标志物估算胚胎年龄的准确性受到限制,因此改为从分子数据中推断出胚胎的年龄,从而将每个胚胎分配给13个时间点之一。   为了在一系列快照之外增加其发展表示的时间分辨率,Mittnenzweig等人。假设任何给定胚胎内的细胞至少在某种程度上处于相对于彼此成熟的不同阶段。这组作者根据细胞的分子相似性将它们分组为461个称为“元细胞”的子集,每个子集都由非常相似的细胞组成,但值得注意的是,这些细胞可能来自不同的胚胎和/或来自不同的时间点。然后提交应用的算法来估计从每个元单元格细胞的分数在时间吨在时间“流”到其他metacells吨 + 1.至关重要的是,尽管这些元细胞的来源在时间上是离散的,但这些元细胞之间的推断流动在时间上却是连续的。  利用这种连续的小鼠胃泌气模型(图1),Mittnenzweig及其同事能够研究几个有趣的问题。首先,新的细胞类型在胃化过程中如何以及何时出现,基因表达模式的相关变化是什么?例如,他们的模型不仅预测原始红细胞(产生早期红细胞)起源于称为原始条纹的区域,而且将这种贡献的时间限制在E6.7之前,并按顺序排列与该谱系相关的不同转录因子的连续表达波。     图1 | 小鼠胃造血的连续流模型。Mittnenzweig等。1描述了在胃胚化过程中来自小鼠胚胎的细胞的RNA含量,在此过程中,称为外胚层的单个细胞层转化为三层:外胚层,内胚层和中胚层。通过这样做,作者生成了一个随着时间变化连续的胃排泄模型,显示了不同细胞类型之间的转换。此处显示了简化版本。较浅的盆地状区域旨在描绘逐渐的,连续的过渡,而较深的峡谷状区域则描绘更明确的分隔。观察到细胞谱系的分叉和多叉。其次,体内细胞类型规范的特征是什么?是否通过在两个不同细胞命运之间快速做出的一系列“决定”来出现新的细胞类型,从而导致尖锐的分支状分支出现在教科书的细胞发育流程图中,或者观察到的情况更为复杂,例如分叉和连续的过渡?Mittnenzweig等。建议答案是“以上所有”。   例如,原始条纹中细胞的发育轨迹急剧分叉,从而使这些细胞成为中胚层或内胚层细胞(图1)。相比之下,新生中胚层中的细胞分化被认为是渐进的和连续的,并且具有两个以上的目的地。该模型还可以推断随时间变化的流量。例如,在E7.1之前,上皮细胞绝大多数转变为获得原始条纹的命运,但在那之后不久,它们大部分转变为获得外胚层的命运。     最后,构成分化的分子因素是什么,单个因素是单独作用还是组合作用?作者声称,除了某些谱系(尤其是淋巴结,心肌细胞和血细胞内皮谱系)外,胃泌尿的主要特征是依赖于重叠的因素组合,以及对承诺的逐步展现。例如,尽管新生中胚层的细胞发展为一系列命运,但这些命运并没有彼此清晰地分开,并且似乎在确定每种命运的转录因子集合之间也没有清晰的界限。作者建议,不是由一系列特定的因素来决定规范的逐步,分层的发展,分子因素的组合以“模糊”且几乎是概率的方式调节多种中胚层的命运。为了突出该程序的精致性,作者进行了一些实验,在这些实验中,推断的关键调控因子被遗传破坏,从而导致受影响谱系的延迟分化。  当然,所有模型都有其局限性,并且该模型也有其自身的特点。首先,其分辨率受到基础数据的限制,尽管只需处理更多的胚胎即可解决此问题。其次,仅根据细胞转录谱的相似性推断其元细胞和血流,因此存在遗漏或误解某些善意关系的风险5。例如,线虫线虫秀丽隐杆线虫的特别迅速的变化使得人们无法在“伪时间”内重建谱系,即按发育阶段而不是实时年龄对细胞进行排序6。三,模型忽略了细胞的胚胎内的空间坐标,以及其实际的血统关系,是越来越适合于测量和记录,分别发展的两个关键方面7,8。  尽管有这些限制,但由Mittnenzweig等人开发的小鼠胃排泄模型。令人印象深刻,并显示了尽管进行了离散采样,如何可以恢复复杂分化景观的连续图。连同刊登在过去几年其他工作3,6,9,它代表着路径细胞的内心世界完全理解上在这个最重要的时期动物的生活带来实质性的一步10。 相关文章:人类胚胎的第一个完整模型点击查看:更多有关生物学文章更多医学分类文章使用福昕文档翻译功能 免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:nature
2021-05-08 16:11:59
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磁场弯曲的黑洞喷流
   磁场对银河星团的大规模影响尚不清楚。来自MeerKAT射电望远镜的图像表明,这样的磁场可以使从银河星团中大量黑洞喷出的粒子的喷射流弯曲。乔迪普·巴吉(Joydeep Bagchi) PDF版本超质量黑洞(SMBH)比太阳重数百万至数十亿倍,几乎在所有大质量星系的中心潜伏。在我们的宇宙邻居中,大多数银河系SMBH处于非活动状态。然而,一些非常活跃,在整个电磁波谱释放巨大的能量作为物质落入它们在重力作用下1 - 3。活跃SMBH的一些壮观表现是射电星系-射出两个强大的,高度准直的物质射流的星系,它们发射无线电波。这些无线电射流被认为是发射,聚焦和形状由磁场4 - 6,但该方法的直接证据是有限的(见go.nature.com/3xvingm)。现在,在Chibueze等人在Nature上的论文。图7报告了在银河星团中这种射流与磁场之间相互作用的观察结果。在射电星系中,许多观察到的辐射是由电子产生的,这些电子以接近光速的速度喷射到银河系SMBH附近。周围气体中的磁场使这些粒子遵循圆形路径,并在此过程中发出无线电波。这些场还将粒子聚集在一起,并将它们聚焦成两个狭窄的射流。如果不受干
2021-05-07 17:05:06
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如何在线翻译,把pdf翻译成中文?
怎么使用pdf文档大家都知道,那如何把pdf翻译成中文你会吗?今天给大家一个超简单翻译教程,两个操作一键就将pdf翻译成中文,不信就继续看看。声明一下小编不是翻译专家,今天一键翻译的诀窍就再于【福昕翻译】,打开福昕翻译官网然后点击【文档翻译】功能,下有演示步骤图。在文档翻译功能页,将文档完成上传,上传后页面为下图,可以选择文档翻译需求和翻译语言,最后点击【开始翻译】就可以了。 翻译完成,可以对翻译后的文档操作在线查看和下载译文,下图为下载“高保真”(高保真=保留原文样式和排版)的中文译文,我做了标记,左边为英文原文,右边为翻译后的中文译文,保留原文样式阅读体验非常棒。 翻译到这就结束啦,打开福昕翻译官网上传文档点击开始翻译,两步一键就可以将pdf文档翻译成中文了,操作简单而且翻译快速,PDF、Word、PPT、Excel常用格式都支持翻译,最重要的是可免费翻译使用,这绝对是翻译党的“福星”了。
2021-05-07 19:02:54
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研究:冰冷的云层能使火星早期足够温暖,以应付河流和湖泊
    由 芝加哥大学     NASA恒心漫游车在火星Jezero陨石坑内工作的插图。图片来源:NASA和JPL-Caltech。  NASA坚持不懈地坚持在火星上的观点巧妙地概括了现代空间科学的一大奥秘:今天它是一颗沙漠星球,但流浪者正坐在古老的三角洲旁。  数十年来,这种明显的矛盾一直困扰着科学家,特别是因为在火星流淌着河流的同时,它所获得的阳光不到我们今天在地球上享受的阳光的三分之一。  但是由芝加哥大学行星科学家风筝,地球物理科学助理教授,其他世界的气候专家领导的一项新研究使用计算机模型提出了一个有希望的解释:火星本来可以有一层薄薄的冰冷,引起温室效应的高空云。  凯特说:“我们的证据与我们从物理学和化学方面进行解释的能力之间存在令人尴尬的脱节。” “这一假设对缩小这一差距大有帮助。”  在科学家先前提出的多种解释中,没有一个曾奏效。例如,有人认为,一个巨大的小行星的碰撞本来可以释放出足够的动能来使行星变暖。但是其他计算表明,这种影响只会持续一两年,而古老的河流和湖泊的踪迹表明,变暖可能至少持续了数百年。  风筝和他的同事们想重新审视另一种解释:高空云,
2021-04-27 19:50:52
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物理学家从铅的测量中获得中子星金
托马斯·杰斐逊 ( Thomas Jefferson)国家加速器设施      杰斐逊实验室的实验厅A是该实验室连续电子束加速器设施中四个核物理研究领域之一。信用:美国能源部的杰斐逊实验室  核物理学家已经在美国能源部的托马斯·杰斐逊国家加速器实验室进行的实验中对中子“皮”的厚度进行了一种新的,高度精确的测量,该测量涵盖了铅核,并且刚刚发表在《物理评论快报》上。结果表明,中子皮厚度为0.28百万纳米,对中子星的结构和大小具有重要意义。  在宇宙中每个原子的心脏形成核的质子和中子有助于确定每个原子的身份和特性。核物理学家正在研究不同的原子核,以更多地了解这些质子和中子在原子核内部的作用。Lead Radius实验合作组织称为PREx(在铅的化学符号Pb之后),正在研究质子和中子如何在铅原子核中分布的精细细节。  “问题在于中子在铅中的哪个位置。铅是一个很重的原子核-存在额外的中子,但就核力而言,质子和中子的均等混合效果更好,”肯特·帕施克(Kent Paschke)教授说。弗吉尼亚大学和实验联合发言人。  Paschke解释说,只有几个质子的轻核通常内部具有相等数量的质子和中子。随着原子核变得越来越重,它们需要更多的中子而不是质子来保持稳定。具有20个以上质子的所有稳定核的中子要比质子更多。例如,铅有82个质子和126个中子。测量这些额外的中子如何分布在原子核内是了解重原子如何组合在一起的关键输入。  帕施克说:“铅原子核中的质子在一个球体中,我们发现中子在它们周围的一个更大的球体中,我们称之为中子皮。”  PREx实验结果发表在2012年《物理评论快报》上,提供了使用电子散射技术对该中子皮肤进行的首次实验观察。根据这一结果,双方开始着手在PREx-II中对其厚度进行更精确的测量。该测量是在2019年夏季使用美国能源部科学办公室用户设施连续电子束加速器设施进行的。与第一个实验一样,该实验根据铅中子来测量铅核的平均大小。  中子很难测量,因为物理学家用来测量亚原子粒子的许多灵敏探针都依赖于通过电磁相互作用来测量粒子的电荷,电磁相互作用是自然界中四种相互作用之一。PREx利用不同的基本力即弱核力来研究中子的分布。  “质子带有电荷,可以利用电磁力进行映射。中子没有电荷,但是与质子相比,它们具有较大的弱电荷,因此,如果使用弱相互作用,则可以确定中子的位置。 ” 帕斯克解释说。  在实验中,精确控制的电子束被撞入低温冷却的铅薄片中。这些电子沿运动方向旋转,就像足球传球上的螺旋线一样。  束中的电子通过电磁或弱相互作用与铅靶的质子或中子相互作用。虽然电磁相互作用是镜像对称的,但弱相互作用不是。这意味着通过电磁相互作用的电子会这样做,而与电子的自旋方向无关,而通过弱相互作用进行相互作用的电子在自旋处于一个方向时会比另一个方向优先出现更多。  “利用散射中的这种不对称性,我们可以确定相互作用的强度,从而告诉我们中子所占据的体积大小。它告诉我们中子与质子的位置。” 麻省大学阿默斯特分校的实验联合发言人兼教授克里希纳·库玛(Krishna Kumar)说。  测量需要很高的精度才能成功进行。在整个实验过程中,电子束自旋每秒从一个方向翻转到相反的方向240次,然后电子通过CEBAF加速器行进将近一英里,然后精确地放置在目标上。库马尔说:“平均而言,在整个运行过程中,我们知道左右光束相对于彼此的位置在10个原子的宽度之内。”  收集并分析了从铅原子核上散落而保持完整的电子。然后,PREx-II合作将其与2012年以前的结果以及铅核的质子半径(通常称为其装药半径)的精确测量结合在一起。帕施克说:“电荷半径约为5.5飞米。中子的分布略大于5.8飞米,因此中子皮为0.28飞米,即约0.28纳米。”  研究人员说,这个数字比某些理论所建议的要厚,这对中子星的物理过程及其大小具有影响。“这是对中子皮肤的最直接观察。我们正在发现一个所谓的刚性状态方程,该状态方程高于预期压力,因此很难将这些中子压入原子核。因此,我们发现了密度原子核内部比预期的要低一点。”帕施克说。  库马尔说:“我们需要知道中子星的含量和状态方程,然后才能预测这些中子星的特性。” “因此,我们通过铅原子核的测量为该领域做出的贡献使您可以更好地推断中子星的性质。”  PREx结果暗示的出乎意料的僵硬状态方程与最近获得诺贝尔奖的激光干涉仪引力波天文台(LIGO)实验碰撞的中子星的观测有着密切的联系。LIGO是旨在检测引力波的大型物理天文台.“随着中子星开始互相缠绕,它们发出引力波,LIGO会检测到这些引力波。当它们在近一秒的时间内接近时,一个中子星的引力将另一个中子星变成一个泪滴-它实际上变得像美式橄榄球一样长圆形。如果中子皮较大,则意味着橄榄球具有某种形状;如果中子皮较小,则意味着橄榄球具有不同的形状。由LIGO进行测量。”库马尔说。“ LIGO实验和PREx实验做了非常不同的事情,但是它们由这个基本方程式(即核物质的状态方程式)联系在一起。”点击查看:更多有关物理学文章更多医学分类文章使用文档翻译功能使用图片转文字功能 免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:phys
2021-04-28 20:48:36
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文档翻译免费翻到爽?揭秘!
说起文档翻译不知是哪位亲故的痛,文档内容多自己翻译起来费时间还得有外语水平,找平台翻译不了解行情怕被坑,如果您有翻译需求,那请务必看完此文章,因为最近听说福昕翻译开始“整事”,文档翻译免费翻到爽!福昕小编来揭秘。首先打开福昕翻译官网,找到文档翻译功能(下图位置),之后会有一个上传文档按钮,点击上传即可。文档上传后,需要选择一下翻译需求和翻译的语言,本次操作选择可下载保留原文样式的“高保真”文档翻译,全球27种语言互译任意选择,最后点击【开始翻译】。下图就是“高保真”文档翻译后的译文对比了,左边是英文原文,右边是使用福昕翻译翻译的中文译文,很明显翻译后真的有保留原文格式和排版,内容语句通顺翻译的准确度非常高,翻译也很快速。 正常高保真文档翻译1页需要消耗1个翻译额度,成本大概是0.16~0.32元,但是今天小编翻译是免费的,为啥?因为我成为了福昕翻译会员,限时年会员价格平均0.19元/天 享受福昕翻译会员6大特权+外增福利,包括图片翻译无限次;高保真文档翻译10页内免费翻译;拥有翻译高需要的人群也有福了,因为成为会员大文档只需要5折,比如翻译200页文档只按照100
2021-04-14 19:23:44
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第一个猴子-人类胚胎引发了关于杂种动物的争论
  凯马氏菌的寿命长达19天-但一些科学家质疑进行此类研究的必要性。  尼迪·苏巴拉曼   猴-人类嵌合体的胚泡。学分:昆明科技大学,纪维志  科学家首次成功地培育了包含人类细胞的猴子胚胎,这是在迅速发展的领域中引起伦理学问询的最新里程碑。  在4月15日发表在Cell 上的这项工作中,研究小组向猴子胚胎注射了人类干细胞,并观察了它们的发育。他们观察到人和猴细胞在一个培养皿中分裂并一起生长,受精后至少有3个胚胎存活到19天。“总体信息是,每个胚胎都包含人类细胞,它们的增殖和分化程度不同。”加利福尼亚州拉霍亚萨尔克生物研究所的发育生物学家胡安·卡洛斯·伊斯皮苏瓦·贝尔蒙特说,工作。研究人员希望,某些人类与动物的杂交体(称为嵌合体)可以提供更好的模型来测试药物,并用于种植人体器官进行移植。该研究小组的成员最早于2019年2证明他们可以在受精后的20天之内在一个盘中种植猴子胚胎。2017年,他们报道了一系列其他杂种:由人细胞生长的猪胚胎,由人细胞生长的牛胚胎和由小鼠细胞生长的大鼠胚胎。但是最新的研究使发展生物学家分歧。有人质疑使用紧密相关的灵长类动物进行此类实验
2021-04-16 14:00:48
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想要免费翻译PDF文档、65页PPT翻译?
PDF和PPT文档是日常生活中最常见的文档之一了,对于上班族而言两者都需要经常接触,当文档需要翻译怎么办?word文档还好,一般PDF、PPT的文档页数非常之多,比如最近网络上比较火的“65页PPT”,页数这么多翻译起来费时不说还很麻烦,今天小编带来“傻瓜式”教程,教您一招解决PDF文档翻译、PPT翻译!第一步:打开福昕翻译官网,点击上方【文档翻译】功能,页面跳转后点击【免费上传】按钮上传文档。第二步:文档上传后,选择翻译需求,也有试用版免费文档翻译功能!确认译文语言后点击【开始翻译】。第三步:稍微眨眨眼,文档就翻译成功了,之后可操作在线查看译文和下载保留原文格式的译文。下图为在线双语译文阅读。 只需要打开福昕翻译、上传文档,最后点击开始翻译,两步一键就可以快速进行文档翻译啦,格式包括word文档翻译、PPT文档翻译、PDF文档翻译、甚至是Excel文档翻译都可以完成,这么好用的翻译教程快收藏去福昕翻译使用吧!
2021-04-15 19:34:46
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英文文档快速翻译中文,英文翻译教程
在这个互联网发达的时候,日常接触英文概率很大吧,无纸化办公让更多的英文电子文档出现在日常生活中,所以如何快速翻译英文文档是一个必须上心的事,因为如果你不是一名专业译者,一天多数时间发生在翻译文档上,那效率可太低了。今天给大家推荐一个快速翻译文档的教程!文档翻译教程:打开【福昕翻译官网】—找到【文档翻译】功能,将需要翻译的文档上传。文档上传后选择翻译需求、翻译语言,按需翻译,最后点击【开始翻译】推荐选【高保真】文档翻译:下载译文保留原文样式和排版,而且高性价比,低成本就可以获取舒服流畅的阅读体验。当然了对排版要求高的文档也有专业版翻译。 点击开始翻译后,系统将快速将文档翻译成中文,文件详情信息右侧可操作在线阅读译文和下载,下载译文可选择高保真和双语译文,下图为高保真文档译前后对比,左侧为原文右侧为译文。简单的两步操作,一键就可以将文档翻译成中文,27种语言互译,常用格式文档PDF、Word、PPT、Excel都可以进行一步操作翻译,低成本就可以享受高质量的舒服流畅的阅读体验,专业人做专业事,将文档翻译交给福昕翻译,高效率阅读外文!
2021-04-09 18:04:58
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PDF文档快速翻译,还保持原文排版不变?安排
听说福昕翻译使用文档翻译操作简单,还可以保持原文排版不变?安排。1)首先打开福昕翻译,找到文档翻译功能,将文档上传(可以上传翻译PDF、Word、PPT、Excel常用文档格式)。2)按需翻译,选择翻译需求、确认翻译语言,最后点击【开始翻译】 免费版:在线免费阅读译文,支持下载双语和高保真译文高保真:保留原文样式和排版,高性价比。专业版:适用于论文、说明、报告等,对排版高要求的文档翻译,支持扫描件点击【开始翻译】后,系统将快速完成文档翻译,之后可以操作在线阅读和下载译文,下图是下载“高保真”译文的对比图,左侧为原文,右侧为翻译后的译文,真的有保留原文格式和排版,而且翻译快速操作简单,可以安排!
2021-04-08 19:08:37
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放松长出更多的头发?
Relax to grow more hair放松以生长更多的头发已经发现应激激素通过皮肤细胞来信号来抑制小鼠中毛囊干细胞的激活。当该信号传导被堵塞时,刺激毛发生生长。强调人类,注意。  当美式足球四分卫亚伦·罗杰斯(Aaron Rodgers)在一个赛季糟糕的开局后告诉球迷放松身心时,他几乎不知道自己也在给头发护理小费。在漫长的大流行一年之后,他的建议现在特别有帮助。约有四分之一感染COVID-19的人在症状发作后六个月出现脱发1,这可能是由于感染和恢复的折磨导致的全身性休克。长期以来,慢性压力与脱发有关,但是将压力与毛囊干细胞功能障碍联系起来的潜在机制尚不清楚。Choi等人在《自然》中撰文。2揭露鼠标中的连接。在一个人的一生中,头发生长循环三个阶段:生长(Anagen),退化(卡塔根)和休息(遥控器)。在Anagen期间,毛囊连续推出一个生长的毛轴。在卡塔根期间,毛发生生长停止,毛囊的下部缩小,但头发(现在称为球杆发)仍然存在。在纬纱期间,俱乐部头发仍然休眠一段时间,最终脱落。在严重的压力下,许多毛囊过早进入遥感,头发迅速下降。  毛囊干细胞(HFSC)
2021-04-06 20:44:32
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