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建立人类血液的化学蓝图

建立人类血液的化学蓝图

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230
2020-11-18 18:46:47



 

帕特里克·H·布拉德利&凯瑟琳·S·波拉德

 

什么决定了人类血液的化学成分?从遗传学到生活方式等各种因素

的贡献的测量现已确定,饮食和肠道微生物是血液分子组成的关键预测因子。 


除了氧气和二氧化碳,我们的血液还输送许多化学物质。这些分子中的一些提供了我们健康状况的有用指标。确实,测量此类生物标记物是临床血液测试的普遍特征。存在的其他分子,例如激素和药物,会通过调节新陈代谢和免疫反应等过程直接影响健康。Bar等人在《自然》中写作。阐明了影响人血化学酿造配方的因素。

大多数血源性分子的起源以及它们在个体之间浓度变化的原因尚不清楚。可能的调节剂清单很长:对于任何给定的分子,饮食,药物,医疗状况和病史,遗传变异和肠道微生物都可能起作用。此外,这些因素可以相互作用,就像三甲胺氧化物一样。由于微生物及其宿主代谢了某些富含红肉饮食化合物,因此该分子产生了促进动脉狭窄疾病的动脉粥样硬化分子。对于直接影响健康的此类分子,了解其代谢调控可能有助于产生新的临床治疗方法。


人血清代谢组潜在决定因素的参考图.png

阅读论文:人血清代谢组潜在决定因素的参考图

 

Bar等。描述他们为解决哪些因素控制血液中存在的分子的问题所做的努力。这项工作不仅需要测量可能涉及的许多变量,还需要使用能够捕获复杂性的分析方法(例如变量之间的相互作用),同时仍要确保可以为研究人群以外的个体做出有效的预测。


作者首先详细描述了来自491个健康个体的血液样本的特征。他们对血清中的分子进行了定量,这是除去凝固所需蛋白质后残留的血液中的液体成分。研究参与者提供了详细的健康信息,并回答了有关饮食和生活方式的问卷。他们还提供了粪便样本,用于DNA测序,以确定存在的肠道微生物(也称为微生物组)的遗传特征。

正如作者所承认的那样,这是一个基于全基因组关联研究的标准的小型研究小组,旨在寻找基因与疾病之间的联系Bar。也不是第一个链接血清分子遗传变异或微生物组。但是,作者对这组个体的分析在系统收集以调查血清成分的数据类型数量上是独一无二的。


接下来,Bar等。使用机器学习方法将人类遗传学和微生物组信息等因素与血液中的分子联系起来。通过进行许多分析,省略了不同的数据子集,作者发现饮食,微生物组和临床变量(如处方药使用和血压)与血清分子的关联最大。尽管作者发现了一些遗传关联,并确认了先前报道的46个基因与代谢物之间的联系,但他们得出的结论是,遗传因素的关联效应小于饮食,临床变量和微生物组的关联效应。这些不同的数据类型无法完全比较,但是作者对遗传效应的估计与之前的研究结果一致,饮食可以影响微生物组的组成,因此饮食和微生物组可以预测某些具有相似准确度水平的分子的数据。但是Bar及其同事表明,这些数据类型也提供了不重叠的信息。例如,饮食信息独特地预测了与柑橘类水果的消费有关的特定代谢产物,而属于链霉菌科的一种微生物的存在强烈地预测了吲哚酚硫酸盐的存在-氨基酸色氨酸的细菌分解产物,先前与之相关。肾脏和血管系统疾病

为了对血液样本中存在的分子浓度做出预测,Bar等人。使用了一种称为梯度增强决策树的机器学习方法,该方法可以捕获复杂的交互。决策树学习简单的“先有先后”规则进行预测(图1)。该方法对单个决策树进行分层,通过训练专门针对减少旧决策树的预测误差的新模型来逐步改善决策树。


一种预测血液分子组成的方法.png 


一种预测血液分子组成的方法。Bar等。1获得了人类血液样本并鉴定出许多存在的分子。作者还收集了有关可能影响所发现分子的一系列因素的信息,例如饮食和肠道微生物。Bar及其同事使用一种称为梯度增强决策树的计算方法,预测了个体血液的分子组成。一个,在该假设的例子中,数据点示出任意单位的分子X(Au)和一种类型的肠道细菌Y的的相对丰度的个体的浓度b,该模型使用“ if-then”分类来预测(黑色水平线)细菌丰度与X浓度之间的关系。这种情况下的预测是,如果细菌丰度大于0.1,则X的浓度为2,并且如果此丰度小于0.1,则X的浓度为0.1。虚线表示预测误差。c,然后通过考虑其他因素来精炼模型,例如该人是否吃红肉(红色)(不吃蓝色肉)。d,在包含该饮食因素的另一个“如果-那么”分类之后,该模型会生成精炼的预测(红色和蓝色水平线),并具有较低的误差,从而将X的预测浓度与饮食和细菌因素联系起来。


Bar及其同事使用一种称为特征归因分析的方法来解释这些模型。这产生了关于个体因素(例如微生物,食物和遗传变异)如何影响特定预测(此处为血液分子组成)的特定假设。更复杂的模型可能容易“过度拟合”,即基于噪声或不相关的细节做出错误的预测。因此,作者保守地拟合和评估了他们的模型,但更重要的是,他们在两个独立的大型研究小组中确认了许多预测的微生物与代谢物的联系。最后,Bar等。在一项较小的研究中测试了一组预测,确定了与全麦面包食用相关的分子(胞嘧啶和甜菜碱),然后表明随机分配食用该面包的个体在这些代谢产物中具有预期的变化。


这项研究是综合性的,但仍有大量空间可供将来探索。作者使用经过充分验证和标准化的Metabolon平台来测量血清代谢物,但没有这种代谢组学分析方法能够涵盖所有血源性化合物。因此,某些类型的分子(例如血脂)可能与其他类型的相比欠采样。这也许可以解释为什么作者大多是检测的代谢物的关联,只有肠道细菌的两个最丰富的谱系之一,7。代谢组学可以检测分子量超出其分子量未知的分子,实际上,作者报告了与这种未知代谢物的多种关联。尽管这些可能指向生物学先前未知的方面(例如,有趣的是,这种关联与参与者的年龄有关),但没有代谢物鉴定,只能得出有限的结论。


作者的微生物组数据提供了粪便提取物中存在的所有基因组的DNA信息。然而,Bar等。将这些数据分解到细菌种类丰富的水平,不包括酵母或原生动物等非细菌。将分析限制在物种水平上也掩盖了相同细菌物种的菌株基因含量可能不同的事实。例如,地高辛药物的代谢体内由细菌Eggerthella桦需要一个基因,该基因存在于只有某些菌株E.桦。最后,作者无法将血清代谢物与负责其生成的特定细菌酶联系起来,这将有助于将相关联系与潜在的分子机制联系起来。

这些限制不应减损本文最有用的方面。通过将完整的数据集提供给研究团体,Bar及其同事可以帮助实现未来计算方法的开发,有可能解决其中的一些局限性,甚至提供回答新问题的方法。对于对饮食,微生物组和遗传学影响我们的生物化学和生理学的机制感兴趣的科学家而言,他们的数据可能是丰富而宝贵的资源。


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 来源:nature   

 


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