Cancer aided by greasy traitors
                                                   油腻叛徒助长癌症

如果免疫抑制性调节性T细胞辅助，癌症可以逃避免疫系统的破坏。这些细胞取决于肿瘤环境中的脂质产生途径，这种脆弱性可用于靶向它们。

卡罗琳·佩里（Caroline Perry）＆乌尔夫·H·贝尔

称为调节性T细胞（T reg细胞）的免疫细胞是选择性抑制免疫反应的T细胞的一个子集。他们通过抑制促炎性T细胞的激活以及分泌抗炎因子来做到这一点。这种使免疫反应迟钝的方法很有价值，因为它可以防止免疫系统打开人的身体，这是自身免疫疾病中发生的一种功能失调。但是，T reg细胞可以通过抑制攻击癌症的免疫细胞（例如CD8 T细胞（也称为杀伤性T细胞））使肿瘤受益。 Lim等人在《自然》（Nature）杂志上发表的文章确定了肿瘤微环境中T reg细胞的代谢依赖性，这一发现揭示了T reg细胞在那里的运作方式。

免疫疗法被用于临床，以克服肿瘤逃避的杀伤性T细胞。该方法可以包括针对T reg细胞的抗体治疗。尽管这种疗法增强了抗癌免疫反应，但它可能对体内其他地方的T reg细胞产生负面影响，有助于保持免疫系统的平衡。结果，接受这种治疗的人经常会患上自身免疫性疾病。因此，主要的未满足需求是免疫疗法，该疗法仅靶向肿瘤附近的“坏” T reg细胞，同时不影响有益的T reg细胞。

为了找到一种方法来分离不需要的T reg细胞，Lim及其同事使用了一种小鼠，该小鼠患有一种称为黑素瘤的肿瘤。他们将从肿瘤附近提取的T reg细胞的基因表达谱与从动物体内其他地方提取的T reg细胞的基因表达谱进行了比较。仅肿瘤相关的T reg细胞表达基因，其表达受一组称为固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）的转录因子控制。这些蛋白质驱动编码产生脂质的酶的基因的表达，例如脂肪酸和胆固醇（图1），这是包括细胞信号传导和细胞膜构建在内的过程所必需的。

图1 |肿瘤微环境中调节性T细胞（T reg细胞）的关键途径。 Lim等人报告说，当免疫系统的T reg细胞接近肿瘤时，有两种脂质合成途径起作用。 a，一种途径产生脂肪酸，并需要SREBP转录因子蛋白，该蛋白可促进脂肪酸合酶（FASN）的表达。该途径使T reg细胞活化和成熟，这取决于膜蛋白CD44和GITR。 b，另一种途径称为甲羟戊酸途径，也需要SREBP，一种酶。

这种途径中称为HMG-CoA还原酶（HMGCR）的药物是降胆固醇他汀类药物的目标。甲羟戊酸分子中增加了磷酸基团（P）的途径酶甲羟戊酸激酶（MVK）在自身炎症性疾病甲羟戊酸激酶缺乏症（MVKD）中发生了突变。通过这种途径制备的香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）分子通过称为异戊二烯化的步骤与蛋白质结合。这是由香叶基香叶基转移酶（GGT）催化的，该酶可以被抑制剂（GGTI）靶向。 c，蛋白质PD-1的表达大概需要一个异戊二烯基化的蛋白质（因为PD-1表达需要GGPP）。 PD-1阻止其他免疫细胞靶向癌症，并阻断促炎蛋白干扰素-γ（IFN-γ）的表达。

为了测试这种产生脂质的转录标记在功能上是否重要，Lim及其同事使用了基因工程小鼠，其中SREBP介导的基因表达途径在T reg细胞中被特异性关闭。这组作者监测了移植到动物皮肤下的肿瘤细胞的生长情况，发现与两种具有功能性SREBP的动物相比，这种SREBP的中断导致两种形式的癌症产生了更好的抗肿瘤免疫反应。

没有接受肿瘤移植但缺乏SREBP介导的基因表达的小鼠没有显示出自身免疫性疾病的迹象。这表明肿瘤环境外部的T reg细胞正常运行，而无需SREBP介导的基因表达。即使操纵这些动物发展出类似于人多发性硬化症的自身免疫性脑病，它们的疾病严重程度也与具有正常T reg细胞的小鼠相同。该结果表明，在肿瘤环境中，T reg细胞需要SREBP介导的基因表达，但对于其他T reg细胞却是必需的。

为什么肿瘤T reg细胞需要SREBP介导的脂质产生？癌症从周围环境中提取脂质，并利用这些分子为其能量和生长提供燃料。从理论上讲，肿瘤周围脂质的稀缺可能意味着肿瘤T reg细胞必须产生自己的脂质。但是，对SREBP的这种要求不仅仅是满足T reg细胞的细胞增殖和能量需求。

Lim及其同事确定了SREBP的两个关键角色（图1a，b）。首先，他们表明肿瘤T reg细胞需要SREBPs才能产生脂肪酸合酶，一种脂肪酸合成酶。如果缺少该酶，则与具有该酶的T reg细胞相比，肿瘤T reg细胞不会完全成熟，失去效力并显示出减弱免疫反应的能力。

其次，Lim等。证明，为了使T reg细胞在肿瘤环境中发挥其通常的抗炎作用，它们依赖于所谓的甲羟戊酸途径（图1b）。此SREBP依赖性途径可产生胆固醇以及其他分子，包括香叶基香叶基香叶基磷酸（GGPP）。 GGPP通过称为异戊二烯化的过程与蛋白质结合。 GGPP的添加改变了目标蛋白的化学性质，与其他类型的蛋白质修饰（例如磷酸化和乙酰化）改变修饰的蛋白质的方式几乎相同。

Lim和他的同事提供了证据，证明甲羟戊酸途径通过GGPP的产生与编码称为PD-1的免疫抑制蛋白的基因的表达有关。推测PD-1表达所需的异戊二烯化蛋白尚不清楚。然而，作者证明，没有GGPP，肿瘤T reg细胞不会上调编码PD-1的基因。他们表明PD-1是“稳定”肿瘤T reg细胞所必需的：用能阻断PD-1功能的抗体治疗荷瘤小鼠会导致通常与T reg细胞不相关的基因表达，例如编码促炎蛋白干扰素-γ（图1c）。产生γ-干扰素的T reg细胞不能屏蔽肿瘤免受免疫系统的攻击。

在癌症的背景下发现的T reg细胞群体在代谢上脆弱，这一事实具有深远的启示。这可能为开发毒性较低的免疫疗法（选择性地靶向破坏性T reg细胞）的方法指明了方向。目前正在进行的数百项临床试验正在研究如何增强抗癌免疫反应，毫无疑问，通过靶向Lim及其同事强调的途径来破坏肿瘤T reg细胞的尝试无疑将引起人们的兴趣。

特异性抑制甲羟戊酸途径的药物已经在临床上用于对抗心血管疾病。例如，他汀类药物是一类降低胆固醇的药物，自1980年代以来已被数百万人使用。确实，正在服用他汀类药物的肿瘤患者的死亡率较低-对于包括多发性骨髓瘤，食道癌和胰腺癌的癌症观察到这一发现。中断甲羟戊酸途径作为治疗癌症的想法正在得到支持，因为已经发现，与正常细胞相比，一些肿瘤细胞对在该途径下游产生的分子的需求增加。令人惊讶的是，推测T reg细胞可能有助于这些早期的临床观察。甲羟戊酸途径的抑制剂或GGPP介导的烯丙基化的抑制剂也许会在未来的抗癌治疗中发挥作用。

脂肪酸合酶在肿瘤T reg细胞功能中的关键作用是一个有趣的发现，因为其他研究表明，对乙酰辅酶A羧化酶1的抑制作用（该酶在同一途径中是脂肪酸合酶上游的一步）与Lim及其同事使用的相同的自身免疫性脑病小鼠模型，可增强T reg细胞的形成和功能。这些发现表明，通过中断SREBP依赖性脂肪酸合成来破坏T reg细胞功能的作用是上下文相关的。在肿瘤环境之外，破坏脂肪酸合酶没有作用，而抑制乙酰辅酶A羧化酶1实际上赋予了T reg细胞功能的好处。

Lim及其同事的研究具有超越癌症领域的意义。一种罕见的自身炎症性疾病，称为甲羟戊酸激酶缺乏症，是由编码甲羟戊酸激酶的基因，该酶在甲羟戊酸途径中起作用。人们认为该疾病是由蛋白质异戊烯基化缺陷引起的，但是对潜在病因缺乏清晰的机制理解，阻碍了开发有效治疗方法的努力。 Lim及其同事的证据提出了PD-1或T reg细胞是否可能与这种疾病有关的问题。这种可能性值得进一步调查。

Lim等人的研究。强调需要了解代谢途径与免疫系统功能调节之间的关系。正如这项工作所显示的那样，这种见解在治疗癌症的努力中可能至关重要。

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   来源于：nature