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油腻叛徒助长癌症

油腻叛徒助长癌症

医学 细胞 医学翻译
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2021-03-03 16:38:05

Cancer aided by greasy traitors
                                                   油腻叛徒助长癌症



 

如果免疫抑制性调节性T细胞辅助,癌症可以逃避免疫系统的破坏。这些细胞取决于肿瘤环境中的脂质产生途径,这种脆弱性可用于靶向它们。


卡罗琳·佩里(Caroline Perry)&乌尔夫·H·贝尔

 

称为调节性T细胞(T reg细胞)的免疫细胞是选择性抑制免疫反应的T细胞的一个子集。他们通过抑制促炎性T细胞的激活以及分泌抗炎因子来做到这一点。这种使免疫反应迟钝的方法很有价值,因为它可以防止免疫系统打开人的身体,这是自身免疫疾病中发生的一种功能失调。但是,T reg细胞可以通过抑制攻击癌症的免疫细胞(例如CD8 T细胞(也称为杀伤性T细胞))使肿瘤受益。 Lim等人在《自然》(Nature)杂志上发表的文章确定了肿瘤微环境中T reg细胞的代谢依赖性,这一发现揭示了T reg细胞在那里的运作方式。


免疫疗法被用于临床,以克服肿瘤逃避的杀伤性T细胞。该方法可以包括针对T reg细胞的抗体治疗。尽管这种疗法增强了抗癌免疫反应,但它可能对体内其他地方的T reg细胞产生负面影响,有助于保持免疫系统的平衡。结果,接受这种治疗的人经常会患上自身免疫性疾病。因此,主要的未满足需求是免疫疗法,该疗法仅靶向肿瘤附近的“坏” T reg细胞,同时不影响有益的T reg细胞。

 

为了找到一种方法来分离不需要的T reg细胞,Lim及其同事使用了一种小鼠,该小鼠患有一种称为黑素瘤的肿瘤。他们将从肿瘤附近提取的T reg细胞的基因表达谱与从动物体内其他地方提取的T reg细胞的基因表达谱进行了比较。仅肿瘤相关的T reg细胞表达基因,其表达受一组称为固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)的转录因子控制。这些蛋白质驱动编码产生脂质的酶的基因的表达,例如脂肪酸和胆固醇(图1),这是包括细胞信号传导和细胞膜构建在内的过程所必需的。

 

肿瘤微环境中调节性T细胞(T reg细胞)的关键途径.png


1 |肿瘤微环境中调节性T细胞(T reg细胞)的关键途径。 Lim等人报告说,当免疫系统的T reg细胞接近肿瘤时,有两种脂质合成途径起作用。 a,一种途径产生脂肪酸,并需要SREBP转录因子蛋白,该蛋白可促进脂肪酸合酶(FASN)的表达。该途径使T reg细胞活化和成熟,这取决于膜蛋白CD44和GITR。 b,另一种途径称为甲羟戊酸途径,也需要SREBP,一种酶。


这种途径中称为HMG-CoA还原酶(HMGCR)的药物是降胆固醇他汀类药物的目标。甲羟戊酸分子中增加了磷酸基团(P)的途径酶甲羟戊酸激酶(MVK)在自身炎症性疾病甲羟戊酸激酶缺乏症(MVKD)中发生了突变。通过这种途径制备的香叶基香叶基焦磷酸(GGPP)分子通过称为异戊二烯化的步骤与蛋白质结合。这是由香叶基香叶基转移酶(GGT)催化的,该酶可以被抑制剂(GGTI)靶向。 c,蛋白质PD-1的表达大概需要一个异戊二烯基化的蛋白质(因为PD-1表达需要GGPP)。 PD-1阻止其他免疫细胞靶向癌症,并阻断促炎蛋白干扰素-γ(IFN-γ)的表达。

 

为了测试这种产生脂质的转录标记在功能上是否重要,Lim及其同事使用了基因工程小鼠,其中SREBP介导的基因表达途径在T reg细胞中被特异性关闭。这组作者监测了移植到动物皮肤下的肿瘤细胞的生长情况,发现与两种具有功能性SREBP的动物相比,这种SREBP的中断导致两种形式的癌症产生了更好的抗肿瘤免疫反应。

 

没有接受肿瘤移植但缺乏SREBP介导的基因表达的小鼠没有显示出自身免疫性疾病的迹象。这表明肿瘤环境外部的T reg细胞正常运行,而无需SREBP介导的基因表达。即使操纵这些动物发展出类似于人多发性硬化症的自身免疫性脑病,它们的疾病严重程度也与具有正常T reg细胞的小鼠相同。该结果表明,在肿瘤环境中,T reg细胞需要SREBP介导的基因表达,但对于其他T reg细胞却是必需的。

 

为什么肿瘤T reg细胞需要SREBP介导的脂质产生?癌症从周围环境中提取脂质,并利用这些分子为其能量和生长提供燃料。从理论上讲,肿瘤周围脂质的稀缺可能意味着肿瘤T reg细胞必须产生自己的脂质。但是,对SREBP的这种要求不仅仅是满足T reg细胞的细胞增殖和能量需求。

 

Lim及其同事确定了SREBP的两个关键角色(图1a,b)。首先,他们表明肿瘤T reg细胞需要SREBPs才能产生脂肪酸合酶,一种脂肪酸合成酶。如果缺少该酶,则与具有该酶的T reg细胞相比,肿T reg细胞不会完全成熟,失去效力并显示出减弱免疫反应的能力。

 

其次,Lim等。证明,为了使T reg细胞在肿瘤环境中发挥其通常的抗炎作用,它们依赖于所谓的甲羟戊酸途径(图1b)。此SREBP依赖性途径可产生胆固醇以及其他分子,包括香叶基香叶基香叶基磷酸(GGPP)。 GGPP通过称为异戊二烯化的过程与蛋白质结合。 GGPP的添加改变了目标蛋白的化学性质,与其他类型的蛋白质修饰(例如磷酸化和乙酰化)改变修饰的蛋白质的方式几乎相同。

 

Lim和他的同事提供了证据,证明甲羟戊酸途径通过GGPP的产生与编码称为PD-1的免疫抑制蛋白的基因的表达有关。推测PD-1表达所需的异戊二烯化蛋白尚不清楚。然而,作者证明,没有GGPP,肿瘤T reg细胞不会上调编码PD-1的基因。他们表明PD-1是“稳定”肿瘤T reg细胞所必需的:用能阻断PD-1功能的抗体治疗荷瘤小鼠会导致通常与T reg细胞不相关的基因表达,例如编码促炎蛋白干扰素-γ(图1c)。产生γ-干扰素的T reg细胞不能屏蔽肿瘤免受免疫系统的攻击。

 

在癌症的背景下发现的T reg细胞群体在代谢上脆弱,这一事实具有深远的启示。这可能为开发毒性较低的免疫疗法(选择性地靶向破坏性T reg细胞)的方法指明了方向。目前正在进行的数百项临床试验正在研究如何增强抗癌免疫反应,毫无疑问,通过靶向Lim及其同事强调的途径来破坏肿瘤T reg细胞的尝试无疑将引起人们的兴趣。

 

特异性抑制甲羟戊酸途径的药物已经在临床上用于对抗心血管疾病。例如,他汀类药物是一类降低胆固醇的药物,自1980年代以来已被数百万人使用。确实,正在服用他汀类药物的肿瘤患者的死亡率较低-对于包括多发性骨髓瘤,食道癌和胰腺癌的癌症观察到这一发现。中断甲羟戊酸途径作为治疗癌症的想法正在得到支持,因为已经发现,与正常细胞相比,一些肿瘤细胞对在该途径下游产生的分子的需求增加。令人惊讶的是,推测T reg细胞可能有助于这些早期的临床观察。甲羟戊酸途径的抑制剂或GGPP介导的烯丙基化的抑制剂也许会在未来的抗癌治疗中发挥作用。

 

脂肪酸合酶在肿瘤T reg细胞功能中的关键作用是一个有趣的发现,因为其他研究表明,对乙酰辅酶A羧化酶1的抑制作用(该酶在同一途径中是脂肪酸合酶上游的一步)与Lim及其同事使用的相同的自身免疫性脑病小鼠模型,可增强T reg细胞的形成和功能。这些发现表明,通过中断SREBP依赖性脂肪酸合成来破坏T reg细胞功能的作用是上下文相关的。在肿瘤环境之外,破坏脂肪酸合酶没有作用,而抑制乙酰辅酶A羧化酶1实际上赋予了T reg细胞功能的好处。

 

Lim及其同事的研究具有超越癌症领域的意义。一种罕见的自身炎症性疾病,称为甲羟戊酸激酶缺乏症,是由编码甲羟戊酸激酶的基因,该酶在甲羟戊酸途径中起作用。人们认为该疾病是由蛋白质异戊烯基化缺陷引起的,但是对潜在病因缺乏清晰的机制理解,阻碍了开发有效治疗方法的努力。 Lim及其同事的证据提出了PD-1或T reg细胞是否可能与这种疾病有关的问题。这种可能性值得进一步调查。


Lim等人的研究。强调需要了解代谢途径与免疫系统功能调节之间的关系。正如这项工作所显示的那样,这种见解在治疗癌症的努力中可能至关重要。

 

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   来源于:nature

 

 


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