Cancer aided by greasy traitors 油腻叛徒助长癌症 如果免疫抑制性调节性T细胞辅助，癌症可以逃避免疫系统的破坏。这些细胞取决于肿瘤环境中的脂质产生途径，这种脆弱性可用于靶向它们。卡罗琳·佩里（Caroline Perry）＆乌尔夫·H·贝尔 称为调节性T细胞（T reg细胞）的免疫细胞是选择性抑制免疫反应的T细胞的一个子集。他们通过抑制促炎性T细胞的激活以及分泌抗炎因子来做到这一点。这种使免疫反应迟钝的方法很有价值，因为它可以防止免疫系统打开人的身体，这是自身免疫疾病中发生的一种功能失调。但是，T reg细胞可以通过抑制攻击癌症的免疫细胞（例如CD8 T细胞（也称为杀伤性T细胞））使肿瘤受益。 Lim等人在《自然》（Nature）杂志上发表的文章确定了肿瘤微环境中T reg细胞的代谢依赖性，这一发现揭示了T reg细胞在那里的运作方式。免疫疗法被用于临床，以克服肿瘤逃避的杀伤性T细胞。该方法可以包括针对T reg细胞的抗体治疗。尽管这种疗法增强了抗癌免疫反应，但它可能对体内其他地方的T reg细胞产生负面影响，有助于保持免疫系统的平衡。结果，接受这种治疗的人经常会患上自身免疫性疾病。因此，主要的未满足需求是免疫疗法，该疗法仅靶向肿瘤附近的“坏” T reg细胞，同时不影响有益的T reg细胞。 为了找到一种方法来分离不需要的T reg细胞，Lim及其同事使用了一种小鼠，该小鼠患有一种称为黑素瘤的肿瘤。他们将从肿瘤附近提取的T reg细胞的基因表达谱与从动物体内其他地方提取的T reg细胞的基因表达谱进行了比较。仅肿瘤相关的T reg细胞表达基因，其表达受一组称为固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）的转录因子控制。这些蛋白质驱动编码产生脂质的酶的基因的表达，例如脂肪酸和胆固醇（图1），这是包括细胞信号传导和细胞膜构建在内的过程所必需的。 图1 |肿瘤微环境中调节性T细胞（T reg细胞）的关键途径。 Lim等人报告说，当免疫系统的T reg细胞接近肿瘤时，有两种脂质合成途径起作用。 a，一种途径产生脂肪酸，并需要SREBP转录因子蛋白，该蛋白可促进脂肪酸合酶（FASN）的表达。该途径使T reg细胞活化和成熟，这取决于膜蛋白CD44和GITR。 b，另一种途径称为甲羟戊酸途径，也需要SREBP，一种酶。这种途径中称为HMG-CoA还原酶（HMGCR）的药物是降胆固醇他汀类药物的目标。甲羟戊酸分子中增加了磷酸基团（P）的途径酶甲羟戊酸激酶（MVK）在自身炎症性疾病甲羟戊酸激酶缺乏症（MVKD）中发生了突变。通过这种途径制备的香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）分子通过称为异戊二烯化的步骤与蛋白质结合。这是由香叶基香叶基转移酶（GGT）催化的，该酶可以被抑制剂（GGTI）靶向。 c，蛋白质PD-1的表达大概需要一个异戊二烯基化的蛋白质（因为PD-1表达需要GGPP）。 PD-1阻止其他免疫细胞靶向癌症，并阻断促炎蛋白干扰素-γ（IFN-γ）的表达。 为了测试这种产生脂质的转录标记在功能上是否重要，Lim及其同事使用了基因工程小鼠，其中SREBP介导的基因表达途径在T reg细胞中被特异性关闭。这组作者监测了移植到动物皮肤下的肿瘤细胞的生长情况，发现与两种具有功能性SREBP的动物相比，这种SREBP的中断导致两种形式的癌症产生了更好的抗肿瘤免疫反应。 没有接受肿瘤移植但缺乏SREBP介导的基因表达的小鼠没有显示出自身免疫性疾病的迹象。这表明肿瘤环境外部的T reg细胞正常运行，而无需SREBP介导的基因表达。即使操纵这些动物发展出类似于人多发性硬化症的自身免疫性脑病，它们的疾病严重程度也与具有正常T reg细胞的小鼠相同。该结果表明，在肿瘤环境中，T reg细胞需要SREBP介导的基因表达，但对于其他T reg细胞却是必需的。 为什么肿瘤T reg细胞需要SREBP介导的脂质产生？癌症从周围环境中提取脂质，并利用这些分子为其能量和生长提供燃料。从理论上讲，肿瘤周围脂质的稀缺可能意味着肿瘤T reg细胞必须产生自己的脂质。但是，对SREBP的这种要求不仅仅是满足T reg细胞的细胞增殖和能量需求。 Lim及其同事确定了SREBP的两个关键角色（图1a，b）。首先，他们表明肿瘤T reg细胞需要SREBPs才能产生脂肪酸合酶，一种脂肪酸合成酶。如果缺少该酶，则与具有该酶的T reg细胞相比，肿瘤T reg细胞不会完全成熟，失去效力并显示出减弱免疫反应的能力。 其次，Lim等。证明，为了使T reg细胞在肿瘤环境中发挥其通常的抗炎作用，它们依赖于所谓的甲羟戊酸途径（图1b）。此SREBP依赖性途径可产生胆固醇以及其他分子，包括香叶基香叶基香叶基磷酸（GGPP）。 GGPP通过称为异戊二烯化的过程与蛋白质结合。 GGPP的添加改变了目标蛋白的化学性质，与其他类型的蛋白质修饰（例如磷酸化和乙酰化）改变修饰的蛋白质的方式几乎相同。 Lim和他的同事提供了证据，证明甲羟戊酸途径通过GGPP的产生与编码称为PD-1的免疫抑制蛋白的基因的表达有关。推测PD-1表达所需的异戊二烯化蛋白尚不清楚。然而，作者证明，没有GGPP，肿瘤T reg细胞不会上调编码PD-1的基因。他们表明PD-1是“稳定”肿瘤T reg细胞所必需的：用能阻断PD-1功能的抗体治疗荷瘤小鼠会导致通常与T reg细胞不相关的基因表达，例如编码促炎蛋白干扰素-γ（图1c）。产生γ-干扰素的T reg细胞不能屏蔽肿瘤免受免疫系统的攻击。 在癌症的背景下发现的T reg细胞群体在代谢上脆弱，这一事实具有深远的启示。这可能为开发毒性较低的免疫疗法（选择性地靶向破坏性T reg细胞）的方法指明了方向。目前正在进行的数百项临床试验正在研究如何增强抗癌免疫反应，毫无疑问，通过靶向Lim及其同事强调的途径来破坏肿瘤T reg细胞的尝试无疑将引起人们的兴趣。 特异性抑制甲羟戊酸途径的药物已经在临床上用于对抗心血管疾病。例如，他汀类药物是一类降低胆固醇的药物，自1980年代以来已被数百万人使用。确实，正在服用他汀类药物的肿瘤患者的死亡率较低-对于包括多发性骨髓瘤，食道癌和胰腺癌的癌症观察到这一发现。中断甲羟戊酸途径作为治疗癌症的想法正在得到支持，因为已经发现，与正常细胞相比，一些肿瘤细胞对在该途径下游产生的分子的需求增加。令人惊讶的是，推测T reg细胞可能有助于这些早期的临床观察。甲羟戊酸途径的抑制剂或GGPP介导的烯丙基化的抑制剂也许会在未来的抗癌治疗中发挥作用。 脂肪酸合酶在肿瘤T reg细胞功能中的关键作用是一个有趣的发现，因为其他研究表明，对乙酰辅酶A羧化酶1的抑制作用（该酶在同一途径中是脂肪酸合酶上游的一步）与Lim及其同事使用的相同的自身免疫性脑病小鼠模型，可增强T reg细胞的形成和功能。这些发现表明，通过中断SREBP依赖性脂肪酸合成来破坏T reg细胞功能的作用是上下文相关的。在肿瘤环境之外，破坏脂肪酸合酶没有作用，而抑制乙酰辅酶A羧化酶1实际上赋予了T reg细胞功能的好处。 Lim及其同事的研究具有超越癌症领域的意义。一种罕见的自身炎症性疾病，称为甲羟戊酸激酶缺乏症，是由编码甲羟戊酸激酶的基因，该酶在甲羟戊酸途径中起作用。人们认为该疾病是由蛋白质异戊烯基化缺陷引起的，但是对潜在病因缺乏清晰的机制理解，阻碍了开发有效治疗方法的努力。 Lim及其同事的证据提出了PD-1或T reg细胞是否可能与这种疾病有关的问题。这种可能性值得进一步调查。Lim等人的研究。强调需要了解代谢途径与免疫系统功能调节之间的关系。正如这项工作所显示的那样，这种见解在治疗癌症的努力中可能至关重要。 点击：查看更多生物学文章 查看更多医学文章 使用pdf文档翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：nature

已经发现称为巨噬细胞的免疫细胞在衰老过程中会关闭主要的代谢途径。在这些细胞中恢复新陈代谢足以缓解小鼠与年龄相关的认知能力下降。 乔纳斯·尼赫（Jonas J.Neher） 几乎在每个组织中都发现了被称为巨噬细胞的免疫细胞，对于维持器官健康和为抵抗致病生物提供第一道防线至关重要。巨噬细胞被激活后，其能量需求将急剧增加，因此它们会重新平衡或增强其两个主要的能量产生代谢途径（糖酵解和氧化磷酸化），从而迅速促进有效的免疫反应1。Minhas等人在《自然》中撰文。2报告指出巨噬细胞会在衰老过程中关闭这些代谢途径，严重损害巨噬细胞功能，进而损害大脑健康。这项工作不仅对保持衰老过程中的脑部健康有影响，而且对诸如阿尔茨海默氏病或败血症等可能适应不良的巨噬细胞状态很常见的疾病也有影响。 随着年龄的增长，大多数人都会出现慢性低度炎症3。一种不仅在衰老4期间而且在神经退行性疾病5期间都升高的炎症信号蛋白是前列腺素E 2（PGE 2）。Minhas等。着手研究PGE 2是否可能引起巨噬细胞与年龄相关的变化。有趣的是，作者们发现人和小鼠巨噬细胞自身中PGE 2的产量增加了，无论是在大脑还是在身体的其他地方（外围）。这导致了PGE 2的激活受体蛋白EP2在细胞中，进而导致抑制氧化磷酸化和糖酵解。产生的能量不足状态既限制了巨噬细胞的有益功能，又增加了炎症。 为了确定这些变化是否会引起与年龄相关的认知功能障碍，作者研究了一种小鼠品系，其中EP2受体水平仅在人体和大脑的巨噬细胞中降低，并用EP2抑制剂治疗了小鼠。令人惊讶的是，在两种情况下，EP2抑制都能使巨噬细胞的新陈代谢恢复到年轻的水平，减少了周围和大脑的炎症，并减轻了认知能力下降（图1）。这些结果表明（至少在小鼠中）衰老过程中的巨噬细胞功能障碍会影响大脑健康，并且可以通过逆转细胞中的代谢关闭来恢复正常的细胞功能。 图1 逆转衰老巨噬细胞的代谢关闭。被称为巨噬细胞的免疫细胞遍布全身（外围）和大脑，在大脑中被称为小胶质细胞。一，Minhas等。2报告指出，在衰老过程中，外周巨噬细胞和小胶质细胞产生更多的蛋白质前列腺素E2（PGE 2），该蛋白与细胞膜上的EP2受体结合。他们证明该信号通路的激活导致细胞中的代谢功能障碍，从而导致全身性慢性炎症和认知能力下降。b，作者以两种方式抑制EP2受体。首先，他们采用遗传学方法降低巨噬细胞和小胶质细胞中的EP2水平。其次，它们在药理学上抑制受体，但仅在外周。在这两种情况下，EP2抑制都能改善外周巨噬细胞和小胶质细胞的代谢功能，减少炎症并恢复认知能力。EP2的外周抑制导致小胶质细胞改变的机制尚不清楚（虚线箭头）。 Minhas和他的同事继续深入研究了老年巨噬细胞的新陈代谢。他们发现，相比于使用葡萄糖通过糖酵解或氧化磷酸化产生能量，这种巨噬细胞更倾向于以糖原（一种大的葡萄糖聚合物）的形式进行能量存储。尽管糖原通常用作燃料储备，但衰老的巨噬细胞尽管处于能量不足状态，但似乎并未使用该储备。 目前尚不清楚为什么衰老的巨噬细胞会储存额外的糖原，但树突状细胞（一种相关的细胞类型）会利用它们的糖原储备来促进其最早的炎症反应6。因此，可以想象衰老的巨噬细胞增加了糖原的储存，因此它们在急性炎症激活过程中可以增强免疫反应。与这个想法一致，众所周知，老化的小胶质细胞（脑巨噬细胞）已被引发-即，与年轻的小胶质细胞相比，对炎症的反应更加强烈7。Minhas和他的同事没有直接分析糖原存储量的增加是否能引发小胶质细胞启动。但是，这种可能性肯定值得研究，因为一些证据表明，老年大脑中加剧的免疫反应会导致神经退行性疾病7。 值得注意的是，也有证据表明小胶质细胞代谢功能异常在脑部疾病，尤其是阿尔茨海默氏病中起作用。在小胶质细胞受体蛋白TREM2中携带突变的人患阿尔茨海默氏症的风险增加了数倍。在小鼠中，TREM2缺乏会导致小胶质细胞代谢的破坏和阿尔茨海默氏病的恶化8。此外，小胶质细胞长期暴露于聚集的淀粉样β蛋白，这是阿尔茨海默氏病的标志，导致小鼠这些细胞中氧化磷酸化和糖酵解的分解9。在这两种情况下，增强小胶质细胞新陈代谢都会在小鼠模型中导致较轻度的阿尔茨海默氏病。 在败血症（一种因感染引起的过度炎症导致的疾病）中，PGE 2的水平也会增加9，长期的认知缺陷通常会发展7。在此，巨噬细胞进入一种称为免疫麻痹状态，其特征还在于通过两个氧化磷酸化的抑制和糖酵解1，10。因此，在脓毒症或衰老和神经退行性疾病期间巨噬细胞的细胞关闭可能分别是对过度或慢性免疫刺激的反应。从进化的角度来看，这种适应将是有益的，因为它将保护有机体免受可能引起组织损伤的过度活跃的免疫反应。但是，在生物体衰老的情况下，它似乎使大脑容易出现功能障碍甚至变性。在这些不同条件下，巨噬细胞免疫状态是否确实相似尚待研究。 Minhas和他的同事研究的另一个有趣的方面是发现，即使EP2抑制作用仅限于老年小鼠的周围（使用无法进入大脑的物质），大脑炎症也可以逆转并且认知功能得以恢复（图1）。 。这证实了先前的发现，即在大脑外部产生的免疫信号会影响小胶质细胞11，并且在败血症10之后和在阿尔茨海默氏病小鼠模型9中的小胶质细胞刺激大脑外部免疫细胞可以部分恢复外周巨噬细胞的代谢和功能。因此，越来越多的证据表明，在小鼠中，即使在疾病和衰老过程中，巨噬细胞仍对免疫刺激保持反应。 下一个挑战将是证明这种巨噬细胞可塑性也将在人类更长的寿命结束时得以保留，并且PGE 2 -EP2途径与人脑衰老和疾病有关。此外，在衰老动物中诱导最初的小胶质细胞关闭或使小胶质细胞恢复到年轻状态的免疫信号仍然未知。对它们的鉴定可以导致治疗多种疾病的治疗方法。 点击：查看更多生物学文章 查看更多医学文章 使用文档翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：nature

科学家正逐渐掌握从胚胎到成年人体内机械力的作用。诸如斑马鱼之类的发育中的胚胎在生长时依靠物理力来雕刻它们。图片提供：Philipp Keller / HHMI Janelia研究园区首先，胚胎没有前或后，头或尾。这是一个简单的细胞范围。但是很快，平滑团块开始改变。球体中间的流体池。细胞像蜂蜜一样流动，占据了未来身体的位置。细胞片折叠折纸样式，建立一个心脏，肠道，大脑。没有挤压，弯曲和拉扯成长中动物的力量，这一切都不会发生。即使到了成年期，其细胞也会继续对彼此之间以及与环境之间的推拉关系做出反应。但是，在纽约洛克菲勒大学研究形态发生的发育生物学家艾米·谢尔（Amy Shyer）说，身体和组织的形成方式仍然是“我们这个时代最重要的，但仍知之甚少的问题之一”。几十年来，生物学家一直专注于基因和其他生物分子塑造身体的方式，主要是因为分析这些信号的工具容易获得并且一直在改进。机械力受到的关注要少得多。西班牙巴塞罗那的加泰罗尼亚生物工程研究所的机械生物学家Xavier Trepat说，但是只考虑基因和生物分子“就像您正在尝试只用字母的一半写一本书一样”。在过去的20年中，越来越多的科学家开始关注力学在各个发育阶段，器官和生物体中的重要性。研究人员已经开始定义细胞感应，响应和产生力的机制。他们通过发明定制工具和技巧，结合激光和微量移液器，磁性颗粒和定制显微镜来做到这一点。大多数研究人员正在使用培养皿中培养的细胞或组织来探测机械信号。但是有几个小组正在研究整个动物，有时他们会发现工作原理与孤立组织中明显的原理不同。这些体内伦敦大学学院的发育生物学家罗伯特·梅尔（Roberto Mayor）说，研究面临许多挑战，例如测量复杂组织中的微小力量，但它们对于理解力量在雕刻生活中的作用至关重要。随着少数坚定的科学家开始克服这些挑战，他们已经观察到了影响生物学的关键因素-从胚胎存在的最早阶段到生命晚期的疾病。从本质上讲，这些信息可能有助于科学家针对不孕症或癌症等问题设计更好的干预措施。“力量将在形状发挥作用的每个实例中发挥作用，”法国马赛发育生物学研究所的发育生物学家Thomas Lecuit说。从一开始就很强大在胚胎成形之前，它必须破坏细胞光滑球的对称性。在开始了解此过程的遗传和化学控制之后，科学家现在对力学有了更多的了解。巴黎居里研究所的生物学家让·莱昂·马特（Jean-LéonMaître）说：“机械力在发展中的作用逐渐显现出来。” 例如，随着哺乳动物胚胎产生其前，后，头和尾，诸如流体压力和细胞密度之类的物理特性是关键。马尔特（Maître）的小组研究了由早期小鼠胚胎组成的初始细胞团如何形成一个巨大的充满液体的腔，称为腔。随着该腔的充满，将成为胎儿的细胞在一侧推在一起。第一个对称性破坏事件可确保胚胎正确植入子宫壁，并控制胚胎的哪一侧将成为背部和腹部。尚不清楚的是胚胎如何产生和定位管腔（请参阅“发育压力”）。 资料来源：参考文献2当他们对过程进行详细成像时，Maître的团队发现了一些意外情况。“我们看到了这些小气泡，这些小气泡在电池之间形成，”Maître说。“它们是瞬态的-如果成像速度不够快，您就会错过它们。” 这些气泡中的流体来自围绕胚胎的液体，该液体由于外部较高浓度的水分子而被迫进入内部。接下来，研究小组看到了来自单个气泡的水，可能是通过细胞之间的间隙流动的，Maître认为是单个大管腔。研究人员通过观察跨越细胞间隙的蛋白质，证实了这种情况的发生，这些蛋白质彼此接触，将细胞紧密地粘在一起2。随着气泡的出现，这些粘附蛋白似乎随着细胞被推开而破裂。具有较少粘附蛋白的细胞更易于分离。Maître说，这是首次观察到加压流体可以通过破坏细胞之间的联系来雕刻胚胎。为什么胚胎会迫使细胞分裂以建立自身？他说：“这似乎效率低下，风险很大。” 他最好的猜测是，该策略的发展并不是因为它是解决问题的最佳方法，而是因为它“足够好”。他希望，该团队正在人类细胞中研究的对胚胎力学的进一步了解，可以帮助体外受精诊所确定要成功怀孕植入哪些胚胎。在后来的发育中，胚胎在另一个方向上打破了对称性，使头与尾区别开来。加州大学圣塔芭芭拉分校的生物物理学家OtgerCampàs追踪了斑马鱼（Danio rerio）胚胎中尾巴生长的过程。他的小组通过将负载有磁性纳米粒子的油滴注入细胞之间的空间来测量所涉及的力。然后研究人员施加磁场使液滴变形，以便他们可以测量组织对推动的反应。为了推动和拉动斑马鱼胚胎中的细胞，科学家将磁场中的磁滴（黄色）扭曲。图片来源：UC Santa Barbara的Alessandro Mongera和OtgerCampàs他们发现，长尾巴的尖端处于物理学家称为“流体”的状态，即细胞自由流动，受压时组织容易变形。科学家离尾端越远，组织变得越硬。坎帕斯回忆说：“我们知道它正在巩固，但我们不知道其机制。”细胞之间没有增加硬度的分子-没有分子构成结构基质-但是当研究人员测量细胞之间的空间时，他们发现它们在粘糊糊的尾尖中敞开，但更靠近头部。当细胞聚集在一起时，组织凝固。坎帕斯将过渡过程与包装咖啡谷物的过程进行了比较：谷物可以自由地流入袋中，但变得非常紧密，以至于装满的袋就像砖一样。他计划研究这种机制是否是其他胚胎结构（如肢芽）形成的基础。尽心尽意一旦发育中的胚胎自我定位，各个器官就会开始形成。新加坡国立大学的发育生物学家蒂莫西·桑德斯（Timothy Saunders）说：“从根本上讲，我们对任何内部器官的形成方式了解甚少。” （他指出，唯一的例外是肠道。）这开始改变。例如，桑德斯的小组检查了果蝇果蝇胚胎中的心脏形成。至关重要的事件是，两块组织聚在一起形成一根管，最终将成为心脏。每一块包含两种心肌细胞。碎片必须正确地拉上拉链，成对地配对，以使心脏健康。桑德斯说：“我们经常会看到失调，然后加以纠正。” “是什么导致了纠正？”事实证明，这是来自心脏细胞本身的一种力量。已知一种称为肌球蛋白II的蛋白质，它是使肌肉细胞收缩的蛋白质的近亲，在拉紧过程中会从每个细胞的中央流向其边缘。当时在读研究生的张少波（现正准备在加利福尼亚大学旧金山分校的博士后职位）想知道，肌球蛋白是否会产生对配对细胞产生拉力的作用，从而打破错配类型之间的联系。为了检验他的理论，Zhang用激光将成对的细胞切成薄片。牢房相互拉动，就像用剪刀剪断的绷紧的橡皮筋一样。桑德斯说：“我们可以看到美丽的后坐力。” 但是，当研究小组将缺乏肌球蛋白II的细胞切开时，“ mmph一切都没有发生”。肌球蛋白就像手指将橡皮筋拉开一样，正在从内拉动连接处的力。不匹配的单元格，其链接断开，将有另一个机会找到合适的伙伴。正如英国剑桥大学的研究人员在爪蛙非洲爪蟾的胚胎中发现的那样，简单的细胞增殖也可以发出信号，指示细胞正确安排自身的位置。由物理生物学家克里斯蒂安·弗朗兹（Kristian Franze）领导的研究小组已经知道，随着眼睛和大脑的连接，眼睛神经元会沿着由脑组织僵硬所定义的路径发出轴突（神经元用来相互接触的长投影）。 。眼轴突跟随较软的组织朝向正在发育的大脑的中央枢纽。为了确定该途径的形成时间和方式，该团队定制了一个显微镜，用微小的探针测量组织的刚度时，他们就可以同时观察体内的过程。弗朗兹说，他们看到轴突到达前大约15分钟出现了刚度梯度，弗朗兹说，他也是德国埃尔兰根-纽伦堡大学医学物理和微组织工程研究所的负责人。梯度是如何形成的？就像在斑马鱼的尾巴中一样，青蛙大脑中较硬的组织似乎含有更大的细胞密度。当研究小组阻止了正在发育的胚胎中的细胞分裂时，刚度梯度就从未出现过，而且轴突也找不到方向。用细胞填充空间似乎是指导神经系统接线的一种快速有效的方法。持续压力完全发达的动物在继续生长或应对疾病时也必须与力量抗衡。例如，当身体膨胀时，皮肤将生长以覆盖它。外科医生在乳房重建术中利用了这一点，在乳房重建术中需要更多的皮肤来覆盖计划的植入物。首先，他们插入一个“气球”，并在几个月内用盐水逐渐充气，拉伸现有的皮肤，直到生长出足够的新皮肤以用于第二次手术。但是皮肤细胞如何应对这种压力并繁殖呢？干细胞生物学家Mariaceleste Aragona在比利时自由大学（UniversitéLibre de Bruxelles）担任博士后，与CédricBlanpain合作解决了这个问题。她在小鼠的皮肤下植入了一种自膨胀水凝胶的小球。随着水凝胶吸收液体，最终体积达到4毫升，皮肤在其周围伸展。在植入水凝胶的一天之内，阿拉贡（Aragona）看到皮肤外层下的干细胞开始繁殖，提供了可以分化为新皮肤的原材料。但是，并非所有的干细胞都因这种拉伸而增殖。只有先前未定义的亚群开始抽出新的干细胞。“我们仍然不知道为什么，”现在在哥本哈根大学的阿拉贡（Aragona）说。Blanpain补充说，了解该系统可能会导致促进皮肤生长以进行外科手术重建或伤口愈合的方法。 组织的机械特性在异常细胞生长（例如癌症）中也起作用。Trepat说：“实体肿瘤比正常组织更硬。” 他说，部分原因是由于细胞周围多余的纤维网被称为细胞外基质，还因为癌细胞本身正在增殖。Trepat补充说：“僵化会使癌细胞更具恶性”，他说，如果科学家能够理解原因，他们就有可能设计出能够改变这些物理特性并降低癌症危险性的治疗方法。在一项相关研究中，洛克菲勒大学的研究人员确定了机械力，这些机械力解释了为什么某些皮肤癌是良性的而某些是恶性的。皮肤干细胞引起两种不同类型的癌症：不扩散到皮肤之外的基底细胞癌和浸润性鳞状细胞癌。每一层都压在下面的基底膜上，一层结构蛋白将皮肤的外层与较深的组织分开。良性基底细胞肿瘤很少会穿透基底膜，但侵略性较强的基底细胞肿瘤通常会逃逸而游走血管，并进入人体其他部位（请参阅“皮肤癌的机理”）。 来源：Ref.9干细胞生物学家Elaine Fuchs和Vincent Fiore与老鼠的皮肤一起工作时，发现良性癌症形成了一个更厚，更柔软的基底膜，该基底膜像向下压一样像手套一样包裹着肿瘤细胞。但是侵袭性肿瘤形成了更薄的基底膜。来自上方的力量也有助于浸润性肿瘤逃脱。鳞状细胞癌会形成一层坚硬的分化皮肤细胞，称为角蛋白珠。通过压在癌的顶部，珍珠帮助肿瘤像通过玻璃的拳头一样穿过脆弱的基底膜破裂。福克斯（Fuchs）说，在这项工作之前，研究人员已经假定，具有固定身份的分化皮肤细胞不会产生机械力。她说：“我认为这是最大的惊喜。”接下来，Fuchs和Fiore计划研究细胞如何感知这些机械力，以及如何将其转换为可能产生更多基膜或促进分化的基因表达程序。洛克菲勒大学的发育生物学家艾伦·罗德里格斯（Alan Rodrigues）说，这个问题-力和基因之间如何关联-是关键。这不仅是皮肤癌的问题。他说：“力学中的深层问题实际上是在思考它与分子之间的关系。”其他人也在调查此链接。勒奎特说：“不仅仅是，基因可以做任何事情，或者力学可以做所有事情。” “这将是两者之间有趣的对话。” 点击：查看更多生物学文章 查看更多医学文章 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：nature