超螺旋和扭转松弛染色质纤维之间的熵竞争通过伪拓扑绑定的粘着蛋白驱动环挤出。

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等式右侧的术语最初描述了在场中移动的颗粒的能量电位的变化。 γC反映运动期间能量的耗散。应当注意，光纤和环之间的摩擦值不是模拟的结果，而是被引入到模型中的参数设置。模拟从第一个原则开始的摩擦将需要就业的就业，并且它将遇到从问题的计算复杂性开始的几个问题[46]。最近进行了具有可比大小的染色质纤维的原子计算机模拟，而83 kbp的系统由10亿原子组成[47]。然而，由于使用100万CPU，因此只有可能的仿真才能，而实时的秒或分钟的时间尺度远远超出原子模拟的范围，因为我们无法利用粗粒度的时间单位。如果能够承接这种数量大小的模拟，则可以探讨摩擦系数，作为依赖于休蛋白环质量，其流体动力阻力等的测量性能，其是等式(2)的一部分。相反，在我们的模拟中，我们探讨了Supercoiling和Loop挤出率的行为，了解广泛的摩擦，这是参数设置。因此，环本身可以甚至是固定的，并且我们仍然可以获得对给定的摩擦设置的相同模拟。采用的广泛摩擦是基于Stigler等人的实验工作的合理性。 [40]，这表明摩擦可以非常高。物理上，摩擦从表面粘附，表面粗糙度和变形的组合产生。基于Stigler等人报告的结果。 [40]，由于存在单独的核体，核心阵列和其他蛋白质障碍和机械，染色质的分子表面似乎非常粗糙。在我们的模型中，我们假设由摩擦参数γc的给定平均设置表示的障碍物的均匀分布。然而，原则上，串珠模型还提供了在由串珠模型中使用的特定粗粒粒度给出的分辨率内实施特异性特异性摩擦的可能性。这将是有趣的，例如，调查效果由于染色质折叠引起的摩擦局部调节以及蛋白质/ DNA调节中心的存在，例如在微型接触图上鉴定的蛋白质/ DNA调节中心的存在[48]。与此同时，我们认为等式(2)的正确术语是与超级录制的能量下降相关的内部能量的变化，这是一旦Cohonein在运动中进步一旦进入循环的新的轻松部分。在我们的数学模型中，我们假设Cohonein运动诱导的超级煎锅暂时的能量推动幼耳运动和环路挤出。超级录板的能量可以表示为U =K.ΔLK2，其中常数K表示纤维力相互作用的能量，例如粘合拉伸，角度弯曲和扭转柔性[42]。

　　描述非平衡扩散的二阶微分方程对于仅对有限的问题组进行分析解决方案是无贡力[45]。因此，需要在数值上提出上面提出的具有上述移动边界的微分方程系统。等式求解并装配在环尺寸上并沿着模拟轨迹获得的连接数。参数dσ和k通过串联拟合在所有轨迹上均匀，具有特定值γc。拟合依赖性在图1和2中示出，以及通过粗粒模拟获得的环尺寸和链接数。通过一个环的两个纤维获得模型参数的值。随着我们的一组方程在一个侧面的一个尺寸中对一个尺寸进行了一个问题，在另一侧的休闲素边界上，因此应该减半所获得的系数，以便适当地掌握穿过由单环拥有的两根纤维发生的事实。如Bonato等人在论文中下划线。，使用类似的数学建模方法来描述沿着纤维的幼耳环的运动，数学治疗的这一方面没有定性地影响结果[33]。

　　对于Supercoiling的扩散性值，Dσ=1.6的差异值良好，与Forte等人这样的编织聚合物的perectoneme动态研究获得的值。 [49]。在他们的研究中，作者观察到扭曲的动态比扭曲的动态更快，而所得分离的扩散性是DTW= 2.0和DWR = 0.1，使超级录的扩散性作为加权平均值，每个基于贡献系统是适应稳定的本谱或直链构象。在我们的模拟中，我们还看到ΔLK的波动在更大的扭曲波动波动中受到更大的影响，这意味着扭曲的动态更快。另外，我们注意到，从变换σ2/τ获得的实际单元中超级录的扩散性将远大于Dekker等人观察到的整个perectonemes的扩散性。d = 0.1kbp2/ s[50]。然而，Supercoiling沿着纤维的扩散性与实验观察到的DNA的预期旋转迁移率均匀，该旋转率是每秒数千次旋转[51]。如从模拟中观察到的，在数学建模的情况下，在大伽马的情况下，沿着纤维沿着纤维的超磁性梯度的平衡状态相对快速地重新建立了咖啡蛋白的每次运动后，随着COLENIN限制损失的高摩擦超录(视频S2)。结果，环路的平均超级录的值随时间相当线性而增加。另一方面，在低γ的情况下，随着由Cohesin形成的半透边界允许通过轴向旋转到更大程度(视频S3)的半透边界来更依赖于纤维的梯度更依赖于纤维。结果，ΔLK的平均值开始在环路挤出的后期阶段更强烈地增加。这与预期相一致，在无限的长环中，超级录板的平均密度将接近由聚合酶引入的转弯比率与平均环路挤出速率。另外，我们想强调，本节中呈现的数学模型的目的是不提供完全定量的处理，以精确地描述体内的环路挤出;相反，我们旨在在模拟数据之间的定性协议方面提供额外的支持，并从基于Cohyin环和染色质纤维之间致摩擦介导的转录驱动的环挤出的所提出机制的数学模型来提供额外的支持。

　　3.3. 朝向熵驱动的环路挤出，渗透压和其他模型

对于值k，超级录制的能量常数，我们获得了kSim= 3.4 103的配合的值。每只臂的减半值为1.7 103，类似于voldodskii给出的能量常数的值作为k =1100，它被称为无量纲常数[52]。另一方面，指出常数的尺寸可能是每BP [42]。在我们的情况下，我们在等式两侧的无单位珠子方面使用任意单位;因此，单位的变化不会改变从拟合中获得的常数。由于我们模型中的力场的内部设置，能量常数的装配值的差异很可能是由于我们模型中的力场的内部设置，并且可以在未来的工作中得到改善。为了解除对挤出作用的其他力量的贡献，需要进入能源术语的更详细描述。例如，Bonato等人。已经表明，染色质刚度和压实在增强扩散环挤出方面发挥着关键作用[33]。在它们的模型和随后的数学描述中，他们提出了循环的内部能量的变化遵循等式U(XC)/ KBT = 8LP / X2 + C日志(XC)，其中等式右侧的第一项表示由于环尺寸的增长，所降低的染色质刚度导致的能量惩罚，第二项代表循环的熵成本。当这些术语被添加到通过超铜u =K.ΔLK2的能量(等式(2))的能量给出的能量术语时，K降至1550的拟合值(C= 0.03);然而，拟合的质量保持不变(图S1)。通常，将更多术语添加到功能上降低自由度，并且如果没有改善，则保持相同的质量。另外，人们可以思考以支持环挤出的其他能量贡献，例如在模拟的早期阶段中打开Cohesin环的折叠构象。一方面，将扩散模型使用的能量功能掺入我们的模型提供了一种用于合并两个模型，其既通过熵机构提高了环路挤出的两种模型。另一方面，提供由弯曲，伸展，展开仅作为恒定速度，即无限能量电机等的池内，展开Cohesin的能量术语和去耦能量贡献的严格描述超出了恒定速度，即无限能量电动机等的范围本文。此外，我们工作中的粗粒度和博纳等人的水平目前不同，这与结果的直接比较是复杂的。因此，我们打算表明所提出的机制仍然能够以不同水平的摩擦，累积的超录和非拓扑结合的互联器驱动环路挤出，并且通过数学描述支持的概念证据模拟。随着能量术语∂U/∂X是化学电位μ的定义，通过化学势的变化驱动的环路挤出可以被认为是熵过程。通过在缓和侧上的超粒子侧和μ(σ= 0)上的移动休闲侧，μ(σ，p +π)确定的界面上的化学电位的差异对应于渗透压的定义。因此，当界面上的浓度差驱动溶剂进入浓缩相时，可以想到渗透过程的类比。在我们的情况下，溶剂将由纤维的松弛部分表示，该纤维“溶解”挤出回路内的积聚的超卷轴。染色质纤维的相似流量在通过渗透棘轮[53]的环形挤出机理中的作用，其中纤维“溶解”纤维上的Cohesin环的浓度。

　　3.4. 生物学背景和影响

　　如前所述，现在，涉及涉及专用蛋白质存在的环路挤出机制的环路及其形成。对SMC蛋白和机制可以进行挤出的作用，已经实现了不太达成的共识。我们现在知道Cohesin能够自动运动运动活动。这在CA消耗的ATP能量方面显示出相对较弱。每秒每粘着蛋白1.7 个ATP分子，但在挤出速率方面非常有效，2 kbp [14]。另一方面，在通过实验所示的Cohesin的电机活性之前，可以增强环路挤出的其他生物和生物物理方法是通过计算机模拟发现[16-18]。在转录驱动的环挤出的情况下，已知RNA聚合酶是最强的生物分子电机之一[54]。正如我们之前所示的那样，RNAP+ TOP1复合物产生的负超级卷轴可以是在环路中保存的高水平超录的环路挤出的非常有效的驱动力[16]。在第3.1节中，我们表明，即使通过轴向旋转连续放宽到低水平的大部分，所产生的超录的能量仍然代表驱动环路挤出的有效力。图3A示出了作为染色蛋白纤维和尼蛋白环之间的每种摩擦的摩擦设置的平均值获得的环形挤出速率为γC= 2,5,20和200的摩擦纤维和尼蛋白环的每个设置。环形挤出率被示为作为施加摩擦的乘积的函数。如图所示，随着累积超录数的能量增加，环形挤出速率仍然随着摩擦力的增加而增加，但是它遵循对数关系，显示对环路挤出率的饱和效果。生物学上，速度应该是可以在分钟内挤出整个人类基因组[14]。我们可能会发现与0.5-2kbps [14]之间的实验测量结果一致的生物相关率主要用于γC20的较低设置。

在将数量ΔLk与最低摩擦γc=200的距离的距离从2℃的距离连接到60kbp的距离，在60kbp的距离范围内的距离为60kbp的距离，相应的平均水平。然而，这些值代表了链条的总价值，而实际上，超级卷轴从转录位点(TSS)X = 0的位置朝向Cohonsin的位置的释放部位产生梯度，X = Xc 。在给定珠粒上计算的位点特异性链接号ΔLk可以被认为是超录σ的珠子的局部密度。以这种方式，对于γc= 200，在模拟中表示转录位点的珠子位置测量和建模的值达到σ(x = 0)= 12%。同时，超级煎板朝向休蛋白的位置下降，其中该值由σ(XC)的半透边界保持= 5%。视频S2和S3中给出了从数学模型获得的链条和模拟时间的ΔLk的演变。在图S2中给出了随着模拟运行的平均获得的ΔLK的轮廓。 LK的总值是曲线下的积分。在低摩擦的情况下，在TSS至σ(XC)=0.2%的值范围内的值范围为σ=7%，其中超镀叶片沿着纤维更大地滴落在池中。转录位点的局部超录的值是由Brackley等人的超螺母依赖性转录的随机模型的比例低。 [44]。然而，这些值与在通过Kouzine等人的PSORALEN光粘接方面的TSS的位置围绕TSS的位置的低，中和高表达的基因确定的局部DNA超级偶联。[55]。具有较低γCS的模拟中的超级录制衰减与Kouzine等人测量的曲线一致。

　　较低水平的超级咖啡也允许较高的构象统计和染色质纤维的波动，而不是具有强超录的系统。图3A的插入显示了来自分子模拟的两个相应的快照，比较所得到的结构具有较低和更高水平的超级录制。挤出内的较高的统计统计也在接触地图中，通过在挤出具有强大的超录的情况下突出的抗对角线特征的消失，并且产生了环的percentoneme符合的情况(图3b)。从10个轨迹的平均值获得图3B上的联系地图。一个人必须注意，在我们的模拟中，光纤在域末端不含CTCF蛋白，并且在Cohesin到达循环结束并卸载后，模拟停止。在更生物的环境中，幼胞蛋白将坚持CTCFS并留在那里，而模拟将继续相当于20分钟的生物时间[56]。这将增强模拟联系地图上的抗对角线特征的外观，并强调为具有低水平和高水平的系统获得的接触映射之间的差异。

　　(a)                            (b)

　　图3. Cohonein环和纤维之间的较高摩擦诱导更高水平的超录和挤出速度较高的速率。 (a)对γC致摩擦摩擦摩擦的不同环境的环路挤出速率，导致不同水平的累积超录。环形挤出显示为Cohyin和纤维之间施加摩擦的函数。插入在摩擦的最低和最高设置中从模拟结束时显示快照。(b)在环路挤出过程中计算联系地图。沿轨迹计算联系地图随着10多个仿真运行的平均值计算。当环形挤出更加随机时，地图显示蚂蚁对角线的损失，即随机，当Cohyin环和染色质纤维之间的摩擦的较低设置允许纤维来采样更大的构象空间。一旦环从染色质纤维滑倒，接触映射计算的数据采集停止了。生物学上，环应在域的边界处停留在CTCF的蛋白质[56]，这将强调摩擦较低模拟中的抗对角线的损失。

　　4. 结论

　　我们在凝聚环环挤出的Cohonsin环中进行了超粒子染色质纤维的粗粒化分子动力学模拟。模拟表明，可以通过在尼蛋白和染色质纤维之间施加的摩擦来控制超级录的水平。在造型更大的摩擦时，超级煎锅的较高水平累积。同时，环路挤出的速率增加，但它显示了饱和效果。该模型还表明，即使在其低电平的超录也代表了增强环路挤出的有效力。

　　该模型表明，即使环在伪拓扑上绑定，超录也会挤出环路。在伪拓扑结合期间，环包围纤维和新兴的超录，不能利用机械推动Cohesin手铐的接头部分，就像我们之前的模型一样。通过遵循最小能量路径来实现环路挤出，而超铜纤维的新型松弛部分流入环路，通过Cohonin环保持的界面流入环。这意味着挤出由界面处的化学电位变化驱动，分离纤维的超级硅酸和非超填充部分。由于该过程由化学电位的变化驱动，因此可以认为通过超硅和扭转纤维的竞争驱动的环形挤出被认为是熵过程。在新的纤维中溶解的纤维中的溶解是类似于渗透压的提出的熵驱动的环挤出。弛豫纤维代表通过Cohonein环的界面扩散到环中的溶剂，试图溶解积聚的超录。

　　基于仿真和数学模型，我们得出结论，只要幼茶蛋白在池内和纤维之间保持热力学偶联即可，“拓扑结合是不必要的。我们假设环的存在可以通过特殊键的抽象来替换。

　　由超录的能量驱动的环路挤出的数学建模表明了由超级录板的能量驱动的环路挤出模型的兼容性，并通过刚度和压实增强的扩散所提出的模型。同时，人们可以将我们的模型作为一种能够提高环路挤出的机制以及Cohesin的弱电动机活动或通过渗透棘轮推动。

　　参考(展示部分）

　　补充材料：以下内容可在HTTPS://www.mdpi.com/2079-7737/10 /10/130/ s1上获得，视频S1：分子动力学轨迹的可视化，获得γc= 200的模拟环路挤出;视频S2：在高摩擦下累积的高水平超级卷积的回路挤出数学建模，γc= 200;视频S3：在低摩擦下累积的低水平的整体挤出数学建模γc= 2;表S1：染色质纤维和幼耳珠的珠子相互作用模型设置;图S1：在结合能量术语的刚度时，在模拟链接号和环路尺寸上拟合数学方程(1)和(2)。图S2：沿着整个模拟的平均值获得的纤维的超级录的轮廓。

　　作者贡献：方法 - 粗粒模拟，可视化D.R。;方法 - 数学建模，可视化R.R。写作原稿草案准备，D.R .;写作- 审查和编辑，r.r.，d.r.所有作者都已读取并同意发布的稿件版本。

　　资金：本研究由斯洛伐克共和国的教育，科学，重新搜索和运动部的拨款机构资助，Grant Vega2/0102/20，并从斯洛伐克研发机构提供支持SRDA 15 0323.还承认了233架Eutopia和成本STSM 44 913的支撑。

　　数据可用性声明：本研究中提出的数据可根据相应作者的要求提供。由于MD轨迹的大小，数据不会公开可用。

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