来源：NATYRE  2020年11月4日

西格尔·利维坦 ＆ 伊兰·西格尔（Eran Segal）

在确定肠道微生物是否影响人类健康时，很难区分因果关系和相关关系。对微生物与人类特质和与疾病相关的习性的联系的分析提供了前进的一步。

人体中的常驻微生物（称为微生物群）代表了各种微生物物种群落，包括数十万亿个主要细菌细胞1的复杂生态系统。我们的肠道菌群是这些群落中最大，种类最多的菌群，它与人体的细胞和系统（例如免疫系统）2不断相互作用，并且既影响着我们的健康状况，又受我们的健康状况影响。肠道菌群的特殊组成和多样性与许多健康状况有关3。但是，通常不知道这种关联是仅仅是相关的还是健康状况的结果，或者它们是否可能导致疾病或导致疾病。由于健康个体和患病人群之间可能存在许多生理和生活方式上的差异，因此解决该问题具有很高的挑战性。这种混杂因素-与微生物群和健康状况相关的变量-可能是在将肠道微生物群的组成与人类健康联系起来的不同研究结果之间观察到的许多差异的基础。

Vujkovic-Cvijin等人在《自然》中撰文。解决这个问题。首先，他们考虑到患有和不患有特定疾病的人之间的生理和生活方式差异，并确定其自身可能与肠道菌群的组成有关。这种差异会导致健康个体和患有该疾病的人之间肠道微生物的组成发生变化。在不了解这些差异的情况下，很容易将生活方式和微生物群之间的相关性和混淆性关联错误地分类为疾病和微生物群组成之间的信息性因果关联性。

接下来，作者尝试通过一对一匹配6个处于特殊状况的个体和与之相似的健康个体来应对这种混杂因素（关于此类潜在混杂因素）（图1）。一个示例可能是与年龄，性别和体重指数相同的个人匹配（该指数用于评估一个人的体重时考虑了身高）。这种类型的匹配程序通常用于观察性研究中，在这些研究中，不能将个人随机分配到两组中，并且要对两种不同的情况进行比较。

图1 比较人群以评估肠道微生物与人类疾病之间的联系。Vujkovic-Cvijin等。5个确定的因素会影响肠道微生物（称为微生物群）的组成，并且在有或没有特定疾病的人群之间的患病率不同。一，例如，谁拥有酒精摄入水平低的个体比例可能会在健康和患病人群之间的差异。不考虑该因素的随机比较个体样本可能意味着由于该因素而出现了似乎与疾病状况相关的微生物群差异。b，作者而是比较了可能影响微生物群的因素匹配的个体。但是，这样的抽样可能会选择不代表健康人群的个体。

Vujkovic-Cvijin等。报告指出，性别，年龄，排便质量（被分为坚实，正常或洗漱的粪便），体重指数和饮酒水平是最强的潜在混杂因素，可能会阻碍人们努力确定疾病与肠道之间的真正关联。微生物群组成。这是因为这些特征与微生物群组成和疾病状况都密切相关。当检查患有2型糖尿病等疾病的人与没有这种疾病（但可能患有其他疾病）的人之间的差异时，疾病状态与不同肠道细菌的丰度之间似乎存在许多统计学上显着的关联。相比之下，如果使用提到的一些混杂标准来匹配患有或未患有该疾病的个体，这些关联中的许多不再具有统计学意义。这意味着先前归因于某些疾病的某些肠道菌群变化可能反而源自与这些混杂因素有关的其他潜在原因。

例如，饮酒会导致肠道菌群发生变化，患有某些疾病的人所消耗的酒精会少于平均水平（可能是因为他们服用了药物）。因此，在饮酒水平上与个人不匹配可能导致误导性结论，即与疾病相关的微生物群变化是疾病本身引起的，而不是酒精摄入量低于平均水平。

Vujkovic-Cvijin及其同事的方法潜在的问题是，一些建议的混杂因素可能与疾病症状有关，而不是生活方式的选择。在这种情况下，这些令人困惑的类别中的人可能已经生病但未被诊断，或者正在生病。在这种情况下，与健康个体匹配实际上可能会产生偏见8。例如，在研究酒精性肝病时，按酒精摄入量匹配人群是没有意义的。此外，即使潜在的混杂因素未与所讨论疾病的明确症状相关联，或未与疾病症状唯一匹配，如果混杂因素的匹配将意味着结果匹配的群体，则仍应引起关注不是健康个体的代表。例如，在相同数量的大量吸烟后，将患有肺癌的人与没有患肺癌的人进行匹配，将无法提供真正健康的对照组。

有鉴于此，炎症性肠病患者不应基于排便质量而与健康的配对人群配对。基于糖蛋白HbA1C的血液水平，患有2型糖尿病的人也不应与健康的人群相匹配，后者提供了一种评估长期过量糖水平的方法（这是作者所没有的）。研究人员还应该对根据体重指数将患有2型糖尿病的人与健康的人群进行匹配表示怀疑。

为了解决这个问题，作者使用一个较小的队列来重复他们的分析，在该队列中，健康组中的任何人都没有自我报告过任何类型的疾病（健康人以前的标准是那些没有自我报告所关注的特定疾病）。他们发现疾病状态与生理和生活方式差异之间存在相似的关联，尽管现在这些关联的统计显着性低于原始分析中的显着性，或者不再具有显着性。不幸的是，排除患有任何自我报告的疾病的个体并不排除使该人群与可能仍未被诊断或疾病状态可能接近的对照个体相匹配。例如，如果发生这种情况，患有糖尿病的人与患有糖尿病的人相匹配。这个问题的范围超出了本研究的范围，对所有医学研究提出了一个关键问题：什么构成健康的队列？

最后，重要的是要记住，识别肠道菌群组成与人类健康之间的潜在混杂因素并不意味着这些无关因素。这也并不意味着在确实存在关系的情况下缺乏因果关系。例如，如果饮酒导致微生物群发生变化，进而导致发展为2型糖尿病，那么微生物群与疾病之间就存在因果关系；但是在根据个人的饮酒水平对他们进行匹配之后，将看不到这一点。如果炎症性肠病导致引起腹泻的微生物群改变类型，并且每个人的肠蠕动质量相称，这也是正确的。因此，Vujkovic-Cvijin及其同事的结果并不排除微生物群具有因果关系。

微生物群与人类疾病之间的因果关系问题是该领域研究的中心课题。这些发现无疑将在未来几年继续推动该领域的研究，Vujkovic-Cvijin等人。我们对这个问题的思考已经向前迈进了一步。

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