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Researchers achieve world's first manipulation of antimatter by laser研究人员通过激光实现世界首次操纵反物质by TRIUMFAn artistic illustration of the movement of an antihydrogen atom in the ALPHA magnetic trap, before (grey) and after (blue) laser cooling. The images show various lengths of the antihydrogen's track. Credit: Chukman So/TRIUMF一个反氢原子在阿尔法磁阱中运动的艺术插图，在激光冷却之前（灰色）和之后（蓝色）。图像显示了反氢轨道的不同长度。信贷：Chukman So/TRIUMFResearchers with the CERN-based ALPHA collaboration have announced the world's first laser-based manipulation of antimatter, leveraging a made-in-Canada laser system to cool a sample of antimatter down to near absolute zero. The achievement, detailed in an article published today and featured on the cover of the journal Nature, will significantly alter the landscape of antimatter research and advance the next generation of experiments.欧洲核子研究中心（CERN）ALPHA合作项目的研究人员宣布，利用加拿大制造的激光系统将反物质样品冷却到接近绝对零度，实现了世界上第一次基于激光的反物质操控。今天发表的一篇文章详细介绍了这一成果，并刊登在《自然》杂志的封面上，它将极大地改变反物质研究的格局，推进下一代实验。Antimatter is the otherworldly counterpart to matter; it exhibits near-identical characteristics and behaviors but has opposite charge. Because they annihilate upon contact with matter, antimatter atoms are exceptionally difficult to create and control in our world and had never before been manipulated with a laser.反物质是对符合其他世界的同行;它呈现出近乎相同的特征和行为，但具有相反的充电。因为他们在与物质接触时湮灭，所以反物质原子在我们的世界中创造和控制难以创造和控制，并且从未用激光操纵过。"Today's results are the culmination of a years-long program of research and engineering, conducted at UBC but supported by partners from across the country," said Takamasa Momose, the University of British Columbia (UBC) researcher with ALPHA's Canadian team (ALPHA-Canada) who led the development of the laser. "With this technique, we can address long-standing mysteries like: 'How does antimatter respond to gravity? Can antimatter help us understand symmetries in physics?'. These answers may fundamentally alter our understanding of our Universe."“今天的研究成果是一个长达数年的研究和工程项目的成果，该项目在UBC进行，但得到了来自全国各地的合作伙伴的支持，”领导激光研发的ALPHA加拿大团队（ALPHA Canada）的不列颠哥伦比亚大学（UBC）研究员Takamasa Momose说通过这项技术，我们可以解决长期存在的谜团，比如：“反物质如何对引力作出反应？”？反物质能帮助我们理解物理学中的对称性吗。这些答案可能会从根本上改变我们对宇宙的理解。”Since its introduction 40 years ago, laser manipulation and cooling of ordinary atoms have revolutionized modern atomic physics and enabled several Nobel-winning experiments. The results in Nature mark the first instance of scientists applying these techniques to antimatter.自介绍40年前以来，激光操纵和普通原子的冷却已彻底改变了现代原子物理，并启用了几个诺贝尔获胜的实验。 Nature的结果标志着将这些技术应用于反物质的科学家的第一例。By cooling antimatter, researchers will be able to perform a variety of precision tests to further investigate the characteristics of antimatter, including experiments that may shine a light on the fundamental symmetries of our Universe. These tests could offer clues as to why the Universe is made primarily of matter and not equal parts matter/antimatter as predicted by Big Bang models.通过冷却反物质，研究人员将能够进行各种精确测试，以进一步研究反物质的特征，包括可能在我们宇宙的基本对称上发光的实验。这些测试可以为为什么宇宙主要是有关的，而不是大爆炸模型预测的宇宙而不是相等的部分重要/反物质。"It was a bit of crazy dream to manipulate antimatter with laser," said Makoto Fujiwara, ALPHA-Canada spokesperson, TRIUMF scientist, and the original proponent of the laser cooling idea. "I am thrilled that our dream has finally come true as a result of tremendous teamwork of both Canadian and international scientists."“用激光操纵反物质有点疯狂的梦想，”加拿大阿尔法协会发言人、TRIUMF科学家、激光冷却想法的最初支持者Makoto Fujiwara说我很高兴，由于加拿大和国际科学家的巨大合作，我们的梦想终于实现了。”The laser manipulation of antimatter also opens the door to a variety of leading-edge physics innovations.反物质的激光操纵也打开了各种前沿物理创新的门。Momose and Fujiwara are now leading a new Canadian project, dubbed HAICU, to develop new quantum techniques for antimatter studies. "My next dream is to make a "fountain" of anti-atoms by tossing the laser- cooled antimatter into free space. If realized, it would enable an entirely new class of quantum measurements that were previously unthinkable," said Fujiwara. "Furthermore, we are one step closer to being able to manufacture the world's first antimatter molecules by joining anti-atoms together using our laser manipulation technology," said Momose.Momose和Fujiwara现在推进了一个新的加拿大项目，被称为Haicu，为反物质研究开发新的量子技术。 “我的下一个梦想是通过将激光冷却的反物质扔进自由空间来制作抗原子的”喷泉“。如果实现，它将使其能够实现先前不可想象的全新的量子测量，”Fujiwara说。 “此外，我们是能够通过使用我们的激光操作技术加入抗原子来制造世界第一反物质分子的一步，”Momose说。The results mark a watershed moment for ALPHA's decades-long program of antimatter research, which began with the creation and trapping of antihydrogen for a world-record one thousand seconds in 2011. The collaboration also provided a first glimpse of the antihydrogen spectrum in 2012, set guardrails confining the effect of gravity on antimatter in 2013, and showcased an antimatter counterpart to a key spectroscopic phenomenon in 2020.这一结果标志着阿尔法长达数十年的反物质研究计划的一个分水岭时刻，该计划始于2011年创造并捕获了1000秒的反氢世界纪录。这项合作还为2012年的反氢光谱提供了第一眼界，2013年设置了限制重力对反物质影响的护栏，并在2020年展示了与一个关键光谱现象相对应的反物质。　　点击查看：更多有关物理学文章更多生物学分类文章使用文档翻译功能使用图片翻译功能　　免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。　　来源于：phys

由 英国利兹大学大约40亿年前的地球早期插图。信用：露西·恩特威斯（Lucy Entwisle）地质学家说，雷击与陨石一样重要，它们为创造生命出现在地球上的理想条件提供了条件。超过40亿年前，以陨石运送到地球的矿物一直被提倡为地球生命发展的关键成分。科学家认为，通过数十亿雷击，极少量的这些矿物也被带到了地球早期。但是现在，来自利兹大学的研究人员已经确定，雷击与陨石一样重要，可以执行这一基本功能并使生命得以彰显。他们说，这表明如果大气条件合适，生命可以在任何时间通过相同的机制在类似地球的行星上生长。这项研究是由本杰明·赫斯（Benjamin Hess）在利兹大学地球与环境学院的本科学习期间领导的。赫斯先生和他的导师正在研究一个巨大而原始的辉石样品，该辉石是闪电击中地面时产生的一块岩石。该样品是在2016年闪电袭击美国伊利诺伊州格伦艾林的一处房产时形成的，并捐赠给附近的惠顿学院的地质部门。利兹的研究人员最初对辉石的形成方式很感兴趣，但着迷于在Glen Ellyn样品中发现大量高度稀有的磷矿物质schreibersite。在伊利诺伊州格伦·艾林（Glen E

大鼠肿瘤组织病理学与实验性慢性饮食中ch曲毒素A暴露相关，以预测霉菌毒素对人类癌症的风险 戴安娜·赫尔曼（DianaHerman）1和彼得·曼特尔（Peter Mantle）2，*1 罗马尼亚蒂米什瓦拉县医院病理科，300736罗马尼亚蒂米什瓦拉； diaherman@yahoo.com2 伦敦帝国学院环境政策中心，伦敦SW7 2AZ，英国 摘要：在过去的半个世纪中，曲毒素A（OTA）的哺乳动物对动物的毒性主要集中在猪上，因为最初认识到它是间歇性生长抑制和发霉饲料引起的肾脏疾病的主要原因。随后的经典毒理学使用了实验室啮齿动物，因为猪的肾脏病理学提出了有关可能参与人类特发性巴尔干地方性肾病双侧肾脏萎缩的问题，在1980年代至2000年代，OTA一直是人类肾脏病的关注焦点。人们对肾病的重视最近已涉及植物代谢产物马兜铃酸。认识到农业管理通常可以使生产OTA的曲霉菌和青霉菌对食品和饲料的破坏最小化，从而减轻了动物的一些风险。有关人类食品安全的法规与复杂的分析相结合，通常可以为发达国家提供安全性。在没有临床疾病的情况下，雄性大鼠的慢性实验性暴露会引起肾癌。将其作为人类独特模型的可能性已经产生了可观的实验证据，与从体外生化毒性获得的证据相比，该证据可能与复杂肾脏中的致癌作用更直接相关。然而，与文献中的许多主张相反，似乎没有任何人类肾癌或泌尿道癌病例被OTA证实为病因的经证实的病因学证据。为促进此类辩论，我们研究档案中所有剩余肿瘤的OTA /大鼠肾癌的组织病理学检查（在适当情况下通过免疫特性增强）已经完成。波形蛋白阳性的总体一致性与CD10或细胞角蛋白MNF 116的偶尔阳性相匹配。讨论了目前的情况。关于OTA可能引起人睾丸癌的建议也受到了大鼠实验证据的挑战，因为大鼠的Leydig细胞肿瘤免疫特征与人类生殖细胞肿瘤的免疫特征不符。关键词：波形蛋白；CD10; MNF 116；肾细胞癌；尿路上皮癌睾丸癌;免疫组化 关键贡献：在某些och曲毒素/大鼠肾癌中，细胞角蛋白克隆MNF 116的免疫组织化学证实与人肾癌中该蛋白明显缺乏形成鲜明对比。讨论了曲毒素A毒性的实验动物发现，涉及其在人类致癌中的应用。 1. 介绍ch曲霉毒素A（OTA）于1960年代初在南非被发现，可以解释培养的och曲霉作为实验大鼠的饮食添加剂的一般毒性。同时，术语“霉菌毒素”被用来涵盖其他食物腐败霉菌的有毒代谢产物，例如黄曲霉的黄曲霉毒素已广泛存在。 OTA的重点很快转移到丹麦熏肉业中痉挛性发生的特发性猪肾病，这在经济上与自家种植的大麦有关;在某些高降雨年份，在储存之前没有充分干燥。常见的青霉菌的季节性机会主义造型，以及通过在UV254光下的荧光在部分上对OTA进行色谱识别，揭示了真菌毒素的另一种生物合成来源，其量随后被实验证明是猪中该病的主要原因。这表现为生长速度降低，car体重量低，肾脏呈斑驳状和不成比例的增大，在肉类检查中很容易识别，而the体被拒绝[1]。热带和温带地区的几种曲霉和青霉菌后来发现在谷物等主要主食农产品的腐败以及咖啡，可可和红酒等高端商品的作物的腐败中精心制作了OTA。人们担心，诸如面食等主要谷物产品中的OTA痕迹可能对人类健康构成威胁，并且对高端商品的商业形象具有潜在的经济威胁，因此引发了对OTA毒理学的广泛研究。同时，全球食品安全当局（例如，欧洲，食品添加剂联合专家委员会，国际癌症研究机构，欧洲食品标准机构）解决了潜在的健康风险，并制定了指导法规的文件。在许多经济体中，猪在人类食物链中很重要，这促使美国在1980年代进行了一项主要的实验毒理学研究，并在大鼠中进行了终生慢性暴露[2]。肾脏肿瘤的显着发现主要是在雄性生命中晚期才表现出来，没有明显的毒性，是将OTA指定为大鼠肾癌最有效的化学药品，这一点更为引人注目，尽管广泛的技术报告并未引起任何具体关注。对于人类。 NTP研究选择的三种强饲剂量率证明了肾脏癌的发病率，后来证明OTA是化学致癌物经典对数剂量/反应模型[3]。敏感和确定性分析方法的后续发展表明相关霉菌及其霉菌毒素的广泛存在，尽管在管理良好的农业中普遍较少。对于人类健康，除了痉挛性发作外，几乎没有可归因于一般毒性的经过验证的病因学证据。最初对可能的致癌风险的谨慎分类[4]似乎以后从未有证据可以经受经典的流行病学审查。尤其是，由于啮齿类动物每天必需的致癌性暴露量之间的定量鸿沟（> 104倍）（每天至少30克OTA / kg体重之间）之间存在较大的定量鸿沟（> 104倍），因此大鼠和小鼠作为人类病理模型的相关性已变得不可靠。一只老鼠寿命，以及老鼠的寿命），并调查了人的平均自然每日摄入量数据（英国，0.26-3.5 ng / kg重量）[5]。在大鼠中进行的经典美国毒性研究[2]遵循严格的毒理学规程，包括每周5天，每天长达2年的管饲法对OTA进行管饲。伦敦最近的一项研究是欧洲委员会关于OTA毒性的项目（2001-4）的一部分，提供了日粮中的rat曲霉毒素，这些och曲霉毒素是由och曲霉在摇动的固体底物发酵过程中成型的小麦早餐谷物切成小块时所阐述的。将经过OTA分析的产品均质化（约103倍），制成粉状大鼠饲料，以在费希尔雄性大鼠的自然昼间习惯中食用。尽管尚未进行美国的血液OTA分析，但在第一个月，伦敦的OTA值逐渐上升至8-10 µg / mL。对于每天使用的最高OTA摄入量（300 µg / kg b wt），似乎至少有9个月的暴露时间可能引发肾癌，在此期间，显然抑制了费希尔衰老男性中单核细胞白血病的普遍流行[6]。美国研究的最低剂量（21 µg / kg b wt）的无肿瘤结果提高至C。在伦敦的一项针对暗黑刺槐雄性大鼠的研究中，浓度为30 µg / kg b wt [7]。 OTA认可采用的剂量/响应标准作为化学药品的对数剂量/响应模型因此，伦敦的所有后续发现[7]都将致癌物[3]强化为OTA /大鼠肾致癌性。值得注意的是，稍后在加拿大对OTA进行的人为风险评估的主要分析中并未考虑到这一点[8]，其中提出了一种奇怪的，扭曲的，没有阈值的图示。 已经描述了一些OTA /大鼠肾肿瘤的重要组织学综述[9]，包括首次在临床免疫组织化学中进行探索性应用，其中大多数肿瘤对临床免疫染色均表现出一系列阳性反应。尽管专为人类组织病理学诊断而设计，但某些免疫染色有助于显示对大鼠的交叉反应性。这里的主要实验目的是通过对我们档案中所有剩余的已归档病例进行组织学检查来巩固这些发现。 2. 结果在确认大鼠/ OTA肿瘤的肾细胞起源时，所有四例波形蛋白均呈弥漫性和强烈阳性（图1A，案例1，肿瘤尺寸10×20 mm）图1.（A）情况1，波形蛋白（100×）。 （B）情况1，CD10（100×）。对于案例1，CD10呈弥漫性和强烈阳性，如图1B所示，波形蛋白与波形蛋白的面积大致相同。对于案例2，肿瘤直径为20 mm，CD10为阴性，而细胞角蛋白克隆MNF 116为弥漫性阳性，具有异质模式和可变强度（图2A，相邻的图2B为阳性对照，说明人扁桃体染色并验证大鼠免疫染色交叉反应性）。 图2.（A）案例2，CK MNF116（200倍）。 （B）对照（人扁桃体），CKMNF 116（200×）。病例3的肿瘤（5毫米）除了波形蛋白以外，不是免疫阳性的（图3）。肾细胞癌的诊断是从H＆E的组织学角度进行的。 图3.情况3，波形蛋白（200×）。 病例4肿瘤（5毫米）另外对CD10呈阳性。 （未显示）。 3. 讨论长期暴露于饮食OTA引起的当前四种大鼠肾脏肿瘤的组织病理学和免疫学特征与我们最近被归类为免疫组织化学特征的我们的其他类似肿瘤相辅相成[9]。在十个案例中，合并的图谱使大鼠肿瘤与暗示了OTA对有时与巴尔干地方性肾病有关的肾盂肿瘤的病因学作用模型无关。最近还显示了后者具有与在斯洛伐克尚未研究的巴尔干肾病的研究中所研究的尿路上皮肿瘤难以区分的免疫特性，从而使OTA与有时在巴尔干肾病病例中发生的尿路上皮肿瘤无关。如果可以将正常饮食中OTA异常暴露的重要因素确定为合理的指示价值，则人肾细胞癌的假定模型作用可能仍然持续。在大鼠中，OTA参与人类睾丸癌的建议也被实验轻视。波形蛋白的免疫染色总是广泛的，这是间充质来源的人体组织的典型特征。在10种大鼠肿瘤中的3种中，伴随CD10阳性的患者可能适合人类[10]。 MNF 116阳性似乎是对某些大鼠肾肿瘤有用的特征，但对人类肾癌却没有特征[10]。这些肾肿瘤的免疫特征不容易与OTA /大鼠肾脏表达相吻合，从而有助于预测OTA为人类致癌物。值得注意的是，最近由IARC撰写的一篇综述[11]得出结论，确定在人类中起作用的DNA加合物，氧化应激和表观遗传因素可能导致OTA重新分类为致癌物。目前尚不清楚这是否表明了IARC的官方政策。不幸的是，作者错误地指出“ OTA诱导的大鼠肿瘤中的DNA二倍体与遗传变化有关”[12]。希望IARC的任何进一步考虑都将考虑到，大部分或大多数体外毒理学文献都避免将用于获得测量结果的OTA浓度与癌变过程中体内肾实质的关系联系起来。避免某些文献认为肾脏中OTA的积累也很重要[13]。在啮齿动物中，性别特异性是将潜在模型与似乎没有肾细胞癌的人类相匹配的一个被忽略的问题。对于小鼠，OTA肾癌似乎是男性[14]，而对于大鼠，则几乎是男性[2]。对大鼠的可能解释[15]涉及OTA不仅与血浆蛋白结合，而且与血液中的雄性特异性小尿素肽结合的能力。随后将这些物质通过肾小球过滤运输下来，通过肾单位。它们遵循通常至少部分在肾皮质吸收的命运，从而潜在地增加了OTA向皮质上皮细胞的输送。假设游离的OTA的苯丙氨酸部分在这两个性别中都为该必需氨基酸提供了一些直接的皮质挽救手段，但与雄性尿肽的结合会增强潜在的肿瘤发生靶组织的总体毒性影响。进一步的实验研究可以通过分析性凝胶电泳轻松地检测OTA与特定尿蛋白结合的程度，其中的痕量必须逃避皮质残基的清除，才能以信息素的形式出现在尿液中。这种逃逸在小鼠生物学中是必不可少的，可以在黑暗中提供性别和性的嗅觉语言。同样，在大鼠中，可能通过使用放射性标记为高比活的OTA来验证OTA与尿蛋白的结合和扩展[15]，可能有助于澄清一些有关血液中OTA循环的谜团。 OTA在人中与血清白蛋白的结合力很强，但是在小鼠和大鼠中白蛋白与通过肾小球的较小蛋白之间的竞争尚不清楚。在雄性大鼠中已经进行了一些关于青春期的初步探索[16]，但是与OTA的药代动力学有关的还有更多的空间。以前的发现[14]的扩展只能通过关键科学家的悲剧性死亡来阻止。要了解雄性和雌性大鼠血液中OTA相对动态的另一种方法，以研究肾脏肿瘤发生中的性别差异为重点，将是通过首先在连续饮食中建立和量化雄性和雌性大鼠中稳定的循环OTA来实现的。然后在继续OTA的同时rate割一些雄性。可以预见，雌性最初会达到较高的稳定浓度男性血液中OTA的含量高于男性，而男性则积极地排泄与小尿蛋白的结合。随着睾丸激素调节肝脏中尿蛋白合成的下降，预计男性血液中OTA的浓度会升高。这可能是迈向评估尿蛋白在雄性大鼠因长期暴露于饮食性OTA中而发展为肾肿瘤的趋势中的作用的一步。要探索的实验挑战可能是，使用成熟的大鼠肾脏移植技术[17]，研究暴露于饮食性OTA中9-10个月的女性体内的男性肾脏肿瘤，反之亦然。移植物必须保持功能超过一年。然而，一个奇怪的想法是，在人们发现小尿蛋白是小鼠和大鼠中的性信息素之前，实验性地产生了一种幻想，即对OTA作为对人类健康的风险的全球关注以及分析和立法的巨额支出可能是一种幻觉。它们可能将OTA转运到肾脏。上面的组织病理学评论[9]还指出，在1989年NTP研究中，很小一部分的女性肾肿瘤的组织病理学变化要比男性多，但发现最大的例子与男性具有相同的免疫谱。因此，已经发现响应OTA的定性大鼠肾肿瘤病理学具有跨性别的一致特征模式。在欧盟的一个项目（欧洲委员会2001–2004）中，关于OTA实验性引起的雄性大鼠肾脏癌变的推定的遗传毒性，表观遗传学或氧化应激机制尚无商定结论。然而，在从OTA和DNA的光反应中进行制备性分离后，对合成加合物进行MS分析后，随后获得了DNA加合物的明确结构证据[18]。以前的计划，是对从接受OTA给药的大鼠的肾脏中分离的主要加合物的MS数据进行的计划之所以失败，仅是因为人们误认为所有极少量的样品都需要通过MS探针进行检测。不幸的是，这实际上不是可重复的企业。1990年代在德国汉诺威进行的第三次终身大鼠研究使用与NTP研究类似的强饲法暴露于OTA的Dark Agouti大鼠[19]，也发现了一些肾脏肿瘤。然而，这些主要被认为是15个人中有6个人的致癌性指标，随后他们的肾脏被发现含有OTA / DNA加合物。 OTA剂量的累积量与NTP研究的高剂量相似[2]。在水性车辆中使用OTA代替玉米油会导致循环毒素浓度的每日激增，并产生更大的毒性影响。然而，在老年大鼠中发现持续发生与持续暴露于OTA相关的加合物的发生为时已晚，以至于没有暗示在肿瘤发生中流行病学的作用。原则上，这同样适用于人肾癌。随后还使用雄性暗黑刺槐鼠[7]，证实了汉诺威的肿瘤发现。然而，这仅是通过在生命的第一年中将9个月的饮食摄入量中的OTA剂量增加一倍来进行的，在此期间，OTA的正常摄取和缓慢摄取主要是由于人类在12小时的夜间睡眠中的习惯所致。其他强饲法在人类白天已立即交付。可以预见的是，由于OTA暴露期间形成的任何形成物的修复，一年后仍未发现任何加合物。在任何情况下，都必须在原位进行灌注冲洗肿瘤性肾脏，以除去其中也出现加合物的血管血液[20]，以证明肾脏或肿瘤实质中存在OTA / DNA加合物。也有必要采取类似的策略来解释对哺乳动物肾脏中OTA积累的误解[13]。在三个主要的终生实验中心中，Fischer，Dark Agouti和Lewis大鼠的雌性肾肿瘤发病率一直低于雄性。已经提出了这种区分的推定机制[15]。它需要进一步的实验验证，但不能应用于没有类似尿蛋白的人类。对OTA的性别关注也可能降低大鼠对人类的致癌性，这对其他哺乳动物是一个未解决的问题。近年来，出于道德考虑，除了实验性霉菌毒素的经济成本和啮齿动物（特别是灵长类动物的维护成本）生命周期外，还限制了某些整个动物实验的进行。因此，科学文献主要报道了组织培养实验。尽管这可能提供适用于某些哺乳动物组织的模型信息，但由于肾脏具有异常复杂的内部动力学特性，因此在过滤，关键代谢物回收，水和离子调节，代谢废物排泄和大量复制等连续阶段中应用肾脏的信心较小。单独的肾单位。特别是，从毛细血管到肾单位上皮，OTA作为苯丙氨酸衍生物的跨膜离子转移相对于经典的肾小球滤过作用的相对作用尚不清楚。在肾单位内非常罕见的非常简单的原位早期核增殖发现诱人了早期肿瘤的证据。对于OTA，我们还没有看到这种现象，但是我们知道在老鼠长期暴露于马兜铃酸的实验中可能出现的模型[21]。根据我们的经验，雄性大鼠在OTA中连续饮食6个月，在此期间肾上皮细胞经历了数百万个OTA分子，不足以引发任何肾脏肿瘤。 9个月或10个月就足够了，但是在连续切片的肾脏中可见癌前肿瘤的后续步骤尚不清楚。这在很大程度上是否是引起严重，高度局灶性遗传病变的统计概率的问题吗？该主题需要更多的实验性理解。从一年开始的OTA暴露并未导致癌症[22]。在6到9个月大之间有哪些因素会影响OTA的肿瘤发生？实验证据表明，引起人类关注的Fischer和其他OTA / rat肿瘤可能只是模仿了EKER菌株中自发起作用的机制[23]。这些发现使人想起了大鼠结节性硬化症基因复合物中的组成性变化，这种变化与EKER菌株中的肾肿瘤相关。因此，由OTA引起的大鼠肾脏癌变没有明显模仿人尿道的肿瘤发生。在过去的十年中，文献中的另一个肿瘤发生主题涉及OTA是否是人类睾丸癌的病因。在一篇摘要[24]中，有一项主张得到了重申：“ OTA是男性睾丸癌的生物学上合理的诱因”。不幸的是，这部分是基于对文学的误读[22]。也有人坚持要在新生小鼠的睾丸中实验创建OTA /DNA加合物，从母亲的宫腔内暴露到大约4天前发生的相当大的OTA损伤（2.5 mg / kgb wt），而不会降低新生儿的OTA / DNA加合物。血。此后，免疫组织化学在大鼠睾丸肿瘤的组织学检查中的应用表明[25]，天然大鼠Leydig细胞肿瘤与人类睾丸肿瘤生发细胞优势之间存在显着差异。4. 结论大鼠和小鼠对长期饮食性OTA的肾脏肿瘤反应已警告可能对人类产生类似的癌症风险，但尚无确诊的疾病病例。EFSA最近的一份报告[26]表示，人类对食品中OTA污染的风险仍存在不确定性。已经从体外研究中提出了致瘤机制，但是对于啮齿动物或人类中高度局灶性起源的肿瘤并不令人信服。对大鼠肿瘤组织病理学（包括免疫特性）的回顾使该大鼠成为人类肾脏和睾丸癌的不良模型。但是，肾脏的一些实验发现表明，OTA模仿了EKER菌株的自然自发性肾肿瘤。对人类的天然OTA暴露量远少于通常用于实验细胞的暴露量，整个动物的致癌性遵循经典的对数剂量/反应关系。鼓励专注于满足OTA流行病学的Bradford Hill标准，以避免偏见。 5. 材料和方法长期食用OTA（每天300 µg / kg体重）的4只来自Fischer雄性大鼠的肾肿瘤[6]被包埋在石蜡块中。动物来自同一寿命的实验组[6]，与先前描述的免疫特征相同[9]。由于没有新的活体动物参与，因此没有进行伦理审查和批准。将切片（3 µm）安装在带电的载玻片上（TOMO，日本松南市）并在图汀的圣乔治医院西南伦敦病理学细胞病理实验室进行了免疫组化处理，并根据需要在全自动BenchmarkULTRA免疫组织化学处理中应用了抗体组，以协助临床诊断。程序完全遵循先前描述的程序[9]。使用了以下抗体：CK MNF 116，克隆MNF 116（Dako）；和MCN 116。CK7，克隆OV-TL 12/30（Dako）； CK20，克隆Ks 20.8（Dako）；波形蛋白（Vimentin），克隆V9（Dako，Novocastra）; CD10，克隆56C6（Dako）； Desmin，克隆D33（Dako）；平滑肌肌动蛋白，克隆1A4（Dako）。应用DAB色原后，用苏木精将细胞核染成蓝色。对于所列抗体，DAB色原的棕色免疫反应产物是细胞质和/或膜的。还对苏木精和曙红染色进行了核（蓝色）和胞质成分（红色）的初步标准组织分化。 作者贡献：概念化，D.H.和P.M.所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。资金：这项研究没有获得外部资金。机构审查委员会声明：由于没有新的活体动物参与，因此本研究不进行伦理审查和批准。利益冲突：作者声明没有利益冲突。参考(展示部分）1. 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硫代谢如何为多细胞性进化铺平道路 2021年2月24日 进化生物学 微生物学（B＆M） 当煤泥霉菌Dictyostelium discoideum（简称Dicty）耗尽食物时，硫的限制会促使其从单细胞生物发展为多细胞生物。马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的研究人员非常详细地介绍了这种早期真核生物中的营养信号传导途径。他们的结果表明，新陈代谢如何在多细胞性起源中起关键作用。此外，该发现还对诸如人类的更复杂生物具有治疗意义。在癌细胞中靶向硫代谢可以增强抗肿瘤免疫力。 在显微镜下，粘液霉菌Dictyostelium discoideum。饥饿诱导单细胞迪斯科菌聚集到多细胞生物中。 ©免疫生物学和表观遗传学MPI / B. Kelly 从单细胞生物到多细胞生物的转变是复杂生命形式进化的重要一步。多细胞生物起源于数亿年前，但造成这一事件的力量仍然是神秘的。为了研究多细胞性的起源，位于弗赖堡的马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的埃里卡·皮尔斯（Erika Pearce）的研究小组转向了粘液霉菌 盘基网柄菌（Dictyostelium discoideum），它可以在单细胞和多细胞状态下存在，处于这一关键进化步骤的顶峰。这些截然不同的州仅取决于一件事-食物。 皮尔斯实验室的一个核心问题是回答新陈代谢的变化如何驱动细胞功能和分化。通常，他们研究免疫细胞来回答这个问题，但是，当第一作者贝丝·凯利（Beth Kelly）加入该小组时，他们决定转移注意力。“我们发现，如果我们对养分的可获得性如何引起细胞功能变化感兴趣，那么没有比Dicty更能研究的生物了，Dicty饥饿会导致细胞从自身存在变成多细胞生物。“这是生物学的巨大转变。”埃里卡·皮尔斯（Erika Pearce）说。 饥饿推动了这种社交变形虫的多细胞聚集 仅仅通过剥夺 D. discoideum 的食物供应，他们就可以将这种生物体从单细胞变成多细胞聚集体，从而使他们能够检查驱动这种多细胞性的因素。聚集体表现为复杂的多细胞有机体，单个细胞专门具有不同的功能并整体移动。多细胞迪斯科 菌 最终形成保护性孢子，使种群能够在饥饿中生存。 饥饿的 迪斯科 引起活性氧（ROS）产生的快速爆发。ROS是由我们的细胞产生的小分子，但在更复杂的基于受体的系统存在之前，也被用于进化的早期信号传导。但是，当ROS含量过高时，它们会变得有害，氧化蛋白质和核酸，最终导致细胞死亡。因此，ROS的增加通常伴随着抗氧化剂的产生以控制这些ROS。贝丝·凯利（Beth Kelly）指出：“在我们的案例中，抗氧化剂谷胱甘肽的产生增加了，以应对饥饿时大量的ROS破裂。如果我们给饥饿的粘液霉菌额外的谷胱甘肽，我们就能阻止ROS的这种增加，重要的是，停止了多细胞聚集体的形成，使细胞保持单细胞状态。” 饥饿的饮食改变他们的新陈代谢 反过来，当他们使用抑制剂阻止谷胱甘肽的产生时，他们发现与其促进更快的聚集，反而将其逆转，从而保持了单细胞状态的时间更长。这表明除了抗氧化活性外，补充谷胱甘肽的某些功能正在逆转聚集过程。他们仔细考虑了谷胱甘肽的制备方法。它仅由三种氨基酸，半胱氨酸，甘氨酸和谷氨酰胺组成。凯利将这些成分分别单独添加到饥饿的细胞中，她发现只有半胱氨酸才能在饥饿时逆转多细胞聚集。 半胱氨酸生物学的独特之处是什么？它是仅有的两个含硫的氨基酸之一，这种硫对于增殖细胞中的多种过程至关重要。它用于制造新蛋白质，对于酶活性至关重要，并支持代谢过程以产生能量。因此，限制半胱氨酸会限制硫的供应，减慢生长和扩散，并表明营养不足，无法继续进行这些过程。对于 双歧杆菌，这意味着它们应该过渡到多细胞状态，以形成可以在营养限制期生存的孢子，从而保护种群。 硫决定细胞功能和多细胞性 事实证明，硫的损失是造成这种多细胞性的重要过程，而增加的ROS是D. discoideum 实现这一目标的聪明手段 。通过增加ROS，使Dictyostelium饥饿 因此增加了谷胱甘肽的产量。“这实际上将细胞中的半胱氨酸拉成谷胱甘肽，限制了其硫用于增殖和蛋白质生产的用途。通过人为地阻止谷胱甘肽的产生，或通过向饥饿的细胞提供额外的半胱氨酸，我们可以恢复这种硫的供应，恢复增殖和单细胞状态，”贝丝·凯利说。“因此，我们揭示了硫如何决定单细胞和多细胞状态之间的转换。” 硫和氧是古代世界中常见的小元素，这项工作揭示了它们可能在多细胞起源中发挥了作用。 “除此之外，我们认为我们的工作对更复杂的生物体具有治疗意义。癌细胞具有很高的增殖能力，某些癌细胞专门保留硫的代谢。限制或靶向这些细胞中的硫代谢过程可能会增强抗肿瘤免疫力，” Pearce说。免疫细胞通过含有不同营养混合物的环境运输，免疫细胞功能取决于代谢途径的活性。操纵硫代谢可能是调节免疫细胞功能的一种手段。总的来说，在真核双歧杆菌早期检查这种保守的营养信号传导途径可能对哺乳动物细胞功能非常有用。 点击：查看更多生物学文章 查看更多医学文章 使用文章翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：mpg

Thapsigargin是主要人类呼吸道病毒的广谱抑制剂：冠状病毒，呼吸道合胞病毒和A型流感病毒查看前部分内容查看文献图集4. 讨论 我们最近报道，TG在非细胞毒性水平下诱导了有效的宿主抗病毒反应，从而阻断了甲型流感病毒的复制[14]。在这里，我们进一步证明了TG是一种酸稳定的广谱抑制剂，对RSV，冠状病毒（OC43和SARS-CoV-2）和A型流感病毒非常有效。三种主要的RNA病毒类型代表不同的病毒基因组组成和生命周期。在此，TG的抗病毒效力是对可逆的ER应激激活的生理反应，与早期实验使用TG（长时间以高µM浓度）作为凋亡诱导剂的实验形成鲜明对比，后者是最终阶段ER应激的结果。迄今所有积累的证据表明，TG的抗病毒方案无细胞毒性，对RSV，OC43病毒和流感病毒显示出高选择性，并且在小鼠中没有任何明显的不良影响。先前的工作没有发现在连续的次优TG存在下，没有由甲型流感病毒的细胞传代引起的病毒抗性[14]。短TG暴露后至少48小时的持久抗病毒状态，以及其在主动感染之前或期间抑制不同病毒的能力，使得TG（或其衍生物）作为预防性和治疗性抗病毒候选物具有吸引力。此外，TG的抗病毒性能在分别抑制冠状病毒OC43和RSV方面明显优于RDV和利巴韦林。 TG作为抗病毒药的另一个优势是，它在单独的感染以及共同感染中对冠状病毒（OC43和SARS-CoV-2）和流感病毒（苏联H1N1和pdm H1N1）的抑制作用相同。流行性感冒管理的主要问题之一是需要在鼓动治疗之前通过实验室或快速诊断测试确认感染。或根据经验进行治疗，并可能使用针对非流感病原体的流感特异性疗法。诸如TG之类的广谱抗病毒药可能会及时改变这种范例。为了控制高传染性疾病，必须使用有效的疫苗和抗病毒药。在当前的COVID-19大流行中，疫苗已开始可用于大规模疫苗接种。但是，在一般人群中，尚无针对COVID-19的批准用于预防或早期感染社区的抗病毒药。 WHO团结试验[26]没有发现所检查的抗病毒药物（RDV，HC和IFNB1a）对死亡率或住院时间有任何重大影响。当前用于治疗COVID-19的其他药物，例如地塞米松和氢化可的松，是有症状的免疫调节剂，可调节病毒诱导的“细胞因子风暴”的破坏作用，而不是抗病毒药。因此，即使在有疫苗的情况下，也非常需要可以在活动性感染期间，尤其是在疾病的初始阶段进行干预的有效抗病毒药物。鉴于冠状病毒突变体的出现可能会破坏目前正在使用和开发中的疫苗，以及在人群中共同流行的其他主要呼吸道病毒，因此，对于区分当前和未来的大流行，更需要有效的抗病毒药物，不能区分病毒类型。如果可以将这种口服的广谱抗病毒药分配用于早期干预，而无需建立具体的呼吸道病毒诊断方法，那么在一般实践中，可以预料到TG比目前的抗病毒药具有巨大的潜在实用价值。这种抗病毒药将在减少SARS-CoV-2和其他呼吸道病毒的公共卫生负担方面与疫苗起不可或缺的作用。我们先前已经确定，TG诱导的ER应激导致UPR是关键的固有免疫驱动程序，其介导一系列以宿主为中心的抗病毒过程，以阻断A型流感病毒复制[14]。在最近的预印本中，据报道，TG在低于其细胞毒性范围的浓度下可有效抑制冠状病毒（hCoV-229E，MERS-CoV，SARS-CoV-2）复制[27]。然而，由原发性内质网应激反应引起的机制性抗病毒基础仍有待充分阐明。值得注意的是，TG处理触发了通用宿主抗病毒防御的下游频谱，这些防御在阻止不同RNA病毒的复制方面非常有效。 TG引发始终增加ER应激基因（DDIT3，HSPA5和HSP90B1）呈剂量依赖性。感染了RSV和OC43病毒TG引发的细胞进一步升高了ER应激基因的表达，但减弱了ER应激基因的诱导。RIG-I相关基因。对于两种病毒类型，TG对子代病毒产生的抑制作用都伴随着病毒转录和病毒蛋白表达的降低。相反，如所检查的所有病毒蛋白检测均无变化所证明，TG靶向翻译后的流感病毒复制，可能涉及翻译后病毒蛋白的修饰和转运。TG引发的细胞感染流感病毒也减弱了ER应激基因反应，但增强了RIG-I相关基因的表达[14]。总之，TG在病毒复制的不同阶段针对呼吸道病毒。 RSV和冠状病毒OC43的转录水平受到抑制，而甲型流感病毒则被翻译后靶向。 宿主ER应激和RIG-I相关反应的差异，以及RSV和OC43病毒感染以及TG引发细胞中的流感病毒在病毒阶段抑制方面的差异，表明在激活的多个抗病毒过程中存在功能冗余通过TG在生命周期的不同阶段控制不同的病毒。因此，在TG启动的细胞中，对感染的转录ER应激反应是病毒依赖性的。 RSV和OC43病毒感染在TG引发的细胞中引起强烈的ER应激基因表达，这又与RIG-I相关的转录激活减弱有关。相反，流感病毒感染减弱了TG引发细胞中ER应激基因的转录激活，这与RIG-I相关的转录激活升高有关。值得注意的是，功能性I型干扰素系统似乎在TG-ER应激介导的SARS-CoV-2复制和甲型流感病毒复制的抑制中至关重要[14]。鉴于在TG引发的细胞中，RIG-I相关的应答在RNA病毒类型之间有所不同，因此这种抗病毒信号通路的定性应答（如时间调节）可能比仅仅抑制特定病毒的应答强度更重要。复制。无论ER应激对感染的反应方式如何，TG显然对所有三种主要病毒类型均具有高度保护作用。总之，我们认为TG（或其衍生物）是一种有前途的口服活性广谱抗SARS-CoV-2，RSV和流感病毒的抗病毒药，有望成为下一轮X病大流行的防御者。 2. 专利权PCT / GB2019 / 050977和PCT / GB2020 / 052479涵盖了TG和其他与结构相关的化合物在抗病毒治疗中的用途。 作者贡献：S.A.-B.，C.A.P。 L.V.G .：概念化，调查，形式分析，撰写-原始草案的准备，审查和编辑； J.J.，J.P.，Z.J.，P.S.，B.L.W。 J.Y .：调查，形式分析，审查和编辑； A.C.B.，K.H.M.，P.G.，C.J.H.，J.N.-V.-T.，I.H.B。和J.L .：概念化，形式分析，审查和编辑； K.-C.C .：概念化，调查，形式分析，资金筹集，撰写-原始草案准备，审查和编辑。所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。 资金来源：SAB在埃及高等教育和科学研究部博士奖学金上； CAP由生物技术和生物科学研究委员会（英国）博士培训计划2（BB /M008770/1）资助；这项工作部分由医学研究理事会概念信任计划（MC_PC_18058），诺丁汉大学，中国国家重点研究与发展计划（2016YFD0500204）和英国环境，食品与农村事务部（DEFRA）资助。 ）以及下放的苏格兰和威尔士政府，授权号SV3700；资助者在本文的研究设计，分析，解释或撰写中不起作用。 SARs-CoV2病毒分离物是通过欧洲病毒库全球（EVA-GLOBAL）项目获得的，该项目已从欧盟的2020研究与创新计划中获得了资助，资助项目编号为871029。 利益冲突：J.N.-V.-T。目前已借调到英格兰卫生与社会保健部（DHSC）。本手稿表达的观点是作者的观点，不一定是DHSC的观点。其余作者声明没有利益冲突。 参考1. 中心。;郭浩；周鹏;施志霖SARS-CoV-2和COVID-19的特征。纳特微生物牧师。2020年。[CrossRef] [PubMed]2. 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4. 讨论 我们的研究旨在确定健康受试者中注意力成分的周围生理相关性。一项利用睡眠剥夺作为压力源的受试者内部研究[12]被用于诱导个体认知能力的变化。每个参与者进行了两次实验，其中一次是在睡眠剥夺一夜之后进行的。对于每个会话，在完成两个评估注意力网络效率的认知任务期间，使用PERFORM [29]记录生理信号。进行认知测试后，对感知的工作量进行了评估。对感知工作量的评估使我们能够估计其对从基线到睡眠剥夺状态对AT功能变化的贡献，并消除其对生理/认知关系的非特异性贡献。 在这里，生理信号是通过使用PERFORM [29]从眼周部位获得的，PERFORM [29]被认为是用于VR头戴设备的系统。 4.1.睡眠不足会增加精神和身体需求 我们的结果表明，与基线相比，睡眠剥夺后的精神和身体需求增加。几项研究报告说，长时间的觉醒的进展导致体内稳态生物驱动力的逐渐增加[51]，从而增强了嗜睡的状态。在这种情况下，据报道，经过长时间的觉醒后，工作量增加了[14,52]，并被解释为对疲劳状态的一种平衡反应。 Liu及其同事[38]报告了在模拟飞行任务后的专家飞机飞行员样本中，剥夺了32小时的睡眠后，所有工作量子量表普遍增加。 Tomasko和同事[14]评估了腹腔镜模拟任务后睡眠不足的医学生的工作量，而Fairclough和同事[53]在主要驾驶任务后对睡眠不足的受试者做了相同的工作，并且都强调了所有NASA TLX分量表的得分都增加了，除了精神需求之一。 我们的发现部分与先前的研究一致，因为感知的工作量增加仅限于精神和身体需求量表。值得注意的是，以前的研究招募了部分参与者进行调查，因此他们执行的任务与受试者的日常活动密切相关（例如，外科手术任务为外科医生，模拟器飞行任务为专家飞行者），而在目前的研究中，任务不是日常生活的一部分，它们可以代表一种新颖的体验。任务的新颖性，理解指令的努力以及与日常生活活动缺乏相似性可能会导致其他精神压力，而睡眠不足会加剧这种压力。但是，值得注意的是，认知任务的得分在条件（基线和睡眠后剥夺）之间没有显示出显着差异。在这种情况下，有可能表明，感知的工作量越高，抵抗疲劳以保证足够的认知表现的努力就越大。有趣的是，在基线和睡眠后剥夺条件之间，认知任务的执行情况和生理指标没有差异，尽管参与者报告说，他们对于精神和身体需求的感知工作量更高。尽管这些结果可能看起来违反直觉，但先前的研究报道了主观工作量与有效绩效之间的关联[14,32]。可能暗示，在急性失眠后对高工作量的主观感知可能是抵消长时间清醒期间与睡眠相关的疲劳的复杂机制的产物，这有助于受试者有效地执行任务。然而，重要的是指出在认知表现方面急性和慢性睡眠剥夺之间的区别。急性睡眠剥夺可能会激活机制来抵消归因于数个晚上的睡眠丧失的有害影响，以维持足够的认知表现，而慢性睡眠剥夺可能会永久性降低认知能力，尤其是较高水平的认知能力[54]。 4.2.注意系统功能之间的生理相关性差异 我们的结果强调了从生理状态到睡眠剥夺状态的基线变化与注意力指标之间的关联。这些关联可能是由不同的因素所维持的，这些因素包括工作量的普遍增加以及每个任务中特别涉及的注意力系统的调节。在纠正心理和身体需求之后，大多数在生理指标和注意力指数之间确定的关联也成立，这表明特定注意力系统对生理反应的重要贡献。 关于警报效率，该系统在睡眠后剥夺状态下的较高反应性与头部运动幅度的降低有关。因此，对外科手术中头部运动的研究表明，腹腔镜模拟过程中头部运动幅度较小与更好的学习相关[55]。我们的结果支持以下假设：较少的头部运动与任务期间更精确，更专注的表现有关。 关于视觉运动追踪任务中的警惕性，参与者在睡眠剥夺后表现出较高的反应性（CCT速度），参与者从the骨和额头传感器（zfT）到任务开始和结束之间的温度变化更大。在所有面部传感器之间。传统上，任务期间的温度波动与任务性能相关。据报道，认知任务期间脑代谢的增加意味着更多的热量产生[20]。随着一些血管将面部组织与大脑连接起来[56]，新陈代谢的大脑变化会导致我们能够检测到的外周皮肤温度发生变化。 5. 结论 使用主观，行为和生理学方法对注意力系统进行综合评估，使我们能够更好地理解睡眠剥夺后注意力系统及其相对生理变化。睡眠后剥夺状况显示感知的生理和心理需求增加。与基线相比，发现头部运动和温度变化对特定认知表现期间发生的变化敏感，这些变化涉及睡眠剥夺中的不同注意系统。 这项研究有一些局限性，应在以后的研究中加以解决。小样本量及其在种族和年龄方面的同质性可能无法得出可靠的结论。关于统计分析，控制样本量的部分相关性的选择受到样本量低的限制。此外，相关性分析未表明相互作用的方向，可能通过调节这两种措施的潜在因素得以维持。因此，需要大量工作来确认和更好地指定我们的数据所建议的关联。同样，确定没有睡眠障碍的心理量表不能涵盖所有睡眠障碍，例如腿不安综合症。应该使用匹兹堡睡眠质量量表来防止出现此包含/排除问题。最后，没有在控制实验室的房间内进行睡眠剥夺。 作者贡献：概念化，A.G。和D.M .；方法学和D.M .; M.L.软件；验证，V.C.，E.M。和M.L .；形式分析，D.M.和V.C .;调查和E.M .；资源，E.M .；数据策划，V.C.，E.M。和D.M .；写作-原始草案准备，V.C.，E.M.，ML。，A.G。和D.M .；写作-审查和编辑，V.C.，ML。，A.G。和D.M .；可视化，V.C.，E.M.和D.M .;A.G.和D.M.的监督； D.M.项目管理； A.G.和D.M.获得资金； V.C. E.M.对此稿做出了同样的贡献。所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。 资金：该研究的部分资金来自“太空载人飞行任务中的脑机接口：扩大对错误的平衡的关注焦点”项目（BMI-FOCUS，托斯卡纳地区POR CREO 2014/2020）。 机构审查委员会声明：研究方案已获得比萨大学生物伦理学委员会批准（2019年6月28日举行的第16/2019号审查会议）。 知情同意声明：从研究中涉及的所有受试者获得知情同意。 数据可用性声明：数据可应要求提供给相应的作者（D.M.）。 致谢：非常感谢Davide Cini和Andrea Berton（都在临床生理学研究所– CNR比萨）提供了技术援助。我们也感谢Eleonora Malloggi对英语的修订。 利益冲突：作者声明没有利益冲突。资助者在研究的设计中没有作用。在数据的收集，分析或解释中；在手稿的撰写中，或在决定发表结果时。 参考 1. Neisser，U.认知心理学；普伦蒂斯·霍尔（Prentice-Hall）：美国新泽西州恩格尔伍德悬崖（Englewood Cliffs），1967年。 2. 博尔吉尼（G.阿斯托菲（L. Vecchiato，G .； Mattia，D .； Babiloni，F.测量飞机驾驶员和汽车驾驶员的神经生理信号，以评估精神工作量，疲劳和嗜睡。神经科学。生物行为。修订版2014，44，58-75。 [CrossRef] [PubMed] 3. Paas，F.；Merrienboer，J.V.教学条件的效率：一种将精神努力和绩效指标相结合的方法。哼。因素1993，35，737–743。 [CrossRef] 4. Paas，F .；范·梅里恩布尔（J.J.G.复杂认知任务训练中的认知负荷的教学控制。教育。 Psychol。 1994年第6版，第51-71页。 [CrossRef] 5. 尹宝陈峰；鲁伊斯（美国）； E. Ambikairajah，基于语音的认知负荷监控系统。 2008年3月31日在美国内华达州拉斯维加斯举行的2008 IEEE国际声学，语音和信号处理国际会议论文集中；第2041-2044页。 [CrossRef] 6. 医学博士盖尔曼;特纳，J.R。（编辑）《行为医学百科全书》；施普林格：2013年，美国纽约，纽约。 7. E.E. 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