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瘤组织病理学与饮食中,实验预测霉菌毒素对人类癌症的风险

瘤组织病理学与饮食中,实验预测霉菌毒素对人类癌症的风险

医学翻译 毒素 文章翻译
190
2021-03-12 17:07:41


 

大鼠肿瘤组织病理学与实验性慢性饮食中ch曲毒素A暴露相关,以预测霉菌毒素对人类癌症的风险

 

戴安娜·赫尔曼(DianaHerman)1和彼得·曼特尔(Peter Mantle)2,*


罗马尼亚蒂米什瓦拉县医院病理科,300736罗马尼亚蒂米什瓦拉; diaherman@yahoo.com

伦敦帝国学院环境政策中心,伦敦SW7 2AZ,英国

 


 


摘要:在过去的半个世纪中,曲毒素A(OTA)的哺乳动物对动物的毒性主要集中在猪上,因为最初认识到它是间歇性生长抑制和发霉饲料引起的肾脏疾病的主要原因。随后的经典毒理学使用了实验室啮齿动物,因为猪的肾脏病理学提出了有关可能参与人类特发性巴尔干地方性肾病双侧肾脏萎缩的问题,在1980年代至2000年代,OTA一直是人类肾脏病的关注焦点。人们对肾病的重视最近已涉及植物代谢产物马兜铃酸。认识到农业管理通常可以使生产OTA的曲霉菌和青霉菌对食品和饲料的破坏最小化,从而减轻了动物的一些风险。有关人类食品安全的法规与复杂的分析相结合,通常可以为发达国家提供安全性。在没有临床疾病的情况下,雄性大鼠的慢性实验性暴露会引起肾癌。将其作为人类独特模型的可能性已经产生了可观的实验证据,与从体外生化毒性获得的证据相比,该证据可能与复杂肾脏中的致癌作用更直接相关。然而,与文献中的许多主张相反,似乎没有任何人类肾癌或泌尿道癌病例被OTA证实为病因的经证实的病因学证据。为促进此类辩论,我们研究档案中所有剩余肿瘤的OTA /大鼠肾癌的组织病理学检查(在适当情况下通过免疫特性增强)已经完成。波形蛋白阳性的总体一致性与CD10或细胞角蛋白MNF 116的偶尔阳性相匹配。讨论了目前的情况。关于OTA可能引起人睾丸癌的建议也受到了大鼠实验证据的挑战,因为大鼠的Leydig细胞肿瘤免疫特征与人类生殖细胞肿瘤的免疫特征不符。


关键词:波形蛋白;CD10; MNF 116;肾细胞癌;尿路上皮癌睾丸癌;免疫组化


 


关键贡献:在某些och曲毒素/大鼠肾癌中,细胞角蛋白克隆MNF 116的免疫组织化学证实与人肾癌中该蛋白明显缺乏形成鲜明对比。讨论了曲毒素A毒性的实验动物发现,涉及其在人类致癌中的应用

 

1. 介绍

ch曲霉毒素A(OTA)于1960年代初在南非被发现,可以解释培养的och曲霉作为实验大鼠的饮食添加剂的一般毒性。同时,术语“霉菌毒素”被用来涵盖其他食物腐败霉菌的有毒代谢产物,例如黄曲霉的黄曲霉毒素已广泛存在。 OTA的重点很快转移到丹麦熏肉业中痉挛性发生的特发性猪肾病,这在经济上与自家种植的大麦有关;在某些高降雨年份,在储存之前没有充分干燥。常见的青霉菌的季节性机会主义造型,以及通过在UV254光下的荧光在部分上对OTA进行色谱识别,揭示了真菌毒素的另一种生物合成来源,其量随后被实验证明是猪中该病的主要原因。这表现为生长速度降低,car体重量低,肾脏呈斑驳状和不成比例的增大,在肉类检查中很容易识别,而the体被拒绝[1]。


热带和温带地区的几种曲霉和青霉菌

后来发现在谷物等主要主食农产品的腐败以及咖啡,可可和红酒等高端商品的作物的腐败中精心制作了OTA。人们担心,诸如面食等主要谷物产品中的OTA痕迹可能对人类健康构成威胁,并且对高端商品的商业形象具有潜在的经济威胁,因此引发了对OTA毒理学的广泛研究。同时,全球食品安全当局(例如,欧洲,食品添加剂联合专家委员会,国际癌症研究机构,欧洲食品标准机构)解决了潜在的健康风险,并制定了指导法规的文件。

在许多经济体中,猪在人类食物链中很重要,这促使美国在1980年代进行了一项主要的实验毒理学研究,并在大鼠中进行了终生慢性暴露[2]。肾脏肿瘤的显着发现主要是在雄性生命中晚期才表现出来,没有明显的毒性,是将OTA指定为大鼠肾癌最有效的化学药品,这一点更为引人注目,尽管广泛的技术报告并未引起任何具体关注。对于人类。 NTP研究选择的三种强饲剂量率证明了肾脏癌的发病率,后来证明OTA是化学致癌物经典对数剂量/反应模型[3]。


敏感和确定性分析方法的后续发展表明相关霉菌及其霉菌毒素的广泛存在,尽管在管理良好的农业中普遍较少。对于人类健康,除了痉挛性发作外,几乎没有可归因于一般毒性的经过验证的病因学证据。最初对可能的致癌风险的谨慎分类[4]似乎以后从未有证据可以经受经典的流行病学审查。尤其是,由于啮齿类动物每天必需的致癌性暴露量之间的定量鸿沟(> 104倍)(每天至少30克OTA / kg体重之间)之间存在较大的定量鸿沟(> 104倍),因此大鼠和小鼠作为人类病理模型的相关性已变得不可靠。一只老鼠寿命,以及老鼠的寿命),并调查了人的平均自然每日摄入量数据(英国,0.26-3.5 ng / kg重量)[5]。

在大鼠中进行的经典美国毒性研究[2]遵循严格的毒理学规程,包括每周5天,每天长达2年的管饲法对OTA进行管饲。伦敦最近的一项研究是欧洲委员会关于OTA毒性的项目(2001-4)的一部分,提供了日粮中的rat曲霉毒素,这些och曲霉毒素是由och曲霉在摇动的固体底物发酵过程中成型的小麦早餐谷物切成小块时所阐述的。将经过OTA分析的产品均质化(约103倍),制成粉状大鼠饲料,以在费希尔雄性大鼠的自然昼间习惯中食用。尽管尚未进行美国的血液OTA分析,但在第一个月,伦敦的OTA值逐渐上升至8-10 µg / mL。对于每天使用的最高OTA摄入量(300 µg / kg b wt),似乎至少有9个月的暴露时间可能引发肾癌,在此期间,显然抑制了费希尔衰老男性中单核细胞白血病的普遍流行[6]。美国研究的最低剂量(21 µg / kg b wt)的无肿瘤结果提高至C。在伦敦的一项针对暗黑刺槐雄性大鼠的研究中,浓度为30 µg / kg b wt [7]。 OTA认可采用的剂量/响应标准作为化学药品的对数剂量/响应模型因此,伦敦的所有后续发现[7]都将致癌物[3]强化为OTA /大鼠肾致癌性。值得注意的是,稍后在加拿大对OTA进行的人为风险评估的主要分析中并未考虑到这一点[8],其中提出了一种奇怪的,扭曲的,没有阈值的图示。

 

已经描述了一些OTA /大鼠肾肿瘤的重要组织学综述[9],包括首次在临床免疫组织化学中进行探索性应用,其中大多数肿瘤对临床免疫染色均表现出一系列阳性反应。尽管专为人类组织病理学诊断而设计,但某些免疫染色有助于显示对大鼠的交叉反应性。这里的主要实验目的是通过对我们档案中所有剩余的已归档病例进行组织学检查来巩固这些发现。


 

2. 结果

在确认大鼠/ OTA肿瘤的肾细胞起源时,所有四例波形蛋白均呈弥漫性和强烈阳性(图1A,案例1,肿瘤尺寸10×20 mm)

图1.(A)情况1,波形蛋白(100×)。.png




图1.(B)情况1,CD10(100×)。.png

图1.(A)情况1,波形蛋白(100×)。 (B)情况1,CD10(100×)。

对于案例1,CD10呈弥漫性和强烈阳性,如图1B所示,波形蛋白与波形蛋白的面积大致相同。

对于案例2,肿瘤直径为20 mm,CD10为阴性,而细胞角蛋白克隆MNF 116为弥漫性阳性,具有异质模式和可变强度(图2A,相邻的图2B为阳性对照,说明人扁桃体染色并验证大鼠免疫染色交叉反应性)。


图2.(A)案例2,CK MNF116(200倍)。.png



图2. (B)对照(人扁桃体),CKMNF 116(200×)。.png

 


图2.(A)案例2,CK MNF116(200倍)。 (B)对照(人扁桃体),CKMNF 116(200×)。

病例3的肿瘤(5毫米)除了波形蛋白以外,不是免疫阳性的(图3)。肾细胞癌的诊断是从H&E的组织学角度进行的。

图3.情况3,波形蛋白(200×)。.png


      图3.情况3,波形蛋白(200×)。
 

病例4肿瘤(5毫米)另外对CD10呈阳性。 (未显示)。


 

3. 讨论

长期暴露于饮食OTA引起的当前四种大鼠肾脏肿瘤的组织病理学和免疫学特征与我们最近被归类为免疫组织化学特征的我们的其他类似肿瘤相辅相成[9]。在十个案例中,合并的图谱使大鼠肿瘤与暗示了OTA对有时与巴尔干地方性肾病有关的肾盂肿瘤的病因学作用模型无关。最近还显示了后者具有与在斯洛伐克尚未研究的巴尔干肾病的研究中所研究的尿路上皮肿瘤难以区分的免疫特性,从而使OTA与有时在巴尔干肾病病例中发生的尿路上皮肿瘤无关。如果可以将正常饮食中OTA异常暴露的重要因素确定为合理的指示价值,则人肾细胞癌的假定模型作用可能仍然持续。在大鼠中,OTA参与人类睾丸癌的建议也被实验轻视。

波形蛋白的免疫染色总是广泛的,这是间充质来源的人体组织的典型特征。在10种大鼠肿瘤中的3种中,伴随CD10阳性的患者可能适合人类[10]。 MNF 116阳性似乎是对某些大鼠肾肿瘤有用的特征,但对人类肾癌却没有特征[10]。这些肾肿瘤的免疫特征不容易与OTA /大鼠肾脏表达相吻合,从而有助于预测OTA为人类致癌物。值得注意的是,最近由IARC撰写的一篇综述[11]得出结论,确定在人类中起作用的DNA加合物,氧化应激和表观遗传因素可能导致OTA重新分类为致癌物。目前尚不清楚这是否表明了IARC的官方政策。不幸的是,作者错误地指出“ OTA诱导的大鼠肿瘤中的DNA二倍体与遗传变化有关”[12]。希望IARC的任何进一步考虑都将考虑到,大部分或大多数体外毒理学文献都避免将用于获得测量结果的OTA浓度与癌变过程中体内肾实质的关系联系起来。避免某些文献认为肾脏中OTA的积累也很重要[13]。

在啮齿动物中,性别特异性是将潜在模型与似乎没有肾细胞癌的人类相匹配的一个被忽略的问题。对于小鼠,OTA肾癌似乎是男性[14],而对于大鼠,则几乎是男性[2]。对大鼠的可能解释[15]涉及OTA不仅与血浆蛋白结合,而且与血液中的雄性特异性小尿素肽结合的能力。随后将这些物质通过肾小球过滤运输下来,通过肾单位。它们遵循通常至少部分在肾皮质吸收的命运,从而潜在地增加了OTA向皮质上皮细胞的输送。假设游离的OTA的苯丙氨酸部分在这两个性别中都为该必需氨基酸提供了一些直接的皮质挽救手段,但与雄性尿肽的结合会增强潜在的肿瘤发生靶组织的总体毒性影响。进一步的实验研究可以通过分析性凝胶电泳轻松地检测OTA与特定尿蛋白结合的程度,其中的痕量必须逃避皮质残基的清除,才能以信息素的形式出现在尿液中。这种逃逸在小鼠生物学中是必不可少的,可以在黑暗中提供性别和性的嗅觉语言。同样,在大鼠中,可能通过使用放射性标记为高比活的OTA来验证OTA与尿蛋白的结合和扩展[15],可能有助于澄清一些有关血液中OTA循环的谜团。 OTA在人中与血清白蛋白的结合力很强,但是在小鼠和大鼠中白蛋白与通过肾小球的较小蛋白之间的竞争尚不清楚。在雄性大鼠中已经进行了一些关于青春期的初步探索[16],但是与OTA的药代动力学有关的还有更多的空间。以前的发现[14]的扩展只能通过关键科学家的悲剧性死亡来阻止。

要了解雄性和雌性大鼠血液中OTA相对动态的另一种方法,以研究肾脏肿瘤发生中的性别差异为重点,将是通过首先在连续饮食中建立和量化雄性和雌性大鼠中稳定的循环OTA来实现的。然后在继续OTA的同时rate割一些雄性。可以预见,雌性最初会达到较高的稳定浓度男性血液中OTA的含量高于男性,而男性则积极地排泄与小尿蛋白的结合。随着睾丸激素调节肝脏中尿蛋白合成的下降,预计男性血液中OTA的浓度会升高。这可能是迈向评估尿蛋白在雄性大鼠因长期暴露于饮食性OTA中而发展为肾肿瘤的趋势中的作用的一步。

要探索的实验挑战可能是,使用成熟的大鼠肾脏移植技术[17],研究暴露于饮食性OTA中9-10个月的女性体内的男性肾脏肿瘤,反之亦然。移植物必须保持功能超过一年。然而,一个奇怪的想法是,在人们发现小尿蛋白是小鼠和大鼠中的性信息素之前,实验性地产生了一种幻想,即对OTA作为对人类健康的风险的全球关注以及分析和立法的巨额支出可能是一种幻觉。它们可能将OTA转运到肾脏。

上面的组织病理学评论[9]还指出,在1989年NTP研究中,很小一部分的女性肾肿瘤的组织病理学变化要比男性多,但发现最大的例子与男性具有相同的免疫谱。因此,已经发现响应OTA的定性大鼠肾肿瘤病理学具有跨性别的一致特征模式。


在欧盟的一个项目(欧洲委员会2001–2004)中,关于OTA实验性引起的雄性大鼠肾脏癌变的推定的遗传毒性,表观遗传学或氧化应激机制尚无商定结论。然而,在从OTA和DNA的光反应中进行制备性分离后,对合成加合物进行MS分析后,随后获得了DNA加合物的明确结构证据[18]。以前的计划,是对从接受OTA给药的大鼠的肾脏中分离的主要加合物的MS数据进行的计划之所以失败,仅是因为人们误认为所有极少量的样品都需要通过MS探针进行检测。不幸的是,这实际上不是可重复的企业。

1990年代在德国汉诺威进行的第三次终身大鼠研究使用与NTP研究类似的强饲法暴露于OTA的Dark Agouti大鼠[19],也发现了一些肾脏肿瘤。然而,这些主要被认为是15个人中有6个人的致癌性指标,随后他们的肾脏被发现含有OTA / DNA加合物。 OTA剂量的累积量与NTP研究的高剂量相似[2]。在水性车辆中使用OTA代替玉米油会导致循环毒素浓度的每日激增,并产生更大的毒性影响。然而,在老年大鼠中发现持续发生与持续暴露于OTA相关的加合物的发生为时已晚,以至于没有暗示在肿瘤发生中流行病学的作用。原则上,这同样适用于人肾癌。

随后还使用雄性暗黑刺槐鼠[7],证实了汉诺威的肿瘤发现。然而,这仅是通过在生命的第一年中将9个月的饮食摄入量中的OTA剂量增加一倍来进行的,在此期间,OTA的正常摄取和缓慢摄取主要是由于人类在12小时的夜间睡眠中的习惯所致。其他强饲法在人类白天已立即交付。可以预见的是,由于OTA暴露期间形成的任何形成物的修复,一年后仍未发现任何加合物。在任何情况下,都必须在原位进行灌注冲洗肿瘤性肾脏,以除去其中也出现加合物的血管血液[20],以证明肾脏或肿瘤实质中存在OTA / DNA加合物。也有必要采取类似的策略来解释对哺乳动物肾脏中OTA积累的误解[13]。

在三个主要的终生实验中心中,Fischer,Dark Agouti和Lewis大鼠的雌性肾肿瘤发病率一直低于雄性。已经提出了这种区分的推定机制[15]。它需要进一步的实验验证,但不能应用于没有类似尿蛋白的人类。对OTA的性别关注也可能降低大鼠对人类的致癌性,这对其他哺乳动物是一个未解决的问题。

近年来,出于道德考虑,除了实验性霉菌毒素的经济成本和啮齿动物(特别是灵长类动物的维护成本)生命周期外,还限制了某些整个动物实验的进行。因此,科学文献主要报道了组织培养实验。尽管这可能提供适用于某些哺乳动物组织的模型信息,但由于肾脏具有异常复杂的内部动力学特性,因此在过滤,关键代谢物回收,水和离子调节,代谢废物排泄和大量复制等连续阶段中应用肾脏的信心较小。单独的肾单位。特别是,从毛细血管到肾单位上皮,OTA作为苯丙氨酸衍生物的跨膜离子转移相对于经典的肾小球滤过作用的相对作用尚不清楚。在肾单位内非常罕见的非常简单的原位早期核增殖发现诱人了早期肿瘤的证据。对于OTA,我们还没有看到这种现象,但是我们知道在老鼠长期暴露于马兜铃酸的实验中可能出现的模型[21]。根据我们的经验,雄性大鼠在OTA中连续饮食6个月,在此期间肾上皮细胞经历了数百万个OTA分子,不足以引发任何肾脏肿瘤。 9个月或10个月就足够了,但是在连续切片的肾脏中可见癌前肿瘤的后续步骤尚不清楚。这在很大程度上是否是引起严重,高度局灶性遗传病变的统计概率的问题吗?该主题需要更多的实验性理解。从一年开始的OTA暴露并未导致癌症[22]。在6到9个月大之间有哪些因素会影响OTA的肿瘤发生?

实验证据表明,引起人类关注的Fischer和其他OTA / rat肿瘤可能只是模仿了EKER菌株中自发起作用的机制[23]。这些发现使人想起了大鼠结节性硬化症基因复合物中的组成性变化,这种变化与EKER菌株中的肾肿瘤相关。因此,由OTA引起的大鼠肾脏癌变没有明显模仿人尿道的肿瘤发生。

在过去的十年中,文献中的另一个肿瘤发生主题涉及OTA是否是人类睾丸癌的病因。在一篇摘要[24]中,有一项主张得到了重申:“ OTA是男性睾丸癌的生物学上合理的诱因”。不幸的是,这部分是基于对文学的误读[22]。也有人坚持要在新生小鼠的睾丸中实验创建OTA /DNA加合物,从母亲的宫腔内暴露到大约4天前发生的相当大的OTA损伤(2.5 mg / kgb wt),而不会降低新生儿的OTA / DNA加合物。血。此后,免疫组织化学在大鼠睾丸肿瘤的组织学检查中的应用表明[25],天然大鼠Leydig细胞肿瘤与人类睾丸肿瘤生发细胞优势之间存在显着差异。


4. 结论

大鼠和小鼠对长期饮食性OTA的肾脏肿瘤反应已警告可能对人类产生类似的癌症风险,但尚无确诊的疾病病例。EFSA最近的一份报告[26]表示,人类对食品中OTA污染的风险仍存在不确定性。已经从体外研究中提出了致瘤机制,但是对于啮齿动物或人类中高度局灶性起源的肿瘤并不令人信服。对大鼠肿瘤组织病理学(包括免疫特性)的回顾使该大鼠成为人类肾脏和睾丸癌的不良模型。但是,肾脏的一些实验发现表明,OTA模仿了EKER菌株的自然自发性肾肿瘤。对人类的天然OTA暴露量远少于通常用于实验细胞的暴露量,整个动物的致癌性遵循经典的对数剂量/反应关系。鼓励专注于满足OTA流行病学的Bradford Hill标准,以避免偏见。

 

5. 材料和方法

长期食用OTA(每天300 µg / kg体重)的4只来自Fischer雄性大鼠的肾肿瘤[6]被包埋在石蜡块中。动物来自同一寿命的实验组[6],与先前描述的免疫特征相同[9]。由于没有新的活体动物参与,因没有进行伦理审查和批准。将切片(3 µm)安装在带电的载玻片上(TOMO,日本松南市)并在图汀的圣乔治医院西南伦敦病理学细胞病理实验室进行了免疫组化处理,并根据需要在全自动BenchmarkULTRA免疫组织化学处理中应用了抗体组,以协助临床诊断。程序完全遵循先前描述的程序[9]。使用了以下抗体:CK MNF 116,克隆MNF 116(Dako);和MCN 116。CK7,克隆OV-TL 12/30(Dako); CK20,克隆Ks 20.8(Dako);波形蛋白(Vimentin),克隆V9(Dako,Novocastra); CD10,克隆56C6(Dako); Desmin,克隆D33(Dako);平滑肌肌动蛋白,克隆1A4(Dako)。应用DAB色原后,用苏木精将细胞核染成蓝色。对于所列抗体,DAB色原的棕色免疫反应产物是细胞质和/或膜的。还对苏木精和曙红染色进行了核(蓝色)和胞质成分(红色)的初步标准组织分化。


 

作者贡献:概念化,D.H.和P.M.所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。

资金:这项研究没有获得外部资金。

机构审查委员会声明:由于没有新的活体动物参与,因此本研究不进行伦理审查和批准。

利益冲突:作者声明没有利益冲突。

参考(展示部分)

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