4. 讨论　　在这项研究中，我们显示，经过18年的随访，基线咖啡消费与地中海成年人群的全因和癌症死亡率之间呈负相关。与不消费相比，每天喝一杯或更少杯咖啡与导致全因死亡率降低27%有关，而每天喝一杯或多于一杯(2-6.5杯/天)则与咖啡的摄入量相关。全因死亡率降低了44%。随访18年后，每天食用超过一杯咖啡还可以使癌症死亡率降低59%。我们没有观察到这种对CVD死亡率的保护作用。关于咖啡的类型，仅在含咖啡因的咖啡与随访12年和18年后的所有死亡原因之间观察到了保护作用。　　在我们的研究中，咖啡消费与全因死亡率之间的负相关关系与先前对成年人口进行荟萃分析的结果一致[11,31-34]，也与随后进行的前瞻性研究中观察到的结果一致。美国[12,35]，欧洲[36,37]和亚洲[38]。然而，在地中海国家的成年人群中几乎没有评估这种关联性，在这些国家中，高度遵守地中海饮食模式可能会降低所有原因的死亡率[39]。尽管我们的结果相对于其他先前报告了饮用咖啡的保护作用的研究而言似乎并不完全具有创新性，但该研究的兴趣和新颖性可能仍因以下事实而得以持续，那就是这是第一项评估咖啡摄入量与咖啡因之间关系的研究。地中海国家(即西班牙)的20岁及以上成年人的咖啡消费量以及各种原因，CVD和癌症的死亡率。据我们所知，只有三项研究专门探讨了咖啡消费与地中海人口总死亡率之间的关系。在我们小组针对瓦伦西亚的老年人群进行的一项先前研究中，观察到与CVD呈负相关，但并非与所有死亡原因有关[17]。在SUN研究中，这是与大学毕业生参与者进行的一项前瞻性队列研究，在每天喝4杯咖啡的参与者中，全因死亡率也呈反比关系[18]。最后，最近发表的一项针对意大利成年人的前瞻性队列研究报告说，每天适量饮用3-4杯意大利式咖啡与降低全因，尤其是CVD死亡率的风险有关[19]。　　大多数研究咖啡消费与CV疾病之间关联的研究都报告了相反的关联[12,17,36,37]，尽管在一些研究中该关联没有统计学意义[31,40]。在这项研究中，我们发现了反向关联的证据，这也与我们在老年人口中进行的研究一致[17]。关于癌症死亡率，尽管有一些研究显示没有关联[12,36]，但我们发现的反向关联与先前在不同人群中的研究一致[35,37,38]。其他研究表明，它与特定类型的癌症呈负相关[41,42]。然而，最近发表的两项荟萃分析提供了与癌症死亡率成反比的证据[1,11]。总体而言，目前的证据表明，适量喝咖啡可以降低癌症死亡率，正如我们的研究表明，每天喝超过一杯咖啡可以降低59%的癌症死亡率风险。　　当我们按咖啡类型研究关联时，我们发现在随访的12年和18年中，含咖啡因的咖啡与全因死亡率之间存在反比关系。尽管一些研究表明咖啡中所含的咖啡因可能会对中枢神经系统和心血管系统产生不利影响[4,5,43]，但一些队列研究发现，适量摄入咖啡因与降低全因死亡率的风险有关在成人人群中[12,35]。这些研究中的大多数还报告了与低咖啡因咖啡消耗量成反比的关系，尽管我们的研究缺乏检测这种关系的能力，因为无咖啡因咖啡类别的事件数量很小，但我们没有在研究中观察到这种关系。与含咖啡因的咖啡相比，不含咖啡因的咖啡的食用频率也较低。　　已经提出了几种生物学机制来解释为什么咖啡可以降低死亡风险。咖啡是富含抗氧化剂成分的来源，例如咖啡因，绿原酸，黑色素，咖啡因，卡哇尔醇和松果油碱，以及可能对炎症具有重要有益作用的其他多酚化合物，并且已经显示出对总死亡率，心血管疾病的有益作用疾病和某些癌症[15]。首先，咖啡中的咖啡因和绿原酸含量会抑制LDL-c的过氧化，从而阻止动脉粥样硬化的发展并降低氧化应激，从而防止内皮功能障碍[44,45]。此外，其他酚类化合物和物质如藜芦啉或镁可改善胰岛素敏感性和葡萄糖抵抗性[7]。最后，咖啡可能会产生生物抗癌作用，包括抑制致癌物活化酶，刺激细胞内抗氧化剂防御机制，以及抑制导致致癌过程失活和细胞凋亡的DNA甲基化[45]。因此，咖啡化合物可能在健康中起有益作用，不仅可以调节长期咖啡消费与全因死亡率风险之间的关联，还可以调节癌症死亡率。当前的研究有一些局限性。首先，我们无法控制随访期间咖啡消费量可能发生变化;但是，咖啡消费是成年人生活中的一种习惯，很少随时间改变，自我报告的消费可能是评估通常的长期咖啡消费的有效方法[12,46]。其次，基线时已存在的慢性病可能导致更高的死亡率，也可能与较低或非咖啡消费有关。当我们重复分析(不包括随访的第一年和第二年的死亡)并针对基线时自我报告的既往慢性病进行调整后，相关性基本保持不变(数据未显示)。第三，尽管参与者是营养调查的志愿者，并且可能会有一些回应偏差，但咖啡摄入量对研究参与率的影响不太可能，而且我们参与者中的咖啡消耗量与西班牙其他研究中的相似[ 17,18]。此外，我们没有收集有关咖啡制备方法的信息，但先前的研究表明，未经过滤的咖啡是西班牙使用最广泛的咖啡[47]。最后，需要考虑的一点是样本量小，这可能限制了检测某些关联为显着关联(例如CV疾病)的统计能力;但是，随访期足够长，可以发现与全因和癌症死亡率之间存在显着相关性。　　但是，我们的研究有很多优点。我们使用了定义明确的人群，其中包括来自明确定义的地中海地区的20岁或20岁以上的参与者，经过培训的现场工作人员使用标准规程和经过验证的问卷调查从基线收集了高质量的信息。此外，在结果出现之前就已经收集了有关咖啡消费的信息。因此，咖啡消费类别中的任何误分类(如果有的话)都应该是无差别的，因此可能导致低估了咖啡对死亡率的影响。　　5. 结论　　总之，这项研究表明，长期随访后，适量饮用咖啡，尤其是含咖啡因的咖啡(每天1至6.5杯)与降低全因和癌症死亡率相关。这些发现与以前的研究一致，尽管它们为地中海成年人口提供了新的证据。因此，尽管进一步的长期纵向研究收集了有关咖啡的数量和类型的信息，应该增加有关其有益作用的有价值的信息，但是作为健康的地中海生活方式的一部分，可以促进咖啡的消费。　　作者贡献：概念化，J.V。和M.G.-d.l.H .;形式分析，L.T.-C .;数据策划L.T.-C.和合资;写作-原始草案准备，L.T.C .;写作-审查和编辑，L.T.-C.，L.M.C.-G.，S.G.-P.，L.N.-B。和A.O.-C .; J.V.和M.G.-d.l.H.所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。　　参考　　资金：VNS的研究得到了DirecciónGeneral de SaludPública，Generalitat Valenciana 1994和Fonda Investigacion Sanitaria的资助(FIS 00/0985)。这项研究也得到了萨洛德·卡洛斯三世研究所和FEDER基金会(FIS PI13 / 00654)的支持。　　机构审查委员会声明：该研究是根据《赫尔辛基宣言》的指导方针进行的，并得到了圣胡安医院和米格尔·埃尔南德斯大学地方伦理委员会的批准。　　知情同意书：从研究中涉及的所有受试者获得知情同意书。　　数据可用性声明：本研究中提供的数据可应相应作者的要求获得。由于保密和道德原因，该数据不可公开获得。　　致谢：作者感谢VNS参与者为这项研究做出的宝贵贡献。我们感谢杰西卡·戈林(Jessica Gorlin)撰写的手稿的英文版本。　　利益冲突：作者声明没有利益冲突。资助者在研究的设计中没有作用。在数据的收集，分析或解释中;在手稿的撰写中，或在决定发表结果时。　　1. 金，Y。耶，Y。 Giovannucci，E。咖啡消费与全因和特定原因的死亡率：潜在修饰语的荟萃分析。欧元。 J.流行病。 2019. 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