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孟德尔疾病是由单个基因的突变引起的。人类基因组的第一版发表于2001年，对如何诊断，控制和预防这些疾病具有广泛的意义。 当人类基因组的第一稿公布1，2，预计会对医学革命性影响。关于药物转变成为个性化，预测性和预防性的范式转变做出了大胆的预测3。对于许多人来说，没有实现这样的转变，这可能是因为关注于糖尿病和冠状动脉疾病等常见疾病。但是这些预测是针对孟德尔疾病的预测的，孟德尔疾病是由单个基因突变引起的，例如遗传性癌症和儿童的多种发育迟缓。 在起草基因组之前，必须通过称为克隆的过程来确定有关突变基因的序列和基因组位置的基本信息，在克隆过程中，使用酶从人DNA上切割出短的染色体片段，并在细菌中复制以产生足够的数量，以用于分析。克隆是一项非常费力的工作，通常需要花费数年时间，并且只能由少数几个实验室执行。因此，大多数孟德尔疾病的遗传基础尚不清楚，从而使诊断极为困难。即使对于那些具有已知潜在遗传基础的人（例如脆弱的X综合征），由于该疾病的临床表现及其罕见性存在显着差异，专家仍然可能无法做出诊断4。 在1990年代，“定位图谱”方法的发展使鉴定与孟德尔疾病有关的基因变得更加容易。早期的位置定位工作涉及使用原始基因组图谱比较具有相同疾病的几个人的DNA，该图谱包含一些在个体之间不同的已知序列。这些用作位置标记，以帮助研究人员在候选致病区域5归零。原始图谱可以追溯到1987年，对早期的基因发现工作至关重要。然而，其低分辨率是基因发现工作的主要障碍。 因此，很难夸大人类基因组草案对孟德尔疾病患者及其家人的影响力。该草案并未将单个基因与疾病直接关联，但确实为诊断革命提供了必要的要素。最初，它提供了丰富的标记图，可以在位置映射中实现更高的分辨率。然而，真正的改变游戏规则的是将原始基因组与“下一代”测序技术结合使用，该技术可以读取整个基因组，而不是单个基因4。这使研究人员能够比以前更快地在整个基因组中识别潜在的致病变异。 由于这项技术的进步，具有已知遗传原因的孟德尔疾病的数量已从2001年的1,257种增加到撰写本报告时的4,377种。现在，越来越多的患者摆脱了长期存在的诊断瓶颈。在紧急情况下，许多人可以在数小时内得到诊断，其精确度在医学上是无与伦比的。这为疾病管理的真正个性化打开了大门。例如，可以使用某些特定的致病基因变异的疗法，例如CFTR基因导致囊性纤维化。我们还可以避免徒劳的干预措施，例如生长激素疗法，这种疗法对患有孟德尔病的儿童Seckel综合征（一种侏儒症）无效。 一旦建立了孟德尔疾病和基因之间的关联，该疾病就可以高度预测，这意味着可以预防。例如，美国医学遗传学和基因组学院建议，如果其携带的59种基因6中的任何致病变异与可能威胁生命的孟德尔疾病有关，则应告知其基因组已测序以用于任何诊断目的的人。有抢先管理功能。英国最近的一项测序研究7涉及约50,000名年龄在40至69岁之间的志愿者，结果表明2％的人携带这种可行的变体。和早期数据8表明对这些变异进行基于人群的筛选会导致风险管理程序的接受率很高。检测这些变体以及随后将出现的更多变体的能力以及影响药物反应的变体的能力，使人们对基因组测序具有普遍性的未来的潜在医学益处有所了解。大规模基因组测序的另一个好处是生殖能力的增强。携带者筛查可以确定一个人是否携带一个“隐性”遗传变异体的一个拷贝，如果该基因的两个拷贝中均存在该隐性遗传变异体，则通常会导致疾病（通常是父母双方都携带该变异体并将其传给孩子）（图1）。 。有了这些知识，携带者就可以做出明智的生殖选择。隐性变异引起的威胁泰伊-萨克斯病和地中海贫血的两个致命威胁状况已分别通过携带者筛查在纽约和塞浦路斯的高风险社区得以消除9。可以扩展这种模型以针对所有严重或致命的隐性孟德尔疾病基因的未来，并且受到私营部门和公共资助计划的拥护。但是，重要的是要注意，关于将基因筛查用于生殖选择存在着许多伦理学争论，关注的是“筛查”某些群体以及其他社会风险。此外，对与健康无关的性状进行基因筛查被认为是不道德的。 孟德尔隐性疾病是指一个人携带两个副本的致病基因变异而引起的隐性疾病。在这个假设的家谱中，有两个孩子从母亲那里继承了一个致病变异的副本，从父亲那里继承了一个无害变异的副本。反过来，他们各自将致病变体的一个副本传递给孩子。如果这些表亲（或携带该变体的任何两个人）要育有孩子，则每个后代都有机会继承两个副本，从而发展成该病。人类基因组序列1，2改变了我们识别致病变体的能力。今天，可以对人们进行筛查以确定他们是否携带这种变异，并且可以通过基因组测序快速诊断出患有这种疾病的人。 在表亲之间普遍存在联合的国家中，携带者筛查的影响最大。由于表亲比不相关的人共享更多的变异，因此他们很可能会共享并传播有害的隐性变异，从而导致隐性疾病。沙特阿拉伯就是一个例子。当人类基因组的初稿发布时，沙特阿拉伯就成为世界上隐性疾病发病率最高的文献10。二十年后，该国几乎所有主要的隐性疾病都已在基因水平上鉴定11。无数夫妇已通过变种鉴定获得了生殖选择，该国正处于推广扩大筛查计划的风口浪尖。 我们对孟德尔疾病的加深理解也开始使具有更复杂遗传基础的常见疾病患者受益。例如，一项2020年的测序研究7揭示，对于一小部分但有相当一部分患有常见疾病的人来说，一个单一的遗传变异是病因-也就是说，他们患有孟德尔病。除了因果关系，与孟德尔疾病有关的基因已被发现是许多常见疾病的危险因素12。常见疾病的新疗法纯粹是由人类基因组学提供的，而孟德尔基因在这方面起着不小的作用13。 医学遗传学界经常被指责做出空洞的承诺14。但是基因组学现在正在真正改善人们的健康。这不仅是辩护，而且是继续使用我们的DNA重写药物的灵感。点击：查看更多医学分类文章 查看更多生物学分类文章 免费试用文档翻译功能免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：nature