直接重编程少突胶质细胞前体中的周细胞，作为基于细胞的治疗策略的潜在基础

2021年4月12日

　　髓磷脂对于在大脑中正确，快速地传输电信号非常重要。这种包裹轴突的富含脂质的膜在某些退行性神经疾病中受损。其中大多数是罕见的遗传性疾病，具有严重的临床病程。从体细胞成纤维细胞诱导的少突胶质祖细胞(iOPCs)的生成可能提供针对髓磷脂疾病的基于细胞的治疗策略。但是，iOPC的生成效率很低，并且生成的iOPC表现出有限的扩展和分化能力。一个国际研究人员团队现已克服了这些限制。这项研究提出了一种基于细胞的方法来研究针对髓磷脂疾病的治疗潜力。

体外培养中的成熟少突胶质细胞(红色)。这些细胞与诱导的少突胶质祖细胞(iOPC)分化，后者又由周细胞产生(蓝色：细胞核)。　©MPI分子生物医学

　　神经细胞通过其过程(轴突)将其信号传递给其他神经细胞。缠绕在轴突周围的绝缘护套极大地提高了电脉冲的速度。这种快速的电活动对于处理大脑中的信号并通过周围神经束将其传输到身体非常重要。绝缘鞘由称为髓磷脂的富含脂质的膜组成，并由所谓的少突胶质细胞形成。如果髓鞘被破坏(如脱髓鞘疾病一样)，则会失去导电性。临床后果是严重且不可逆的。

　　全球科学家正在探索各种基于细胞的策略来再生髓鞘。一种明显的方法是移植少突胶质细胞以使轴突重新髓鞘化。但是，移植的成熟少突胶质细胞不能做到这一点。仅当移植未分化的少突胶质细胞前体细胞(OPC)时，才能形成新的髓磷脂。

　　多亏了所谓的iPS技术，才有可能将一种类型的细胞转化为其他细胞类型。科学家最初能够将小鼠和大鼠的胚胎皮肤细胞重编程为诱导性多能干(iPS)细胞，并将其成熟为少突胶质细胞前体细胞(OPC)，称为诱导性OPC(iOPC)。但是重编程过程效率低下，并且所得细胞无法增殖和分化，无法在临床实践中使用。

周细胞充当起始细胞类型

　　来自10个实验室的国际研究人员团队由德国明斯特的马克斯·普朗克分子生物医学研究所的HansSchöler和现在的韩国天主教大学医学院副教授Kee-Pyo Kim领导。现在成功克服了这些障碍。研究人员使用皮肤细胞作为起始细胞类型，而不是皮肤细胞。周细胞覆盖毛细血管内皮细胞，并形成血脑屏障的组成部分。

　　该研究的第一作者Kee-Pyo Kim说：“周细胞和少突胶质细胞祖细胞在发育过程中起源于相同的细胞群。” “因此，我们认为周细胞非常适合这种重编程以及随后分化为少突胶质细胞祖细胞，” Kim继续说道。Kim解释说：“如果转换过程更直接，更简单，它将更有效率，因此对以后的细胞疗法更加有趣。” “这是因为起始细胞具有其原始身份的记忆，”金说。记忆由所谓的转录组(在给定时间存在于细胞中的所有RNA分子)和表观遗传标记(调节基因活性的DNA的翻译后修饰)组成。”

　　确实，研究人员能够将周细胞转变为少突胶质细胞祖细胞。“我们的源自周细胞的iOPC可以有效地繁殖并分化为有髓的少突胶质细胞，” Kim说。“从皮肤细胞产生iOPC的过程中可以看出，我们不需要三个转录因子，但是只有两个因子：Olig2和Sox10的过表达足以诱导iOPC的产生，” Kim说。

 
移植到大脑

预先分化的前少突胶质细胞(绿色，红色：来自iOPC的细胞，蓝色：细胞核)移植后的体内髓鞘形成。 ©MPI分子生物医学

　　为了研究这些iOPC是否以及如何在体内(即在大脑本身)成熟为产生髓磷脂的少突胶质细胞，研究人员将iOPC移植到了颤抖小鼠的大脑中。这些小鼠在MBP基因中具有所谓的颤抖突变。突变会导致髓鞘碱性蛋白(MBP)产生，而髓鞘碱性蛋白(MBP)对于髓鞘是必不可少的。因此，颤抖的小鼠在出生后几周内会出现特征性的“颤抖”步态，通常被用作白细胞营养障碍的动物模型。已经证明，周细胞衍生的iOPC移植到颤抖小鼠的脊髓或大脑中，可诱导轴突的髓鞘形成。这些关键实验是在美国罗切斯特大学的史蒂夫·高德曼(Steve Goldman)的实验室中进行的，他在2008年开发了该模型。

　　“令我们惊讶的是，在移植到无法使轴突脱皮的颤抖小鼠的大脑中后，大多数iOPC沉淀在血管上，并变成了周细胞。它们没有分化为少突胶质细胞，这种少突胶质细胞通常包裹着带有髓鞘的轴突。”金说：“这向我们表明，iOPC保留了其原始表型的记忆，从而阻止了它们在体内的髓鞘形成。”

　　因此，iOPC不会自动变成产生髓磷脂的少突胶质细胞。他们需要额外的努力。因此，研究人员进一步在体外将iOPCs分化为少突胶质前细胞。这些细胞在体内和体外都会产生产生髓磷脂的少突胶质细胞。

　　当iOPCs预分化为少突胶质前体细胞，然后移植到颤抖小鼠的大脑中时，可能会产生强力的髓鞘形成。“在体内髓鞘形成特别明显移植12周后，我们很少发现已经恢复到周细胞的细胞，”金说。“与主要的OPC(天然的组织来源的OPC)相比，我们发现髓鞘形成能力没有差异，” Kim说，证实了阳性结果。金总结说：“通过这项研究，我们已经建立了一种有效的策略来产生高度可扩展和功能化的iOPC群体。” “这种方法克服了阻碍其治疗应用的重要局限性，”金说。

即，随后的治疗方法需要许多细胞。因此，可扩展的初始细胞群是必不可少的。汉斯·舍勒说：“我们的研究清楚地表明，在开发基于细胞的治疗方法时，必须记住供体细胞的记忆。” “为了开发直接转化细胞的治疗潜力，需要进一步研究不同的重编程方法如何影响供体细胞的记忆，以及是否有可能例如通过化学试剂引导和稳定细胞朝向期望的细胞类型的身份。”

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