孟德尔疾病是由单个基因的突变引起的。人类基因组的第一版发表于2001年，对如何诊断，控制和预防这些疾病具有广泛的意义。 当人类基因组的第一稿公布1，2，预计会对医学革命性影响。关于药物转变成为个性化，预测性和预防性的范式转变做出了大胆的预测3。对于许多人来说，没有实现这样的转变，这可能是因为关注于糖尿病和冠状动脉疾病等常见疾病。但是这些预测是针对孟德尔疾病的预测的，孟德尔疾病是由单个基因突变引起的，例如遗传性癌症和儿童的多种发育迟缓。 在起草基因组之前，必须通过称为克隆的过程来确定有关突变基因的序列和基因组位置的基本信息，在克隆过程中，使用酶从人DNA上切割出短的染色体片段，并在细菌中复制以产生足够的数量，以用于分析。克隆是一项非常费力的工作，通常需要花费数年时间，并且只能由少数几个实验室执行。因此，大多数孟德尔疾病的遗传基础尚不清楚，从而使诊断极为困难。即使对于那些具有已知潜在遗传基础的人（例如脆弱的X综合征），由于该疾病的临床表现及其罕见性存在显着差异，专家仍然可能无法做出诊断4。 在1990年代，“定位图谱”方法的发展使鉴定与孟德尔疾病有关的基因变得更加容易。早期的位置定位工作涉及使用原始基因组图谱比较具有相同疾病的几个人的DNA，该图谱包含一些在个体之间不同的已知序列。这些用作位置标记，以帮助研究人员在候选致病区域5归零。原始图谱可以追溯到1987年，对早期的基因发现工作至关重要。然而，其低分辨率是基因发现工作的主要障碍。 因此，很难夸大人类基因组草案对孟德尔疾病患者及其家人的影响力。该草案并未将单个基因与疾病直接关联，但确实为诊断革命提供了必要的要素。最初，它提供了丰富的标记图，可以在位置映射中实现更高的分辨率。然而，真正的改变游戏规则的是将原始基因组与“下一代”测序技术结合使用，该技术可以读取整个基因组，而不是单个基因4。这使研究人员能够比以前更快地在整个基因组中识别潜在的致病变异。 由于这项技术的进步，具有已知遗传原因的孟德尔疾病的数量已从2001年的1,257种增加到撰写本报告时的4,377种。现在，越来越多的患者摆脱了长期存在的诊断瓶颈。在紧急情况下，许多人可以在数小时内得到诊断，其精确度在医学上是无与伦比的。这为疾病管理的真正个性化打开了大门。例如，可以使用某些特定的致病基因变异的疗法，例如CFTR基因导致囊性纤维化。我们还可以避免徒劳的干预措施，例如生长激素疗法，这种疗法对患有孟德尔病的儿童Seckel综合征（一种侏儒症）无效。 一旦建立了孟德尔疾病和基因之间的关联，该疾病就可以高度预测，这意味着可以预防。例如，美国医学遗传学和基因组学院建议，如果其携带的59种基因6中的任何致病变异与可能威胁生命的孟德尔疾病有关，则应告知其基因组已测序以用于任何诊断目的的人。有抢先管理功能。英国最近的一项测序研究7涉及约50,000名年龄在40至69岁之间的志愿者，结果表明2％的人携带这种可行的变体。和早期数据8表明对这些变异进行基于人群的筛选会导致风险管理程序的接受率很高。检测这些变体以及随后将出现的更多变体的能力以及影响药物反应的变体的能力，使人们对基因组测序具有普遍性的未来的潜在医学益处有所了解。大规模基因组测序的另一个好处是生殖能力的增强。携带者筛查可以确定一个人是否携带一个“隐性”遗传变异体的一个拷贝，如果该基因的两个拷贝中均存在该隐性遗传变异体，则通常会导致疾病（通常是父母双方都携带该变异体并将其传给孩子）（图1）。 。有了这些知识，携带者就可以做出明智的生殖选择。隐性变异引起的威胁泰伊-萨克斯病和地中海贫血的两个致命威胁状况已分别通过携带者筛查在纽约和塞浦路斯的高风险社区得以消除9。可以扩展这种模型以针对所有严重或致命的隐性孟德尔疾病基因的未来，并且受到私营部门和公共资助计划的拥护。但是，重要的是要注意，关于将基因筛查用于生殖选择存在着许多伦理学争论，关注的是“筛查”某些群体以及其他社会风险。此外，对与健康无关的性状进行基因筛查被认为是不道德的。 孟德尔隐性疾病是指一个人携带两个副本的致病基因变异而引起的隐性疾病。在这个假设的家谱中，有两个孩子从母亲那里继承了一个致病变异的副本，从父亲那里继承了一个无害变异的副本。反过来，他们各自将致病变体的一个副本传递给孩子。如果这些表亲（或携带该变体的任何两个人）要育有孩子，则每个后代都有机会继承两个副本，从而发展成该病。人类基因组序列1，2改变了我们识别致病变体的能力。今天，可以对人们进行筛查以确定他们是否携带这种变异，并且可以通过基因组测序快速诊断出患有这种疾病的人。 在表亲之间普遍存在联合的国家中，携带者筛查的影响最大。由于表亲比不相关的人共享更多的变异，因此他们很可能会共享并传播有害的隐性变异，从而导致隐性疾病。沙特阿拉伯就是一个例子。当人类基因组的初稿发布时，沙特阿拉伯就成为世界上隐性疾病发病率最高的文献10。二十年后，该国几乎所有主要的隐性疾病都已在基因水平上鉴定11。无数夫妇已通过变种鉴定获得了生殖选择，该国正处于推广扩大筛查计划的风口浪尖。 我们对孟德尔疾病的加深理解也开始使具有更复杂遗传基础的常见疾病患者受益。例如，一项2020年的测序研究7揭示，对于一小部分但有相当一部分患有常见疾病的人来说，一个单一的遗传变异是病因-也就是说，他们患有孟德尔病。除了因果关系，与孟德尔疾病有关的基因已被发现是许多常见疾病的危险因素12。常见疾病的新疗法纯粹是由人类基因组学提供的，而孟德尔基因在这方面起着不小的作用13。 医学遗传学界经常被指责做出空洞的承诺14。但是基因组学现在正在真正改善人们的健康。这不仅是辩护，而且是继续使用我们的DNA重写药物的灵感。点击：查看更多医学分类文章 查看更多生物学分类文章 免费试用文档翻译功能免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：nature

由 德国慕尼黑路德维希安大学 随机序列DNA 12-mers的模板化连接。（A）在细胞进化之前，最初的核酶被认为具有基本的细胞功能。在指数巨大的序列空间中，功能性核酶的自发出现是极不可能的，因此可能需要预选机制。（B）在我们的实验中，DNA链在低温下杂交形成三维复合物，该复合物可以在高温解离步骤中连接并保存。系统针对具有特定连接位点基序的序列以及继续充当模板的链进行自我选择。因此，发夹序列被抑制。（C）浓度分析显示在多个温度循环后逐渐出现更长的链。插图（A红色，T蓝色）显示，尽管12聚体（88，009链）具有基本上随机的序列（白色），较长的链（分析的60聚体，235,913链）中出现了各种序列模式。（D）样品在75°C至33°C之间经受不同数量（0至1,000）的温度循环。用SYBR后染色的DNA在PAGE上进行浓度定量。信用：美国国家科学院院刊（2021）。 Ludwig-Maximilians-Universitaet（LMU）在慕尼黑的物理学家进行的一项研究表明，在合理的益生元环境中，分子大分子的基本特征（例如其亚基组成）足以触发选择过程。 在

由 悉尼大学 悉尼大学领导的国际科学家团队揭示了谷氨酸转运蛋白是我们细胞中最重要的分子机器之一的形状，有助于解释我们的脑细胞如何相互交流。 谷氨酸转运蛋白是我们所有细胞表面上的微小蛋白质，可关闭和关闭化学信号，这些化学信号在确保所有细胞间对话顺利进行中起着重要作用。他们还参与神经信号传递，新陈代谢以及学习和记忆。 研究人员使用低温电子显微镜（cryo-EM）捕获了转运蛋白的精美细节，表明它们看起来像嵌入细胞膜中的“扭曲升降机”。 这项世界首创的发现开辟了一个全新的可能性领域，研究转运蛋白的缺陷是否可能是诸如阿尔茨海默氏病等神经系统疾病的原因。 研究结果发表在《自然》上。 博士说：“我第一次看到这张照片是惊人的。它揭示了这种转运蛋白的工作原理，并解释了多年的研究成果。” 是该研究的主要作者的学生Ichia Chen。 多任务转运车 研究人员能够通过使用冷冻-EM（一种高度敏感的显微镜）分析成千上万个被困在冰薄层中的图像来“拍摄”谷氨酸转运蛋白的结构，这使这项研究成为可能。 使用电子束拍摄生物分子，Cryo-EM可以使肉眼看不见的东西可

由 纽约大学 PNG / CC0公共领域 SARS-CoV-2突触蛋白的突变是英国，南非和巴西出现的相关变体中的几种遗传突变之一，使该病毒在人细胞中的传染性比普通人高出八倍。根据发表在《eLife》杂志上的研究，该病毒起源于中国。 由纽约大学，纽约基因组中心和西奈山的研究人员领导的这项研究证实了D614G突变使SARS-CoV-2更易于传播的发现。 纽约大学生物学助理教授内维尔·桑贾纳（Neville Sanjana）表示：“自我们最初进行这项研究以来的几个月中，D614G突变的重要性不断提高：该突变已接近普遍流行，并已包括在所有当前关注的变异中。纽约大学格罗斯曼医学院神经科学与生理学教授，纽约基因组中心核心教员。“确认这种突变导致更多的可传播性，可能在一定程度上解释了为什么病毒在过去的一年中如此迅速地传播。” SARS-CoV-2穗状蛋白中的D614G突变（通常称为“ G变体”）可能在2020年初出现，现在是全美国SARS-CoV-2病毒中最流行和最主要的形式在全球许多国家 随着多个突变的传播，研究人员一直在努力了解这些突变的功能意义，以及它们是否有意义地改变了病毒的传

由 伦敦大学学院一个国际研究小组发现，影响拉丁美洲人口唇形的基因似乎是继承自Denisovans的基因，Denisovans是几万年前的绝种古代人类群体。图片来源：UCL，艾克斯-马赛大学和开放大学研究团队UCL领导的研究小组发现了确定人的面部轮廓形状的基因。研究人员确定了32个影响面部特征的基因区域，例如鼻子，嘴唇，下巴和额头形状，其中9个是全新发现，而其他人则利用先前有限的证据验证了基因。来自拉丁美洲各地6,000多名志愿者的数据分析今天发表在《科学进展》上。由伦敦大学学院，艾克斯-马赛大学和开放大学领导的国际研究小组发现，其中一个基因似乎是继承自丹尼斯万斯家族的基因，该家族是几万年前的绝种古代人类群体。研究小组发现，有助于唇形的基因TBX15与Denisovan人的遗传数据相关，为该基因的起源提供了线索。丹尼索瓦人生活在中亚，其他研究表明他们与现代人类杂交，因为他们的某些DNA生活在太平洋岛民和美洲原住民中。共同通讯的作者Kaustubh Adhikari博士（UCL遗传学，进化与环境和开放大学）说：“我们发现，脸形基因可能是古代人类进化以适应其环境的进化产物

剑桥大学 自1901年以来，由于气候变化导致地理范围的变化，蝙蝠的本地数量有所增加。放大的区域代表了SARS-CoV-2蝙蝠起源祖先的可能空间起源。图片来源：Robert Beyer博士 今天发表在《科学总数》杂志上的一项新研究，环境为气候变化可能在SARS-CoV-2（导致COVID-19大流行的病毒）的出现中发挥了直接作用的机制提供了第一个证据。 这项研究表明，在过去的一个世纪中，云南南部以及缅甸和老挝的邻近地区的植被类型发生了大规模变化。气候变化，包括温度升高，日照增加和大气中的二氧化碳（影响植物和树木的生长），已将自然栖息地从热带灌木地变为热带稀树草原和落叶林。这为主要生活在森林中的许多蝙蝠物种创造了合适的环境。 一个地区中冠状病毒的数量与存在的不同蝙蝠物种的数量紧密相关。该研究发现，在过去的一个世纪中，另外40种蝙蝠物种已迁入中国云南南部，其中藏有大约100多种蝙蝠传播的冠状病毒。这个“全球热点”是遗传数据表明可能出现SARS-CoV-2的区域。 研究人员罗伯特·拜尔（Robert Beyer）博士说：“上个世纪的气候变化使云南南部的栖息地更适合

加利福尼亚大学 哈里森·塔索夫（Harrison Tasoff）撰写 -圣巴巴拉研究人员从Sargasso海中获取水样。图片来源：David Valentine 碳氢化合物和石油在环境科学中几乎是同义词。毕竟，石油储备几乎涵盖了我们遇到的所有碳氢化合物。但是，将其起源追溯至生物来源的少数几种碳氢化合物的生态作用可能要比科学家最初怀疑的更大。加州大学圣塔芭芭拉分校和伍兹霍尔海洋学研究所的一组研究人员对这个以前被忽视的海洋学领域进行了调查，以寻找被忽视的全球周期的迹象。他们还测试了海洋生物的存在可能如何影响海洋对石油泄漏的反应。“我们已经证明了海洋中发生了大规模而迅速的碳氢化合物循环，这与海洋对石油输入的反应能力不同，”地球部诺里斯总统主席大卫·瓦伦丁教授说。 UCSB的科学。由他的研究生Eleanor Arrington和Connor Love领导的这项研究发表在《自然微生物学》上。2015年，由剑桥大学的科学家领导的国际团队发表了一项研究，证明了碳氢十五烷是由海洋蓝细菌在实验室培养物中产生的。研究人员推断该化合物可能在海洋中很重要。Valentine解释说，这种分子似乎可以缓解弯曲膜的应力，因此在诸如叶绿体之类的东西中发现了这种分子，其中紧密堆积的膜需要极高的曲率。某些蓝细菌仍会合成该化合物，而其他海洋微生物则很容易将其消耗能量。瓦伦丁（Valentine）与伍兹霍尔（Woods Hole）的克里斯·雷迪（Chris Reddy）共同撰写了两页的评论文章，并决定与Arrington和Love进一步探讨这个话题。他们于2015年参观了墨西哥湾，然后于2017年参观了西大西洋，以收集样本并进行实验。研究小组从大西洋的营养贫乏地区采样了海水，该地区被称为Sargasso海，以从墨西哥湾涌入的浮游海藻海藻命名。情人说，这是美丽，清澈的蓝色海水，中间夹着百慕大水。获得样品显然是一项相当棘手的工作。由于十五烷是柴油燃料中的常见碳氢化合物，因此该团队必须采取额外的预防措施，以避免船舶本身受到污染。他们让船长将船转成风，以免尾气污染样品，并且他们分析了柴油的化学特征，以确保它不是发现的任何十五烷的来源。在海洋的上层生产并消耗了大量的十五烷。图片来源：David Valentine而且，当研究人员收集海水时，没有人可以在甲板上吸烟，做饭或油漆。“这很重要，”瓦伦丁说，“我不知道您是否在船上呆了很长时间，但每天都要油漆。这就像金门大桥：从一个起点开始结束，直到到达另一端，是时候重新开始了。”这些预防措施奏效了，研究小组回收了原始海水样品。共同首席作者洛夫说：“ 2017年探险之后，站在伍兹霍尔的气相色谱仪前，很明显样品是干净的，没有柴油的迹象。” “十五烷是无误的，即使在[我们]运行的前几个样本中，也已经显示出清晰的海洋学模式。”由于它们在世界海洋中的数量众多，洛夫继续说道：“仅两种类型的海洋蓝细菌每年向海洋中添加的碳氢化合物就比向海洋中其他所有类型的石油输入（包括天然油）的总和多出500倍渗漏，漏油，燃料倾倒和土地流失。” 这些微生物每年总计生产300-600百万公吨的十五烷，这个数量比所有其他来源释放的130万吨的碳氢化合物相形见war。尽管这些数量令人印象深刻，但它们有些误导。作者指出，十五烷循环跨越地球表面的40％或更多，并且载有超过一万亿个四环的十五烷的蓝细菌细胞悬浮在世界海洋的阳光照射下。但是，这些细胞的生命周期通常少于两天。结果，研究人员估计，在任何给定时间，海洋仅包含约200万吨的十五烷。情人解释说，这是一个快速旋转的轮子，因此在任何时间点的实际数量并不是特别大。他说：“每隔两天，您就会生产和消耗海洋中的所有十五烷。”将来，研究人员希望将微生物的基因组学与其生理和生态联系起来。该团队已经拥有数十种生物的基因组序列，这些生物成倍增加以消耗其样品中的十五烷。瓦伦丁说：“那里的信息量令人难以置信，而且我认为这揭示了我们对许多消耗碳氢化合物的生物的生态学知之甚少。”在确认了这种生物烃循环的存在和程度之后，研究小组试图解决其存在是否会引发海洋分解泄漏的石油的问题。Arrington解释说，关键的问题是这些大量消耗十五烷的微生物是否在溢油清理过程中作为资产。为了对此进行研究，他们在距墨西哥湾天然石油渗漏不同距离的海水中添加了戊烷（一种类似于十五烷的石油烃）。在海洋中循环的十五烷的数量使石油中碳氢化合物的输入相形见war。但是，参与十五烷循环的微生物不太可能处理来自石油的碳氢化合物的化学复杂性。图片来源：David Valentine 他们测量了每个样本的总体呼吸，以观察食用戊烷的微生物繁殖所需的时间。研究人员假设，如果十五烷循环确实也引发了微生物消耗其他碳氢化合物的作用，那么所有样品应以相似的速率繁殖。但是事实并非如此。来自油渗流附近的样品迅速形成水华。瓦伦丁说：“在加入戊烷的大约一周内，我们看到了数量庞大的种群。” “而且，距离越远，速度就越慢，直到在北大西洋外出时，您可以等待几个月，再也看不到花开。” 实际上，在马萨诸塞州伍兹霍尔的工厂进行考察之后，阿灵顿不得不留下来，继续对来自大西洋的样品进行实验，因为这些花的出现花了很长时间。有趣的是，研究小组还发现了证据，证明属于另一个生命领域的细菌古细菌也可能在十五烷循环中起作用。共同主要作者阿灵顿说：“我们发现，尚未在实验室驯化的一群神秘的，全球丰富的微生物可能会被表层海洋中的十五烷所刺激。”结果引起了一个问题，即为什么存在一个巨大的十五烷循环似乎对石化戊烷的分解没有影响。瓦伦丁说：“石油与十五烷是不同的，您需要了解它们之间的差异以及实际上组成石油的化合物，才能了解海洋微生物对它的反应。”最终，微生物通常消耗戊烷的基因与十五烷所使用的基因不同。阿灵顿说：“与蓝细菌产生的十五烷相比，生活在百慕大近海的清澈水中的微生物接触石化戊烷的可能性要小得多，因此携带戊烷消耗的基因的可能性也较小。”Valentine继续说，不同微生物的负荷可以消耗十五烷，但这并不意味着它们也可以消耗其他碳氢化合物，特别是考虑到石油中存在的碳氢化合物结构多样。海洋生物生产的普通碳氢化合物少于十二种，包括十五烷和甲烷。同时，石油包含成千上万种不同的碳氢化合物。更重要的是，我们现在看到能够分解复杂石油产品的生物倾向于大量生活在天然石油渗漏附近。当海洋中的微生物种群受到特定地理区域中特定能源的限制时，情人将这种现象称为“生物地理引发”。他说：“我们在这项工作中看到的是十五烷与石油之间的区别，这对于理解不同的海洋地区将如何应对石油泄漏非常重要。”象Sargasso海这样的营养贫乏的旋流占地球表面的40％。但是，无视土地，仍然留下了地球30％的土地去探索其他生物碳氢化合物循环。瓦伦丁认为，生产率较高的地区的过程将更加复杂，并且可能为石油消费提供更多的动力。他还指出，大自然的生物烃生产蓝图有望为开发下一代绿色能源做出努力。 点击：查看更多生物学文章 查看更多医学类文章 试用免费版文档翻译功能免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：phys

Study finds childhood diet has lifelong impact研究发现儿童饮食对终身有影响 by University of California - Riverside加州大学河滨分校 Study in mice finds high-fat, high-sugar diet has long-lasting effects on the microbiome. Credit: UCR对小鼠的研究发现，高脂，高糖饮食对微生物组具有持久的影响。信用：UCR Eating too much fat and sugar as a child can alter your microbiome for life, even if you later learn to eat healthier, a new study in mice suggests.一项新的对老鼠的研究表明，即使小时候吃太多的脂肪和糖，也会改变你的微生物组的生活，即使你以后学会饮食更健康。 The study by UC Riverside researchers is one of the first to show a significant decrease in the total number and diversity of gut bacteria in mature mice fed an unhealthy diet as juveniles.加州大学河滨分校的研究人员是第一批表明以不健康饮食作为未成年人喂养的成熟小鼠肠道细菌总数和多样性显着减少的研究之一。 "We studied mice, but the effect we observed is equivalent to kids having a Western diet, high in fat and sugar and their gut microbiome still being affected up to six years after puberty," explained UCR evolutionary physiologist Theodore Garland.UCR的进化生理学家西奥多·加兰德（Theodore Garland）解释说：“我们研究了小鼠，但是观察到的效果相当于孩子们吃了西方饮食，脂肪和糖分很高，而且肠道微生物组在青春期后的六年内仍然受到影响。” A paper describing the study has recently been published in the Journal of Experimental Biology.最近在《实验生物学杂志》上发表了一篇描述该研究的论文。 The microbiome refers to all the bacteria as well as fungi, parasites, and viruses that live on and inside a human or animal. Most of these microorganisms are found in the intestines, and most of them are helpful, stimulating the immune system, breaking down food and helping synthesize key vitamins.微生物组是指在人类或动物体内和内部生活的所有细菌以及真菌，寄生虫和病毒。这些微生物大多数都在肠道中发现，它们中的大多数对刺激免疫系统，分解食物并帮助合成关键的维生素很有帮助。 In a healthy body, there is a balance of pathogenic and beneficial organisms. However, if the balance is disturbed, either through the use of antibiotics, illness, or unhealthy diet, the body could become susceptible to disease.在健康的身体中，病原体和有益生物之间存在平衡。但是，如果通过使用抗生素，疾病或不健康的饮食来破坏平衡，则身体可能容易患病。 In this study, Garland's team looked for impacts on the microbiome after dividing their mice into four groups: half fed the standard, 'healthy' diet, half fed the less healthy 'Western' diet, half with access to a running wheel for exercise, and half without.在这项研究中，Garland的研究小组将小鼠分为四组，研究了对微生物组的影响：一半进食标准的“健康”饮食，一半进食较不健康的“西方”饮食，一半进食运动的跑轮，还有一半没有。 After three weeks spent on these diets, all mice were returned to a standard diet and no exercise, which is normally how mice are kept in a laboratory. At the 14-week mark, the team examined the diversity and abundance of bacteria in the animals.在这些饮食中度过了三周之后，所有小鼠都恢复了标准饮食并且不进行运动，这通常是将小鼠饲养在实验室中的方式。在第14周的时候，研究小组检查了动物中细菌的多样性和丰富性。 They found that the quantity of bacteria such as Muribaculum intestinale was significantly reduced in the Western diet group. This type of bacteria is involved in carbohydrate metabolism.他们发现，在西方饮食组中，诸如肠杆菌的细菌数量显着减少。这种细菌参与碳水化合物的代谢。 Analysis also showed that the gut bacteria are sensitive to the amount of exercise the mice got. Muribaculum bacteria increased in mice fed a standard diet who had access to a running wheel and decreased in mice on a high-fat diet whether they had exercise or not.分析还表明，肠道细菌对小鼠的运动量敏感。喂养进食了可以运行滚轮的标准饮食的小鼠中的鼠毛细菌增加，而无论是否运动，高脂饮食的小鼠中的鼠毛菌减少。 Researchers believe this species of bacteria, and the family of bacteria that it belongs to, might influence the amount of energy available to its host. Research continues into other functions that this type of bacteria may have.研究人员认为，这种细菌及其所属的细菌家族可能会影响宿主的可用能量。对这种细菌可能具有的其他功能的研究仍在继续。 One other effect of note was the increase in a highly similar bacteria species that were enriched after five weeks of treadmill training in a study by other researchers, suggesting that exercise alone may increase its presence.另一个值得注意的影响是，在其他研究人员的一项研究中，经过五周的跑步机训练后，高度相似的细菌物种增加了，这表明单独运动可能会增加其存在。 Overall, the UCR researchers found that early-life Western diet had more long-lasting effects on the microbiome than did early-life exercise.总体而言，UCR研究人员发现，早期西方饮食对微生物组的影响远比早期运动更为持久。 Garland's team would like to repeat this experiment and take samples at additional points in time, to better understand when the changes in mouse microbiomes first appear, and whether they extend into even later phases of life.Garland的团队想重复此实验，并在其他时间点进行采样，以更好地了解小鼠微生物群的变化何时首次出现，以及它们是否延伸到生命的后期。 Regardless of when the effects first appear, however, the researchers say it's significant that they were observed so long after changing the diet, and then changing it back.研究人员说，无论何时开始出现这种影响，很重要的一点是，在改变饮食然后再改变饮食之后，很长时间才观察到它们。 The takeaway, Garland said, is essentially, "You are not only what you eat, but what you ate as a child!"加兰德说，外卖实质上是：“您不仅是所吃的东西，而且还是您小时候吃的东西！”点击： 查看更多生物学文章 查看其他分类文章 查看更多双语译文文章 使用双语译文翻译免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：phys

已经发现称为巨噬细胞的免疫细胞在衰老过程中会关闭主要的代谢途径。在这些细胞中恢复新陈代谢足以缓解小鼠与年龄相关的认知能力下降。 乔纳斯·尼赫（Jonas J.Neher） 几乎在每个组织中都发现了被称为巨噬细胞的免疫细胞，对于维持器官健康和为抵抗致病生物提供第一道防线至关重要。巨噬细胞被激活后，其能量需求将急剧增加，因此它们会重新平衡或增强其两个主要的能量产生代谢途径（糖酵解和氧化磷酸化），从而迅速促进有效的免疫反应1。Minhas等人在《自然》中撰文。2报告指出巨噬细胞会在衰老过程中关闭这些代谢途径，严重损害巨噬细胞功能，进而损害大脑健康。这项工作不仅对保持衰老过程中的脑部健康有影响，而且对诸如阿尔茨海默氏病或败血症等可能适应不良的巨噬细胞状态很常见的疾病也有影响。 随着年龄的增长，大多数人都会出现慢性低度炎症3。一种不仅在衰老4期间而且在神经退行性疾病5期间都升高的炎症信号蛋白是前列腺素E 2（PGE 2）。Minhas等。着手研究PGE 2是否可能引起巨噬细胞与年龄相关的变化。有趣的是，作者们发现人和小鼠巨噬细胞自身中PGE 2的产量增加了，无论是在大脑还是在身体的其他地方（外围）。这导致了PGE 2的激活受体蛋白EP2在细胞中，进而导致抑制氧化磷酸化和糖酵解。产生的能量不足状态既限制了巨噬细胞的有益功能，又增加了炎症。 为了确定这些变化是否会引起与年龄相关的认知功能障碍，作者研究了一种小鼠品系，其中EP2受体水平仅在人体和大脑的巨噬细胞中降低，并用EP2抑制剂治疗了小鼠。令人惊讶的是，在两种情况下，EP2抑制都能使巨噬细胞的新陈代谢恢复到年轻的水平，减少了周围和大脑的炎症，并减轻了认知能力下降（图1）。这些结果表明（至少在小鼠中）衰老过程中的巨噬细胞功能障碍会影响大脑健康，并且可以通过逆转细胞中的代谢关闭来恢复正常的细胞功能。 图1 逆转衰老巨噬细胞的代谢关闭。被称为巨噬细胞的免疫细胞遍布全身（外围）和大脑，在大脑中被称为小胶质细胞。一，Minhas等。2报告指出，在衰老过程中，外周巨噬细胞和小胶质细胞产生更多的蛋白质前列腺素E2（PGE 2），该蛋白与细胞膜上的EP2受体结合。他们证明该信号通路的激活导致细胞中的代谢功能障碍，从而导致全身性慢性炎症和认知能力下降。b，作者以两种方式抑制EP2受体。首先，他们采用遗传学方法降低巨噬细胞和小胶质细胞中的EP2水平。其次，它们在药理学上抑制受体，但仅在外周。在这两种情况下，EP2抑制都能改善外周巨噬细胞和小胶质细胞的代谢功能，减少炎症并恢复认知能力。EP2的外周抑制导致小胶质细胞改变的机制尚不清楚（虚线箭头）。 Minhas和他的同事继续深入研究了老年巨噬细胞的新陈代谢。他们发现，相比于使用葡萄糖通过糖酵解或氧化磷酸化产生能量，这种巨噬细胞更倾向于以糖原（一种大的葡萄糖聚合物）的形式进行能量存储。尽管糖原通常用作燃料储备，但衰老的巨噬细胞尽管处于能量不足状态，但似乎并未使用该储备。 目前尚不清楚为什么衰老的巨噬细胞会储存额外的糖原，但树突状细胞（一种相关的细胞类型）会利用它们的糖原储备来促进其最早的炎症反应6。因此，可以想象衰老的巨噬细胞增加了糖原的储存，因此它们在急性炎症激活过程中可以增强免疫反应。与这个想法一致，众所周知，老化的小胶质细胞（脑巨噬细胞）已被引发-即，与年轻的小胶质细胞相比，对炎症的反应更加强烈7。Minhas和他的同事没有直接分析糖原存储量的增加是否能引发小胶质细胞启动。但是，这种可能性肯定值得研究，因为一些证据表明，老年大脑中加剧的免疫反应会导致神经退行性疾病7。 值得注意的是，也有证据表明小胶质细胞代谢功能异常在脑部疾病，尤其是阿尔茨海默氏病中起作用。在小胶质细胞受体蛋白TREM2中携带突变的人患阿尔茨海默氏症的风险增加了数倍。在小鼠中，TREM2缺乏会导致小胶质细胞代谢的破坏和阿尔茨海默氏病的恶化8。此外，小胶质细胞长期暴露于聚集的淀粉样β蛋白，这是阿尔茨海默氏病的标志，导致小鼠这些细胞中氧化磷酸化和糖酵解的分解9。在这两种情况下，增强小胶质细胞新陈代谢都会在小鼠模型中导致较轻度的阿尔茨海默氏病。 在败血症（一种因感染引起的过度炎症导致的疾病）中，PGE 2的水平也会增加9，长期的认知缺陷通常会发展7。在此，巨噬细胞进入一种称为免疫麻痹状态，其特征还在于通过两个氧化磷酸化的抑制和糖酵解1，10。因此，在脓毒症或衰老和神经退行性疾病期间巨噬细胞的细胞关闭可能分别是对过度或慢性免疫刺激的反应。从进化的角度来看，这种适应将是有益的，因为它将保护有机体免受可能引起组织损伤的过度活跃的免疫反应。但是，在生物体衰老的情况下，它似乎使大脑容易出现功能障碍甚至变性。在这些不同条件下，巨噬细胞免疫状态是否确实相似尚待研究。 Minhas和他的同事研究的另一个有趣的方面是发现，即使EP2抑制作用仅限于老年小鼠的周围（使用无法进入大脑的物质），大脑炎症也可以逆转并且认知功能得以恢复（图1）。 。这证实了先前的发现，即在大脑外部产生的免疫信号会影响小胶质细胞11，并且在败血症10之后和在阿尔茨海默氏病小鼠模型9中的小胶质细胞刺激大脑外部免疫细胞可以部分恢复外周巨噬细胞的代谢和功能。因此，越来越多的证据表明，在小鼠中，即使在疾病和衰老过程中，巨噬细胞仍对免疫刺激保持反应。 下一个挑战将是证明这种巨噬细胞可塑性也将在人类更长的寿命结束时得以保留，并且PGE 2 -EP2途径与人脑衰老和疾病有关。此外，在衰老动物中诱导最初的小胶质细胞关闭或使小胶质细胞恢复到年轻状态的免疫信号仍然未知。对它们的鉴定可以导致治疗多种疾病的治疗方法。 点击：查看更多生物学文章 查看更多医学文章 使用文档翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：nature

染色体如何进化以创造新的生命形式约翰·休伊特（Phys.org） 贷方：PNG / CC0公共领域 3-D打印是一种通用过程，从某种意义上说，可以在CAD程序中绘制的几乎所有零件都可以被打印，至少在一定分辨率下即可。在铣床或车床上加工零件时，虽然具有更高的精度和材料选择的优势，但它的通用性略差一些，因为从理论上讲，许多可能的设计都无法进行加工。可以轻松地打印空心球，但是永远不能将球作为一个零件铣成空心球，除非您碰巧拥有一个可以装进球内的铣床。但是生物部分和整个动物呢？从设计的角度来看，增长有多普遍？我们在这里真正要问的是：遗传密码在确定可行和富饶的身体计划的能力方面有多普遍？昨天，我们讨论了一个名为“盒子里的基因组”的新项目，该项目旨在创建人工染色体从头开始，从原始的遗传序列开始，然后添加适当的组织蛋白以创建完整染色体的合理传真。这项工作的主要挑战之一是在正确的位置获得较大的结构，即所谓的拓扑关联域（TAD）。提出的问题是，是否可以在DNA中完全编码任何任意生物，例如龙。如果可以的话，那么染色体会是什么样子，此外，是否可以有不同的方法来编码同一生物？不幸的是，我们在化石记录中与龙（可能是已灭绝的翼龙或Brontornis的“恐怖鸟”）最接近的近似，并没有易于测序的基因组。但是，我们确实有足够的序列数据来寻找可能是其次的最佳选择，即它们的羽毛后代。除了原始序列之外，就基因组如何禁止真正的动物而言，我们真正想知道的是基因组如何变化以演化出新的形式。现已广为人知的是，简单的碱基对突变或表观遗传修饰可以微调次要物种的偶然性，例如着色，寄生虫抗性以及对温度或海拔高度的环境适应性。但是，真正的物种形成事件（那些冒犯他人的行为使代码从传统的人体计划中彻底脱离出来的重大侮辱）通常需要对核型进行更大的调整。换句话说，任何当前稳定的染色体表都必须通过重大的断裂，融合，倒位或重复来充分扰动，以使物种分叉。如果足够重要，那么这些过程可能会导致通用配伍性的丧失，其中所有新生成的后代不一定都能与所有其他新后代成功配对。在这种情况下，与亲本基因组的局部回交事件可能产生具有新物种身份的最小后代存活子。为了研究禽类基因组的进化，这只鸡被证明是无价之宝。由于它们的卵大且容易获得，因此小鸡也为发育研究提供了很好的模型。鸡基因组知识的一项非常实用的应用是通过工业化创造雏鸡，这些雏鸡很容易通过其羽毛的颜色进行性别鉴定。顺带一提，中国鸟类基因组的学生们决定深入研究鸭的基因组，因为用他们自己的话说，北京烤鸭令人赞叹。杭州浙江大学的研究人员在最近发表在《Gigascience》杂志上的论文中报道了整个鸭基因组及其所有相关TAD区的新图谱。就鸟类而言，鸭子基因组一方面介于雏鸡基因组之间，另一方面介于e基因组之间。就核型如何进化而言，真正重要的是性。换句话说，潜伏在大物种形成事件的起源后面的坚韧不拔的细节往往围绕着性染色体的细节。这些细节包括哪些常染色体片段融合在新的性染色体中，它们相对于互补序列的相对大小，其数目，假基因含量，重复区域和重组程度。就鸭子而言，性染色体不像鸡那样高度异质，也不像the一样完全同质。北京鸭的单倍体基因组约为1.4 Gb，其核型为9对大染色体（chr1-chr8，chrZ / chrW）和31对微染色体（chr9-chr39）。这些规格与大多数哺乳动物的规格有很大不同，但对于鸟类而言却是相当典型的。总基因组较小，Z / W性别决定系统和大量微型染色体也是有时在其他物种（如爬行动物，也许还有一些恐龙）中发现的特征。应该注意的是，鸟和蛇的Z / W是无关的，它们是从不同的常染色体进化而来的。Z / W系统不同于X / Y和X0系统，在X / Y和X0系统中，精子具有性别决定权。卵子控制着Z / W系统中的性别，其中雄性是同配性（Z / Z），雌性是异配性（Z / W）。Z染色体比W染色体更大，并且具有更多的基因，很像XY系统中的X染色体。奇怪的是，雄鸟是五颜六色的展示型，而雌鸟则通常更暗，更大。由于在禽类Z / W和哺乳动物X / Y染色体之间没有共享的基因，因此这两个系统可能共享一个共同的祖先，从而可以独立进化。Z染色体具有比人类X或Y染色体更能代表人类9号染色体的特征。对染色体如何进化的更多了解可能需要更仔细地观察系统的某些更极端点，例如鸭嘴鸭嘴兽。这种最极端的海狸鸟哺乳动物具有五对独立的XY染色体对，与海狸或鸭没有直接关系。在雄性生殖细胞减数分裂中，鸭嘴兽的性染色体形成一条由同源区域连接在一起的链，这些区域最终分离为XXXXX精子和YYYYY精子。该链中最鸟状的一对具有Z染色体特征，出现在链的相反两端。Z同源性较低的其他片段散布在X3和X5染色体上。从对鸭嘴兽和棘足动物基因组的最新研究中，研究人员能够推断出，我们自己的X染色体源自原始有锡安纳人X染色体与有袋动物分叉后的常染色体区域的融合。和鸟类一样，我们的性染色体是通过逐步抑制常染色体中的重组而形成的。该过程导致性别确定区域之间成对序列发散的模式，被称为“进化层”。基因组领域的另一个有用的关键点是澳大利亚肺鱼。最近的研究表明，它的基因组长超过430亿bps（比人类大14倍），使其成为已知的最大基因组。许多肺鱼染色体每个都比我们自己的整个基因组大。有较大的基因间区域和具有较高LINE元素重复含量（约90％）的内含子，与四足动物的内含子比射线鳍鱼的内含子更为相似。似乎肺鱼基因组仍在增长，并在其活跃的转座因子位点上不断扩展。由于肺鱼的身体计划代表着脊椎动物进化的主要转变，尽管细胞周期时间和核苷酸需求过高，但它们的染色体却围绕着许多额外的原材料，这并不奇怪。肺鱼的陆地化涉及在预先适应的叶状鳍中出现类似hoxc133和sall1的四肢样模式的基因新表达。编码表面活性剂的基因区域的重复使专心的呼吸得以实现，而嗅觉受体基因的增殖则允许检测到气味剂。回到最初的问题，即生长过程以及遗传密码在构建动物中可能有多普遍，一个有用的概念是可逆性。虽然可以打印任何3-D绘制的对象，但无法轻松预测用于打印该对象的特定G代码（G代码是用于移动工具的一系列“ Go”代码的转喻名称）。原因是可以使用许多可能的代码或刀具路径来制作相同的对象。因此，它不是一对一的，从这个意义上说是不可逆的。但是，从每个对象确实至少有一个对象的意义上讲，这是可逆的与之关联的G代码。但是，并非所有可能的G代码都有与之关联的真实对象。例如，一个人不能在同一地点两次放置塑料，也不能在稀薄的空气中在地球上打印。可能有人暗示，几乎所有可以在计算机上绘制的理论有机体或人体计划都永远不会真正地以DNA编码并生长。当然，某些没有出现在化石记录中的动物将来可能会在一定的时间和资源下进化，但是在系统停止运转之前它们实际上会变成什么样呢？在大小上限时，事情变得很无聊-要么是海中的巨型鲸类气瓶，要么是笨拙且对称的四脚架巨人。尽管时间和资源是真正的约束，但是最大的约束可能是代码本身。 点击：查看更多生物学文章 查看更多其他分类文章 使用文档翻译功能免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：phys

由哈佛大学 早期四足动物Pederpes的生命重建显示出皮肤下方的前肢骨骼。图片来源：Julia Molnar，2021年图像版权。 大约3.9亿年前，当四足动物（四足脊椎动物）开始从水移动到陆地时，它推动了蜥蜴，鸟类，哺乳动物以及当今存在的所有陆地动物（包括人类和鲸鱼等水生脊椎动物）的兴起。和海豚。最早的四足动物起源于泥盆纪时期的鱼类祖先，其年龄是最古老的恐龙化石的两倍以上。它们像一条巨大的sal和一条鳄鱼的十字架，长约1-2米，有g，蹼足和尾鳍，并且仍然与水紧密相连。他们的短胳膊和腿手脚上最多有八位数，他们很可能是伏击天敌，潜伏在浅水中等待猎物靠近。科学家知道鱼鳍如何变成四足动物的肢体，但是关于最早的四足动物使用其肢体的位置和方式仍存在争议。并且，尽管提出了许多假设，但很少有研究使用化石记录对这些假设进行严格的检验。在1月22日发表于《科学进展》上的一篇论文中，一个国际研究人员小组研究了两个已灭绝的早期四足动物和紧密相关的化石鱼的鳍，四肢的骨骼，关节和肌肉的三维数字模型，以揭示它们的功能。当鳍进化成四肢时，前肢发生变化。纽约理工大学整骨医学学院助理教授朱莉娅

人类冠状病毒：病毒与宿主相互作用的综述（上）与TLR不同，RLR和NLR普遍存在。 RLR是一个胞质受体家族，由三个成员组成：视黄酸诱导基因I（RIG-1），黑素瘤分化相关因子5（MDA5）和遗传与生理学实验室2（LGP2）。 RIG-1和MDA5在其N端具有两个胱天蛋白酶招募域（CARD），一个DExD / H-box RNA解旋酶域（其中x可以是任何氨基酸）和一个在C端的阻遏域（RD）。另一方面，LGP2缺少CARD域[112]，并且它可以调节RIG-I和MDA5。积极或消极[113–115]。 RIG-I识别病毒基因组中存在的51-三磷酸部分RNA，以及通过病毒基因组互补末端的自退火形成的双链“panhandle”结构[116,117]。相反，MDA5通常会检测到更长的dsRNA序列。 RIG-1和MDA5与病毒RNA的结合会导致构象变化，从而暴露CARD域。募集了一种定位于线粒体和过氧化物酶体的衔接子蛋白，称为线粒体抗病毒信号转导适配器，MAVS。然后，MAVS激活转录因子，例如干扰素调节因子1（IRF1），IRF3和NF-κB，以触发干扰素（IFN）和促炎性细胞因子

人类冠状病毒：病毒与宿主相互作用的综述Yvonne X in一l IM, y按L ing ng, James P. ta们and ding X Ian GL IU *南洋理工大学生物科学学院，南洋大道60号，新加坡637551；新加坡； YVON0016@e.ntu.edu.sg（Y.X.L.）; S150004@e.ntu.edu.sg（Y.L.N.）; JPTAM@ntu.edu.sg（J.P.T.）收到：2016年6月8日;接受：2016年7月18日；发布时间：2016年7月25日摘要：人类冠状病毒（HCoV）是已知的与一系列呼吸结果相关的呼吸道病原体。在过去的14年中，重度急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）的发作使HCoV在人类中具有很高的致病性，已成为研究界的关注焦点。HCoV-宿主相互作用的研究为我们对HCoV发病机理的理解做出了广泛贡献。在这篇综述中，我们讨论了宿主细胞因子的最新发现，这些因子可能被HCoV利用以促进其自身的复制周期。我们还讨论了各种细胞过程，例如细胞凋亡，先天免疫，内质网应激反应，有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径和可能由HCoV调节的核因子κB（NF-κB）途径。 关键词：人冠状病毒；病毒与宿主的相互作用；细胞凋亡先天免疫；内质网应激MAPK；核因子κB 1. 介绍人冠状病毒（HCoV）代表与严重性不同的多种呼吸系统疾病相关的主要冠状病毒（CoV），包括普通感冒，肺炎和支气管炎[1]。如今，由于HCoV具有高的基因组核苷酸取代率和重组能力，因此被公认为发展最快的病毒之一[2]。近年来，HCoV的进化也受到诸如城市化和家禽养殖等因素的推动。这些已允许物种的频繁混合，并促进了这些病毒的物种屏障和基因组重组的穿越[3]。迄今为止，已鉴定出六种已知的HCoV，即HCoV-229E，HCoV-NL63，HCoV-OC43，HCoV-HKU1，严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）；其中，四种HCoV（HCoV-229E，HCoV-NL63，HCoV-OC43和HCoV-HKU1）在全球范围内流通，约占人类普通感冒感染的三分之一[4]。在严重的情况下，这四种HCoV可以引起危及生命的肺炎和细支气管炎，特别是在老年人，儿童和免疫功能低下的患者中[1,5,6]。除呼吸系统疾病外，它们还可能引起肠道和神经系统疾病[7-11]。SARS-CoV最初于2002-2003年在中国广东出现，是一种典型的非典型肺炎，其特征是发烧，头痛以及随后出现的咳嗽和肺炎等呼吸道症状，后来可能发展为危及生命的呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征[ 12]。它在人类中具有很高的传播性，并迅速传播到29个国家/地区，感染了8000多人，死亡率约为10％[13,14]。最初，棕榈果被认为是病毒的天然贮藏库[15]。但是，随后的系统发育研究指出，SARS-CoV的蝙蝠起源是基于蝙蝠中发现的SARS样病毒序列[16]。 2012年，沙特阿拉伯出现了MERS-CoV流行病，其临床症状与SARS-CoV类似，但是死亡率要高得多，约为35％[17]。与表现出超级传播事件的SARS-CoV不同，MERS-CoV的传播受地域限制[12]。实际上，报告的MERS-CoV病例通常源于中东国家内的暴发或近期到该地区的旅行[18,19]。分类学，基因组结构和形态CoV是冠状病毒科下的一组大型包膜RNA病毒。冠状病毒科与Artierivirdae和Roniviridae一起归类于Nidovirale顺序[20]。根据国际病毒分类学委员会的建议，基于整个病毒基因组的序列比较，冠状病毒进一步分为四个主要属，α-，β-，γ-和三角冠状病毒[21,22]。这些冠状病毒可感染多种宿主，包括禽，猪和人类。已鉴定出HCoV属于Alpha或Beta冠状病毒属，包括Alphacoronaviruses，HCoV-229E和HCoV-NL63以及Betacoronaviruses，HCoV-HKU1，SARS-CoV，MERS-CoV和HCoV-OC43（表1）。在电子显微镜下，冠状病毒病毒颗粒看起来大致呈球形或中等多形性，由刺突蛋白（S）形成独特的“棍状”突起[23,24]。在病毒体内部有一个螺旋对称的核衣壳，它包裹着一个巨大的单链和正向RNA病毒基因组，其大小约为26至32千个碱基[20]。正性病毒基因组RNA充当信使RNA（mRNA），包括51个末端帽结构和31个poly A尾巴。这种基因组RNA在病毒生命周期中具有三种功能：（1）作为感染周期的初始RNA； （2）作为复制和转录的模板； （3）作为包装入子代病毒的底物。复制酶-转录酶是唯一从基因组翻译的蛋白质，而所有下游开放阅读框的病毒产物均来自亚基因组mRNA。在所有冠状病毒中，复制酶基因约占基因组的51分之三，由两个重叠的开放阅读框（ORF），ORF1a和ORF1b组成，它们编码16个非结构蛋白。 CoV基因组RNA的最后三分之一编码四个结构蛋白基因的CoV规范集，顺序为尖峰（S），包膜（E），膜（M）和核衣壳（N）。此外，还沿着结构蛋白基因散布了一些辅助ORF。CoV物种的数量和位置各不相同[25]（图1）。图1.人类冠状病毒（HCoV）的基因组组织。 HCoV基因组的大小范围约为26至32千个碱基（kb），如刻度上方的黑线所示。冠状病毒（CoV）基因组通常按51-ORF1a-ORF1b-S-E-M-N-31的顺序排列。重叠的开放阅读框（ORF）ORF1a和ORF1b占冠状病毒基因组的三分之二，该基因组编码了病毒RNA合成所需的所有病毒成分。基因组31末端的另外三分之一编码一组结构蛋白（橙色）和非结构蛋白（绿色）。表1.人冠状病毒的分类。冠状病毒科 菌株发现细胞受体主办参考文献冠状病毒HCoV-229E 1966人氨基肽酶N（CD13）蝙蝠[1,2,21]肝炎病毒-NL632004ACE2棕榈果，蝙蝠[3,21]冠状病毒OC4319679-O-乙酰化唾液酸牛[4,5]β冠状病毒HcoV-HKU1 20059-O-乙酰化唾液酸老鼠[6,7]SARS冠状病毒2003ACE2棕榈果，蝙蝠[8,19,21]冠状病毒2012DPP4蝙蝠，骆驼[9] 2. 宿主因素参与病毒复制和发病机理作为细胞内专性寄生虫，HCoV利用宿主细胞机制进行自身复制和传播。由于病毒与宿主之间的相互作用是疾病的基础，因此有关其相互作用的知识引起了极大的研究兴趣。在这里，我们描述了细胞在冠状病毒感染周期中的作用的已知情况：附着；进入宿主细胞；复制酶-转录酶的翻译；基因组复制和mRNA转录；新包装的病毒体的组装和萌芽（图2）。图2.冠状病毒复制周期。冠状病毒感染始于刺突蛋白（S）的S1结构域与其同源受体的附着。这驱动了S中S2亚基的构象变化，促进了病毒和细胞质膜的融合。核衣壳释放到细胞质后，病毒gRNA通过核糖体移码翻译产生多蛋白pp1a和pp1ab。 pp1a和pp1ab由宿主和病毒蛋白酶进行蛋白水解处理，生成16个非结构蛋白（NSP），然后将其组装形成复制酶-聚合酶。复制酶-聚合酶参与冠状病毒的复制，在该过程中基因组RNA被复制，亚基因组RNA被转录并翻译以形成结构蛋白。产生的病毒产物将在ERGIC中组装，并以光滑壁囊泡的形式发芽到质膜，通过胞吐作用排出。促进感染和抑制感染的宿主因子分别以绿色和红色突出显示。 APN，氨肽酶N； ACE2，血管紧张素转化酶2； DPP4，二肽基肽酶4； 9-O-Ac唾液酸，9-O-乙酰化唾液酸; IFITM，干扰素诱导的跨膜蛋白； ATP1A1，ATPase，Na + / K +转运，α1多肽; HnRNP A1，异核核糖核蛋白A1； MADP1，锌指CCHC型和RNA结合基序1； DDX1，ATP依赖性RNA解旋酶； PCBP1 / 2，Poly r（C）结合蛋白1/2;PABP，Poly A结合蛋白；COPB2，Coatomer蛋白复合物，β2亚基（β素）； GAPDH，甘油醛3-磷酸脱氢酶； ERGIC，内质网高尔基体中间隔间；ER，内质网；VCP，含缬氨酸的蛋白。 2.1. 冠状病毒附着和进入CoV感染是通过刺突（S）蛋白附着于特定宿主细胞受体而引发的。宿主受体是病毒的致病性，组织嗜性和宿主范围的主要决定因素。 S蛋白包含两个结构域：S1和S2。 S1结构域及其同源受体之间的相互作用触发S蛋白的构象变化，然后通过S2结构域促进病毒和细胞膜之间的膜融合。今天，所有HCoV使用的主要宿主细胞受体是已知的：HCoV-229E产生的氨肽酶N[26]，SARS-CoV产生的血管紧张素转换酶2（ACE2）[27]和HCoV-NL63[28,29]，二肽MERS-CoV的肽酶4（DPP4）[30]和HCoV-OC43和HCoV-HKU1的9-O-乙酰化唾液酸[31,32]。除了常规的内体进入途径外，某些冠状病毒也可能进入通过非内体途径，或两者结合的细胞。细胞环境中的低pH值和内体半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶可能有助于促进膜融合和内体CoV细胞进入[33]。最近的证据支持组织蛋白酶L在SARS-CoV和MERS-CoV进入中的作用[34-36]。其他宿主蛋白酶，例如跨膜蛋白酶丝氨酸2（TMPRSS2）和气道胰蛋白酶样蛋白酶TMPRSS11D，也可以在HCoV-229E和SARS期间进行S1 /S2裂解以激活S蛋白，使非蛋白体病毒进入细胞质膜。 -CoV感染[37,38]。此外，MERS-CoV也被弗林蛋白酶激活，弗林蛋白酶是一种丝氨酸内肽酶，已与其他RNA病毒的细胞进入和病毒流出过程中的S1/ S2裂解有关[39]。许多宿主细胞还利用其自身的因素来限制病毒的进入。利用细胞培养系统和假型病毒，许多研究小组确定了干扰素诱导型跨膜蛋白（IFITM）家族，它们可以抑制全局循环的HCoV-229E和HCoV-NL63 S蛋白介导的进入，以及高致病性的SARS-CoV和MERS -CoV [12,40]。尽管IFITM的作用方式仍然难以捉摸，但一些研究小组进行的细胞间融合试验表明，IFITM3通过调节宿主膜的流动性来防止病毒包膜与质膜或内体膜融合，从而阻止了包膜病毒的进入[ 41]。2.2. 冠状病毒复制在病毒核衣壳释放并脱去细胞质后，CoV复制开始于将ORF 1a和1b翻译成多蛋白pp1a（4382个氨基酸）和pp1ab（7073个氨基酸）。在这里，下游的ORF1b通过核糖体移码机制进行翻译，在这种机制中，翻译的核糖体沿´1方向从ORF1a阅读框转移到ORF1b阅读框。通过两个RNA元件（51-UUUAAAC-31七核苷酸滑序列和RNA假结结构）可以实现重新定位。随后，将多蛋白pp1a和pp1ab切割成至少15 nsp，它们组装并形成复制转录复合体。通过复制酶聚合酶的组装，转录基因组RNA的全长正链，形成全长负链模板，用于合成新的基因组RNA和重叠的亚基因组负链模板。然后将这些亚基因组mRNA转录并翻译以产生结构蛋白和辅助蛋白。已经发现几个异源核糖核蛋白（hnRNA）家族成员（hnRNPA1，PTB，SYN-CRYP）对于有效的RNA复制是必不可少的[42]。还建议其他RNA结合蛋白在冠状病毒复制中发挥作用，例如间-α固醇酶和聚A结合蛋白（PABP），DDX1，PCBP1 / 2和锌指CCHC型和RNA结合基序1 （MADP1）[43-45]。2.3. 冠状病毒组装和出口随着新基因组RNA和结构组分的积累，病毒体的组装很快得以实现。在感染周期的这个阶段，含有基因组RNA的螺旋核衣壳与其他病毒结构蛋白（S，E和M蛋白）相互作用形成组装的病毒体。 CoV颗粒的组装是通过从内质网到高尔基体的分泌途径中早期的膜状螺旋核衣壳出芽而完成的。中间隔层（ERGIC）。很少探讨宿主在感染周期此阶段的贡献。目前，已知M蛋白通过在组装位点选择和组织病毒包膜成分并介导与核衣壳的相互作用来使病毒粒子出芽来协调整个组装过程[46]。M蛋白与不同的病毒结构蛋白（例如E蛋白）相互作用，组装成成熟病毒。这种相互作用产生了病毒粒子包膜的支架，并诱导了M蛋白修饰的膜以及与S蛋白的萌芽和释放，从而将刺突组装到病毒包膜中[46,47]。组装和出芽后，病毒粒子在囊泡中运输，并最终通过胞吐作用释放。在最近的一项研究中，抑制含缬氨酸的蛋白质（VCP / p97）导致病毒在感染性支气管炎病毒（IBV）的早期内体中蓄积，表明VCP在负载病毒的内体成熟中发挥了作用[48]。3. 人冠状病毒感染和凋亡凋亡是程序性细胞死亡的过程，其受到严格调节和消炎。当细胞发生凋亡时，它们表现出特定的标志，例如细胞萎缩，广泛的质膜起泡，核变性，DNA断裂和质膜的不对称分布[49-51]。迄今为止，已经建立了两种主要的细胞凋亡机制-外在途径和内在途径。外在途径是通过细胞外死亡配体（例如Fas配体（FasL）和TNF受体相关的凋亡诱导配体（TRAIL））与来自肿瘤坏死因子（TNF）超家族的死亡受体的结合而启动的[52] ]。然后，这些死亡受体募集各种死亡衔接蛋白，例如Fas相关的死亡结构域蛋白（FADD）[53]，以及启动子蛋白酶8和10形成诱导死亡的信号复合物（DISC）[54,55]。因此，两个启动子原蛋白酶被切割成其活性形式并诱导信号传导级联，最终激活效应子胱天蛋白酶3和7。另一方面，内在途径在细胞内部发生，并涉及线粒体外膜通透性（MOMP）的变化。 ）基于促凋亡和抗凋亡B细胞淋巴瘤2（Bcl2）家族蛋白质的比率（图3）。增强的MOMP会导致促凋亡因子（例如细胞色素c）的释放，从而激活启动子胱天蛋白酶9。像外在途径一样，内在途径中的启动子胱天蛋白酶9的激活会导致蛋白水解裂解效应子胱天蛋白酶3和7，进而分解许多蛋白酶。凋亡必不可少的关键细胞蛋白[56]。当Bid（一种促凋亡的Bcl2家族蛋白）直接被caspase 8裂解时，甚至在效应子caspase激活之前，两条途径之间的融合也可能发生。在病毒感染期间，凋亡被诱导为宿主抗病毒反应之一，以限制病毒复制和生产。许多病毒已经进化出不同的策略来破坏细胞凋亡[58]。例如，某些病毒编码充当Bcl2家族蛋白同源物的病毒蛋白[59]。另外，病毒可能会通过其他分子途径，例如有丝分裂原活化蛋白（MAPK）和核因子κB（NF-κB）途径，直接或间接地建立调节Bcl2家族蛋白或半胱天冬酶激活的机制[60-65]。有趣的是，某些病毒可能会参与凋亡机制以进行有效的病毒感染。例如，甲病毒和黄病毒含有富含磷脂酰丝氨酸的病毒膜，以模仿凋亡细胞以促进病毒进入[66]。3.1. 细胞趋向与凋亡由于HCoV是已知可感染源自呼吸道的组织培养物和细胞系的呼吸道病原体，因此这些病毒也可能感染其他组织培养物和细胞系。这些组织和细胞的感染可能会诱导细胞凋亡[67,68]。然而，尽管HCoV在感染期间主要靶向呼吸道，但它们还与多种细胞类型的凋亡诱导相关，包括肠道粘膜细胞，肾小管细胞和神经元细胞[69-74]。对SARS-CoV感染组织的尸检研究表明，在肺，脾和甲状腺中诱导了细胞凋亡[75]。还显示出HCoV会感染免疫系统并诱导免疫细胞（例如巨噬细胞，单核细胞，T淋巴细胞和树突状细胞）凋亡[69,76-79]。因为这些免疫细胞与先天性和获得性免疫的激活有关，有理由推测，大量消除这些细胞可能是抑制宿主先天性和适应性免疫反应的一种病毒策略。在最近的研究中，据报道HCoV-229E感染导致大量CPE和树突状细胞死亡[80]。由于树突状细胞遍布我们的整个身体，因此有可能将它们用作促进病毒传播和损害我们的免疫系统的媒介[80,81]。 图3. Bcl2蛋白家族对MOMP的调节。 （a）Bcl2蛋白质家族根据其功能和Bcl2同源性（BH）结构域的数量分为三大类。生存前的Bcl2样家族成员（Bcl2，B细胞超大淋巴瘤（Bcl-XL），骨髓细胞白血病（Mcl1））包含所有四个BH结构域，并且具有抗凋亡作用。第二类称为Bcl2相关X（BAX）样蛋白，包括BAX和Bcl2同源拮抗剂杀手（BAK），具有促凋亡作用，并且缺少BH4结构域。最后，第三类称为仅BH3蛋白（Bid，与Bcl2相关的死亡启动子（Bad）和p53上调的细胞凋亡调节剂（PUMA）），仅包含BH3结构域，并且具有促凋亡作用。 （b）提出了两种模型来解释Bcl2家族蛋白在MOMP中的作用-间接激活剂模型和直接激活剂-抑制剂模型[11]。在间接激活剂模型中，抗凋亡的Bcl2样蛋白抑制Bax-Bak孔复合物插入线粒体，从而促进MOMP和细胞色素c的释放。但是，当仅BH3的蛋白被激活超过某个阈值时，Bcl2样蛋白的抑制作用就会被破坏。在直接激活物-抑制剂模型中，仅BH3蛋白充当直接激活物，以诱导Bak-Bak插入线粒体外膜。这些仅BH3的蛋白质可以被类Bcl2的蛋白质抑制，而后者又可以被另一类仅BH3的蛋白质抑制。该图是对[12]的修改。3.2. 细胞凋亡的分子机制在分子水平上，据报道，HCoV感染可通过多种机制触发细胞凋亡。SARS-CoV诱导的凋亡显示为caspase依赖性的，并可能被caspase抑制剂Z-VAD-FMK或Bcl2的过表达抑制[82,83]。尽管病毒复制是诱导细胞凋亡所必需的[83]，但细胞凋亡并不影响SARS-CoV的病毒复制动力学[82]。另一方面，MERS-CoV感染原代T淋巴细胞可诱导DNA片段化并激活caspase8和9激活，表明外部和内部途径均被激活。与SARS-CoV感染不同，MERS-CoV复制对于诱导受感染的T淋巴细胞凋亡不是必需的[79]。病原性较低的细胞也可以诱导细胞凋亡芯片数据证实，HCoVs菌株在HCoV-229E感染期间Bcl2家族成员的促凋亡和抗凋亡基因表达发生了显着变化[84]。 HCoV-OC43的感染可促进人神经元细胞中BAX易位至线粒体[74]。尽管胱天蛋白酶3和9在感染HCoV-OC43的鼠和人神经元细胞中被激活[9,74]，但添加泛半胱天冬酶抑制剂Z-VAD-FMK和半胱天冬酶9抑制剂Z-LEHD-FMK不会影响这些感染的神经元细胞的活力，表明由HCoV-OC43诱导的程序性细胞死亡可能与胱天蛋白酶无关[74]。这突出了在HCoV感染中诱导非经典程序性细胞死亡机制的可能性。尽管在SARS-CoV中仅对此进行了研究，但HCoV感染过程中的凋亡机制很可能受病毒蛋白操纵（图4）。特别是，SARS-CoV S，N，E，M，ORF-6、7a和9b蛋白已显示在其宿主细胞中具有促凋亡功能[77,85-91]。 SARS-CoV E蛋白和7a蛋白的表达通过将抗凋亡的Bcl-XL蛋白螯合到内质网（ER）膜而促进了线粒体介导的细胞凋亡[77,92]。 SARS-CoV M蛋白也高度促凋亡，并介导半胱天冬酶8和9的激活[90]。此外，已显示HCoV-OC43野生型S蛋白在人神经元NT2-N和LA-N-5细胞系中诱导未折叠的蛋白应答（UPR），这可能导致细胞凋亡[93]。重组HCoV-OC43在其S蛋白处具有点突变，比野生型病毒诱导的caspase 3活化和核碎裂作用更强[93]。有趣的是，SARS-CoV N和9b蛋白的定位与caspase依赖性细胞凋亡的诱导有关[89,94]。这一发现为病毒蛋白的亚细胞定位和胱天蛋白酶激活之间的联系开辟了新的视角，而胱天蛋白酶激活是由HCoV调节细胞凋亡的一种方式。图4. HCoVs激活细胞凋亡。死亡配体与死亡受体的结合诱导胱天蛋白酶8激活，继而激活效应子胱天蛋白酶3和7以刺激细胞凋亡。另一方面，内在途径受促凋亡和抗凋亡的Bcl2家族蛋白（如Bcl-XL，Bcl2，Bax和Bak）调控，以诱导MOMP。随后由增强型MOMP引起的caspase 9激活刺激了caspase 3和7激活。在HCoV感染过程中，病毒或特定病毒蛋白（橙黄色方框）靶向外部和固有凋亡信号通路的多个阶段。4. 人冠状病毒感染和先天免疫当细胞暴露于病原体（如病毒）时，免疫应答以宿主防御的形式被诱导。在病原体暴露期间，以细胞类型依赖性方式调节免疫应答。在产生适应性免疫系统之前，先天免疫是抵御病毒的第一道防线。宿主和病毒都可以操纵先天免疫机制作为防御或逃避策略的一种形式[95,96]。 4.1. 模式识别受体免疫系统中的细胞通过几种识别策略来检测病毒病原体。其中，特征最清楚的是模式识别受体（PRR），其通过称为病原体相关分子模式（PAMPs）的进化保守结构与各种微生物病原体结合。 PRR主要分为三类，即Toll样受体（TLR），视黄酸诱导型基因I（RIG-1）样受体（RLR）和核苷酸寡聚化域（NOD）样受体（NLR）。TLR是一种I型跨膜蛋白，位于细胞表面或内体囊泡中。它们的富含亮氨酸的重复序列（LRR）域介导了对PAMP的识别以及来自细菌，真菌和病毒等各种来源的损伤相关分子模式（DAMP）[97]。 TLR的激活主要发生在抗原呈递细胞中，例如树突状细胞（DC），巨噬细胞，单核细胞和B细胞。在人类的10种已知TLR中，发现TLR2、3、4、7和9与病毒检测有关[98,99]。 TLR3识别双链RNA（dsRNA），这是病毒RNA复制过程中产生的复制中间体[100]。TLR7和8检测单链RNA（ssRNA），TLR9识别DNA病毒中存在的未甲基化CpG DNA [101-103]。除核酸外，其他TLR（例如TLR2和4）还可以检测到病毒蛋白，例如呼吸道合胞病毒（RSV），肝炎病毒，麻疹病毒和人类免疫缺陷病毒[104-107]。识别病毒成分后，TLR募集含有Toll /白介素1受体（TIR）的信号转接头分子，例如MyD88（髓样分化主要反应蛋白88）和含有TIR域的衔接子诱导干扰素-β（TRIF）[108–110]。然后，MyD88和TRIF刺激MAPK和NF-κB途径，以增强IFN和促炎性细胞因子的产生[111]。点击：病毒与宿主相互作用的综述（中） 查看更多医学文章 使用双语翻译功能免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi