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慢性肾脏病中肝细胞癌的最新进展
通过 :法布里齐奥·法布里齐 ;罗伯塔·塞鲁蒂 1;卡罗·M·阿尔菲里;埃兹奎尔·里德鲁约。1. 肾脏科、透析和移植科,Ca' Granda IRCCS 基金会和 Maggiore Policlinico 医院,20122 意大利米兰2. 米兰大学临床科学与社区健康系,20122 意大利米兰3. 医学部肝病科,Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno “CEMIC”,Ciudad Autónoma de Buenos Aires C1425ASG,阿根廷4. 阿根廷布宜诺斯艾利斯省 B1629AHJ,皮拉尔南大学医院肝病学和肝脏移植科5. 拉丁美洲肝脏研究、教育和意识网络 (LALREAN) Pilar,布宜诺斯艾利斯省 B1629AHJ,阿根廷*通讯作者。简单总结:慢性肾病是全球主要的公共卫生问题,与普通人群相比,慢性肾病患者患肝细胞癌的风险似乎更高。非酒精性脂肪肝是一种肝脏疾病,范围从简单的脂肪浸润到晚期纤维化加炎症;它分别在发展肝相关和肝外相关疾病(包括 HCC 和 CKD)中发挥作用。大约 90% 的 HCC 与已知的潜在病因有关;病毒性肝炎是众所周知的 HCC 病因,尤其是在 CKD人群中。 HBV 和 HCV 的抗病毒治疗在CKD 患者的 HCC 管理中很重要。 CKD 患者 HCC 的治疗包括肝移植(在选定的患者中)、局部方法(手术或介入放射学)和酪氨酸激酶抑制剂(晚期 HCC)。摘要:慢性肾病是全球主要的公共卫生问题,与普通人群相比,长期透析和肾移植患者患癌症(包括 HCC)的风险更高。根据一项对 831,804名长期透析患者的国际研究,欧洲和美国队列的肝癌标准化发病率分别为 1.2(95% CI,1.0-1.4)和 1.5(95% CI,1.3-1.7) .透析人群中 HCC 的重要预测因子似乎是嗜肝病毒(HBV 和 HCV)和肝硬化。长期透析的 HCC 患者的 1、3 和 5 年生存率低于 HCC 和完整肾脏的患者。 NAFLD 是一种代谢性疾病,在世界范围内日益流行,最近的证据表明,它是肝脏相关疾病和肝外相关疾病(分别包括 HCC 和 CKD)的重要原因。一些纵向研究表明,慢性乙型肝炎患者随着年龄的增长而出现合并症(如 HCC 和 CKD)的频率随着时间的推移而增加;建议尽早将这些患者与适当的护理联系起来。HBV 和 HCV 的抗病毒治疗在 CKD 中的HCC 管理中起着关键作用,一些 DAA 组合(elbasvir/grazoprevir、glecaprevir/pibrentasvir、基于 sofosbuvir 的方案)现在可用于HCV 阳性患者和晚期慢性肾病。 HCC 的介入治疗包括肝切除术。对于不适合手术的 CKD 患者的 HCC,已建议使用一些消融技术。对于因合并症而不适合进行肝脏手术的HCC 患者,已提议进行经导管动脉化疗栓塞术。慢性肝病和/或肝硬化患者早期HCC 的金标准仍然是肝移植。关键词:慢性肾脏病;肝细胞癌;乙型肝炎病毒;丙型肝炎病毒;肝移植一、简介确凿的证据表明肾移植后患癌症的风险增加;相反,接受透析的患者患癌症的风险更具争议性。大多数数据表明,由于免疫反应异常、营养变化、既往免疫抑制剂治疗和慢性感染频率增加等多种原因,维持透析患者的恶性肿瘤风险仍然增加。事实上,血液透析环境支持血液传播感染的获得,如嗜肝病毒,这可能导致慢性肝病和肝癌的发展。肝细胞癌是最常见的原发性肝癌,大约 90% 的 HCC 与明确的病因(即病毒性肝炎、酒精摄入或黄曲霉毒素暴露)有关。慢性肾病已被公认为全球主要的公共卫生问题(表 1); CKD 的全球患病率为 13.4%(95% CI,11.7-15.1%),需要肾脏替代治疗的终末期肾病患者人数估计在 4902 至 708.3 万之间 [1,2]。 HCC 和 CKD 之间的关系已被多位作者研究过,并且 HCC 和 CKD 患者的结果存在争议,尽管两者都可能在不同国家流行。当前叙述性审查的目的是总结有关 CKD 患者 HCC 流行病学和管理的最新进展。2. 透析人群与对照人群中癌症的流行病学在过去十年中积累了一些关于 CKD 患者 HCC 的流行病学和危险因素的数据。韩国全国性研究(韩国国民健康保险数据库)提供了新信息,其中包括 48,315 名透析患者和48,315 名对照(通过倾向评分匹配选择)[3]。透析人群的总体癌症风险高于对照组(调整后的 HR = 1.71;95% CI,1.62–1.81)。与一般人群相比,肾癌(IRR = 6.75;95% CI,4.85-9.6,p < 0.001),其次是上尿路癌(IRR = 4.0;95% CI,2.23-7.54,p < 0.001)和皮肤癌(IRR = 3.38;95% CI,2.35–4.93,p < 0.001)在透析患者中更为常见。透析人群中肝癌/胆道癌的发生率更高(IRR =1.61,95%CI,1.41–1.84,p < 0.0001)。一项合作研究汇集了 831,804 名接受过欧洲、美国、澳大利亚和新西兰的终末期肾病定期透析 (1980-1994)[4] 已经发表。评估了各自背景人群中癌症的频率。研究人员观察到,在平均2.5 年的随访期间,831,804 名患者中有 25,044 名患癌症,而预期的人数为 21,185 名,SIR 为 1.18(95% CI,1.17-1.20)。在欧洲和美国队列中,ESRD 的肝癌发生率高于对照组,SIR =1.2; 95% CI, 1.0–1.4 和 SIR = 1.5, 95% CI, 1.3–1.7。在来自澳大利亚和新西兰的队列中,肝癌的 SIR 为 1.5 (0.5-4.6)。1997-2008 年期间 [5],对从国家健康保险研究数据库 (NHIRD) 检索到的 92,348 名慢性透析患者的调查提供了关于该主题的另一条证据。一般人群的背景癌症发病率是根据卫生部提供的癌症登记处计算的。慢性透析患者总体癌症的 SIR 高于一般人群(SIR = 1.4,95% CI,1.3-1.4)。肝癌的 SIR 为 1.4(95% CI,1.2-1.5),表明肝癌比健康人更常见 [5]。一项针对 28,855 名终末期肾病患者(澳大利亚和新西兰透析和移植登记处,ANZDATA)的基于人群的队列研究已经解决了与透析相关的癌症风险; 24,926 名患者(14,144 名男性)接受了透析,平均随访时间为2.7 2.5 年。 1.35(95% CI, 1.27–1.45) 的 SIR 大于透析前(p = 0.02) [6]。根据台湾国民健康保险局的理赔数据,该研究招募了 38,714 名 ESRD 患者,并采用随机选择并匹配某些背景和临床参数的 100 万个人数据库作为对照组(n = 38,714)[7]。 ESRD 患者和对照组之间 HCC 的发生率没有差异,2.03/1000 人年对比 2.10/1000 人年,RR(比率)= 0.947(95% CI,0.792–1.132,NS)。在按年龄和性别分层并校正年龄、性别、DM、动脉高血压、心力衰竭和痛风后,发现 ESRD和非ESRD 患者 HCC的发生率没有差异。研究人员得出的结论是,在对肝炎和肝硬化进行匹配后,终末期肾病患者的HCC发生率并没有增加。3. 透析人群HCC 的危险因素Henderson 及其同事评估了慢性 HCV 透析患者中 HCC 的预测因素 [8]。使用 ICD-9 代码从 USRDS(美国肾脏数据库系统)中提取数据。在32,806 名 HCV感染患者中,262 名患有 HCC。研究期间透析样本中 HCC 的发生率为 0.8%。作者发现 HCC 在肝硬化患者中更为常见(OR= 11.7,95%CI,8.89-15.5)。 HBV、药物滥用和HIV 在这部分患者中的作用仍不清楚。相关矩阵揭示了肝硬化和酗酒之间的显着关系(r = 0.35,p < 0.001)。该研究证实了肝硬化与 HCC 之间的关联,肝硬化通过多种机制增加了 HCC 的风险。透析患者 HCC 的另一个重要危险因素仍然是乙型肝炎。正如在 HBV 流行区台湾进行的一项回顾性调查所表明的那样。 Tung 及其同事发现 13 名患者在 1991年至 1997 年期间接受定期血液透析并被诊断为 HCC。有 6 名患者患有 HBV 相关的 HCC,7 名患者患有 HCV 相关的 HCC。研究人员没有发现两组在转氨酶水平、胆红素、甲胎蛋白和平均透析时间方面存在差异(29.7±22.1 个月对 87.9±79.9 个月,NS)[9]。Yu 及其同事在一组肾移植受者中已经注意到病毒性肝炎状态在 HCC 发展中的作用 [10]。肾移植患者是从 2000 年至 2009 年期间国家健康保险研究数据库(NHIRD) 的灾难性疾病登记处确定的 [10]。分别感染 HBV、HCV 和同时感染 HBV 和 HCV 的肾移植受者表现出更大的风险比(aHR = 9.84,95%CI,4.6-21;aHR = 4.4,95% CI,1.8-10.5; aHR = 4.63, 95% CI, 1.06–20.2) 的 HCC 与既没有 HBV 也没有感染HCV 的人相比。 aHRs 调整了几个背景和临床参数。4. HCC 的存活率:CKD 与完整肾脏患有 HCC 的慢性肾病患者的存活率仍然是一个活跃的研究领域。肝细胞癌是最常见的原发性肝癌,目前被认为是全球癌症死亡的第四大原因,每年造成近 700,000 人死亡[11]。一些关于 CKD 患者 HCC 结局的数据已经发表 [12,13]。 Lee 及其同事 [13] 进行了一项回顾性观察研究;在台湾北部; 2000 年至 2002年间,有 440名患者转诊接受 HCC治疗,并根据其 CKD 分期进行分类。在多变量分析(Cox回归模型)中,CKD 分期(OR,1.98,95% CI,1.01-3.9,p = 0.046),肝硬化分期(OR,3.57,95% CI,1.59-8.0,p =0.002)和血清白蛋白浓度(OR,0.657,95% CI,0.49–0.87,p = 0.005)是死亡的独立预测因子。 4 期和 5 期 CKD 患者的累积生存率低于 1 期和2 期CKD患者(对数秩检验,χ2 = 11.76,p =0.003)。另一项来自台湾的调查纳入了 1298 名 HCC 患者,其中 172 名(13.2%)正在接受定期血液透析(血清肌酐,8.4±2.7 mg/dL)和 1126(血清肌酐,0.9±0.2 mg/dL)没有 [14]。血液透析组的血清碱性磷酸酶水平高于非血液透析组,162.8141.1 与 124.6 102.5 u/L,p< 0.001。 Kaplan-Meier 分析表明,接受常规血液透析的 HCC患者的累积生存率较低(p = 0.004)。接受血液透析的 HCC 患者的 1、3 和 5 年生存率分别为 78%、67.9% 和 54.4%,而未接受血液透析的患者分别为 88.3%、74.5% 和 64.8%。根据多变量 Cox 回归模型,血液透析 (p = 0.001)、高龄(p < 0.001) 和晚期肿瘤分期 (p < 0.001) 是死亡率的独立预测因素。接受血液透析的 HCC 患者的死亡风险比未接受 HD 的 HCC 患者高 2.036。Lee 及其同事 [15] 进行了回顾性分析,共检索到 2502 名 HCC 患者,其中包括 30 名透析患者和 90 名对照患者(年龄、性别和治疗匹配)。未发现透析、非透析患者 (p = 0.684) 和匹配对照 (p = 0.373) 之间的生存率差异。2002 年至2016 年间,台北总医院收治了 3690 名新诊断的HCC 患者 [11]。1000 名患者患有肾功能不全(血清肌酐、2.0 1.9 毫克/分升)和 2690(血清肌酐,0.9 0.2 毫克/分升)没有它。在平均 37 个月的随访期内,肾功能不全患者的生存率低于非肾功能不全患者,肾功能不全患者的 1 年和 3 年生存率分别为 60% 和 39% vs. 69 % 和 50% 分别在没有 RI 的情况下 (p < 0.001)。多变量生存分析显示年龄大于 65岁(HR,1.160,p < 0.001),男性(HR,1.207,p< 0.001),eGFR<60 mL/min/1.73m2(HR,1.234,p < 0.001) 、多发性肿瘤(HR,1.136,p =0.003)和血管侵犯(HR,2.486p< 0.001)等与生存率下降显着相关。Toyoda 及其同事 [16] 对 108名接受透析的患者(在 1998 年至 2015 年间被诊断为患有单纯性、非复发性 HCC)进行了一项调查,这些患者与在大垣市立医院随访的 526 名未经透析的单纯性 HCC 对照者进行了比较。根据多变量分析,与 HCC 人群生存相关的因素是年龄 (HR, 1.02, 95% CI1.01–1.03, p = 0.0041)、血清白蛋白 (HR, 0.46, 95% CI,0.37–0.58,p< 0.0001)、血清胆红素 (HR,1.4,95%CI, 1.21–1.61,p< 0.0001)和透析(HR,1.66,95% CI,1.21–2.24,p =0.002)。透析患者的1年、3年和5年生存率分别为79.5%、56.3%和38.3%,低于非透析对照组。分别为 87.6%、66.5% 和52.7%(p =0.0026)。结果在倾向评分匹配后得到证实(p =0.0014)。作者的结论是,与在肝脏中心监测期间诊断出 HCC 的非透析对照相比,透析患者的 HCC 诊断更先进。透析人群确诊后生存率降低。在 Hwang 及其同事的调查中 [7],应用 Cox 比例风险方法来评估与HCC 患者(n = 493 例;终末期肾病(n = 214)和非终末期肾病(n = 279))。进行多变量分析并根据年龄、性别、糖尿病、高血压、痛风和充血性心力衰竭进行调整。与 HCC 患者的长期死亡率独立且显着相关的危险因素是糖尿病 (aHR, 1.55, 95% CI,1.13–2, 11, p = 0.005) 和终末期肾病病(AHR,1.61,95%CI,1.19-2.189,P = 0.002)。在台湾进行了一项基于人群的大型前瞻性队列研究[17]。总共招募了123,717 名成人(5150 人患有不依赖透析的CKD,118,567 名患者肾功能正常)。患者的中位随访时间为 7.06 年; 2710 人死亡。 CKD 患者的总体癌症死亡率风险较高,调整后的 HR 为 1.20(95% CI,1.02 至 1.42)。 CKD 与肝癌引起的死亡率显着相关,aHR,1.74(95% CI,1.24 至 2.44)。随着肾功能损害的严重程度,肝癌、肾癌和泌尿道癌的死亡人数逐渐增加。这是第一项报告尚未透析的 CKD患者肝癌死亡风险更高的大型研究。5. 慢性HB患者的HCC 和 CKD:2000-2015年的经验根据最近的纵向研究 [18-20],慢性乙型肝炎患者的人口正在老龄化,一些肝脏 (HCC)和非肝脏 (CKD) 并发症的频率随着时间的推移而增加。最近发表了一项大型多中心回顾性观察性研究,该研究招募了加利福尼亚北部的连续 CHB 患者 [18]。从大学医疗中心和几个社区初级保健诊所共检索到 2734 名成年美国 CHB 患者。回顾并确认了 2734 名成年(>18 岁)慢性乙型肝炎(HBsAg 或 HBV DNA 阳性)患者的个人医疗记录。平均年龄持续增加(2000-2005 年期间为 43 13.4 岁至 49.1 14.4,p < 0.001);作者发现男性和女性以及接受治疗和未接受治疗的患者的各种肝脏和非肝脏合并症随着时间的推移呈上升趋势。 2000 年至 2015 年间慢性乙型肝炎患者的 HCC比例显着增加,分别为 4.9%(2000-2005)、4.8%(2005-2010)和 9.1%(2011-2015)(X2 检验)p< 0.001)。在这项研究中,男性比女性患有更晚期的肝病(如 HCC)。CHB患者慢性肾脏病的比例在2000 年至 2015 年间显着增加,分别为4.41%(2000-2005)、9.7%(2005-2010)和19.7%(2011.2015),(X2检验 p<0.001)。结论是,在过去的 15年中,越来越多的慢性乙型肝炎患者在没有事先治疗的情况下出现晚期肝病(包括 HCC)或慢性肾病。延迟转诊到亚专科或大学诊所,而且与社区初级保健水平的护理联系也存在延迟。需要额外的努力来更早地诊断出 HBV,并将这些患者与适当的护理联系起来。  一些研究者评估了慢性乙型肝炎首次诊断前后 6 个月连续覆盖的慢性乙型肝炎患者非肝脏合并症的患病率和发病率;这些患者与没有慢性乙型肝炎的个体相匹配 [19]。研究人群包括由保险索赔数据库确定的 44,026 名 CHB 病例和 121,568 名匹配的对照。平均年龄随着时间的推移而增加:从 48.1 11.9 岁(2006 年)增加到 51.8 12.4 岁(2015) 用于商业/医疗保险 (p < 0.001)。医疗补助的平均年龄范围从 44.1 11.1 岁(2006 年)到 50.2 10.2岁(2015 年)(p < 0.001)。商业/医疗保险CHB 患者 CKD 患病率(2006 年)为 36.1/1000,对照组为 10.2/11,000,2015 年分别上升至 97.6% 和 38.8%。 CKD 的最强预测因子是 DM(HR,2.47 95% CI,2.32;2.62)、动脉高血压(HR,3.29,95% CI,3.09;3.63)和心血管疾病(HR,2.61;2.44;2.78)(均为p < 0.0001)。作者要带回家的信息是,我们需要将 CHB 患者与处于更健康状态的年轻患者联系起来。6. HCC、NAFLD和慢性肾脏病非酒精性脂肪肝是一种发病机制复杂、临床表现多样的全身性疾病。 NAFLD 已被认为是导致晚期纤维化、肝硬化、肝功能衰竭和 HCC 的主要原因。最近,NAFLD 与肝外表现有关,如糖尿病、心血管和慢性肾脏疾病。据计算,目前美国约有20% 的HCC 病例与 NAFLD相关。 NAFLD 患者发生 HCC 的风险因代谢综合征、种族和肝铁质沉着症等各种危险因素而增加。NASH 相关肝硬化患者 HCC 的累积发病率很高,从 7 年的 2.4% 到 3 年的 12.8%。在一部分 NASH 患者中,HCC 可以在没有肝硬化的情况下重新发展。NAFLD 中肝病进展的过程尚不清楚,其中一部分患者表现为进行性肝病,导致 NASH、肝硬化和 HCC(图 1)。许多研究人员认为 NAFLD 有望成为最常见的需要肝脏或肝肾移植的慢性肝病 [21-23]。图 1. NAFLD、肝损伤进展和肝外并发症。根据一项对临床观察性研究(n = 33,63,902 名独特患者)进行荟萃分析的系统评价,NAFLD 与流行(OR, 2.12, 95% CI, 1.69–2.66) 和事件 (HR, 1.79 (95% CI, 1.65–1.95) CKD [24]。在活检证实的非肝硬化 NAFLD 患者中,与无晚期纤维化(F0-F2)相比,晚期纤维化患者(F3)患 CKD 风险的汇总估计值更高(n = 8 报告,n = 969 名独特患者)(OR 5.2,95% CI,3.14–8.61)。在活检证实的非肝硬化 NAFLD 患者中,晚期纤维化患者发生 CKD 风险的总体估计高于非晚期纤维化患者(n = 6 报告,n = 429 研究),HR,3.29(95% CI , 2.3–4.71)。结论是,这种关联发生在横断面和纵向研究中,并且在考虑了各种混杂因素之后。此外,该关联存在于 NAFLD 诊断的各种标准(组织学、影像学和生化测试)中。最近的一项更新的荟萃分析报告说,NAFLD与 CKD >3 的风险增加40%相关,HR,1.37(95% CI,1.2-1.63)(中位随访,5.2年)[25]。7. 慢性肾脏病 (HCV) 中 HCC 的抗病毒治疗HCV 的治疗在CKD 患者的 HCC管理中起着至关重要的作用,因为慢性 HCV 感染是透析人群和肾移植后HCC 的重要原因。直到几年前,护理标准是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林 24 或 48 周。这种组合的治愈率有限(50-60%)并且患者耐受性差。与具有完整肾脏的个体相比,基于 IFN 的治疗在 CKD患者中的疗效和耐受性要低得多[26]。对 HCV 基因组和蛋白质的了解使得开发直接作用抗病毒剂 (DAA) 成为可能,DAA是靶向病毒的特定非结构蛋白的分子,以中断病毒复制和 HCV 感染。基于 DAA 的 HCV 疗法于 2011 年首次面世,现在包括许多全口服、无干扰素和无利巴韦林的方案,具有很高的疗效 (>95%) 和令人满意的安全性 [27]。存在四类 DAA,它们由其作用机制和治疗靶点定义。直接作用抗病毒药物的出现极大地改变了 HCV 的治疗,不仅在普通人群中,而且在“特殊人群”(包括 CKD 人群)中。目前已推荐几种 DAA 组合用于 CKD 患者的 HCV 抗病毒治疗。如表 2 所列,已推荐 elbasvir/grazoprevir、glecaprevir/pibrentasvir 和含索非布韦的方案用于治疗 CKD1-5期患者,无需调整剂量。表 2. 用于治疗 CKD 中HCV 相关肝病的DAA(根据 AASLD/IDSA 指南)。C-SURFER 试验[28,29]评估了elbasvir (50 mg)/grazoprevir(100 mg)与安慰剂在 HCV 基因型 1 和CKD 4/5 期患者中的疗效和安全性。在最初的研究中,符合条件的患者被随机分配接受立即治疗或延期治疗;随机接受延期治疗的患者后来接受了 elbasvir/grazoprevir 治疗。 Elbasvir 和 grazoprevir 在肝脏代谢,肾脏清除率极低。根据 C-SURFER 试验数据,推荐每日固定剂量 elbasvir/grazoprevir 用于治疗 4/5 期慢性肾病患者的基因1 和4 型 HCV。  EXPEDITION-4 是一项开放标签研究,招募未经治疗和有经验的 CKD 4/5 期患者;维持透析的患者也包括在内。治疗具有基因型 1、2、3、4、5 和 6的 HCV 感染个体;有经验的患者以前接受过基于 IFN 的抗病毒治疗(常规或聚乙二醇化干扰素 +/ 利巴韦林)或基于 SOF 的治疗(索非布韦加利巴韦林 +/ 聚乙二醇化干扰素)[30]。 EXPEDITION-4 试验强调了 glecaprevir(300 毫克)/pibrentasvir(120 毫克)每日固定剂量组合在 CKD 人群(包括4-5 期 CKD 阶段)中抗病毒治疗 HCV 的有效性和安全性。点击查看:剩余医学文献中文内容使用文献翻译功能(全文翻译)使用图片翻译功能(ctrl+v 即翻译)文献翻译免费?福昕翻译为论文助力免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:mdpi
2021-07-20 11:49:56
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2021-07-15 13:55:56
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神经性疼痛期间大脑的神经可塑性
  1庆熙大学大学院韩医学科学系, 首尔 02447, Korea; msbak@khu.ac.kr(硕士); haney9@khu.ac.kr(H.P.)2庆熙大学韩国医学学院生理学系, 首尔 02447, Korea*通讯:skkim77@khu.ac.kr;电话:+82-2-961-0491【摘要】:神经病理性疼痛是一种由躯体感觉神经系统损伤引起的顽固性慢性疼痛。迄今为止,神经性疼痛的治疗效果有限。为了开发有效的治疗方法,充分了解神经病理性疼痛的病理机制至关重要。除了外周和脊髓的异常敏化外,越来越多的证据表明大脑中的神经可塑性对于这种疼痛的发展和维持也至关重要。神经元活动测量和操作的最新技术进步使我们能够更准确地了解神经性疼痛期间大脑中适应不良的可塑性变化,并调节大脑活动以在临床前和临床水平上逆转疼痛状态。在这篇综述论文中,我们讨论了目前对四个疼痛相关大脑区域的病理神经可塑性的理解:初级躯体感觉皮层、前扣带回皮层、导水管周围灰质和基底神经节。我们还讨论了基于这些大脑区域神经可塑性调节的神经性疼痛的潜在治疗方法。关键词:神经性疼痛;神经可塑性;初级体感皮层;前扣带皮层;导水管周围灰色;基底神经节一、介绍疼痛是一种不愉快的感觉和情绪体验,与实际或潜在的组织损伤相关或类似[1]。神经性疼痛,定义为由躯体感觉神经系统病变或疾病引起的疼痛 [2],可由感染、神经损伤、化疗和糖尿病等因素诱发 [3-5]。疼痛症状的特征是自发性疼痛、机械性或热性异常性疼痛以及对刺激的痛觉过敏 [6]。大约 7-10% 的普通人群患有神经性疼痛 [7]。尽管基于外周和脊髓水平的疼痛研究开发了许多镇痛药,但它们对神经性疼痛的影响仍然有限[8]。目前用于治疗神经病理性疼痛的镇痛药物具有严重的不良反应,如抑郁、记忆力减退、眼球震颤和成瘾 [9,10]。它们缺乏有效性可能是由于对神经性疼痛的潜在机制了解不足 [11]。据报道,大脑中的神经可塑性与神经性疼痛的发生和维持有关 [12]。因此,为了充分了解神经病理性疼痛的潜在机制并制定令人满意的治疗策略,阐明神经病理性疼痛期间大脑中的神经可塑性非常重要。神经性疼痛伴随着大脑的系统性可塑性变化。这种神经可塑性的范围从神经元的功能变化到结构变化。功能变化包括神经元钙活性的变化、兴奋性突触后电流 (EPSC)频率、EPSC 振幅、内在兴奋性、突触强度和大脑振荡 [13-16]。结构变化包括 S1 和 ACC 中树突棘的周转率或密度增加,以及 S1 中突触前轴突的增益 [7,16,17]。这些变化可以作为神经性疼痛的生物标志物。此外,神经可塑性的逆转导致镇痛作用,表明这种调节可能是神经性疼痛的潜在治疗方法。在几个大脑区域观察到神经性疼痛期间的病理性神经可塑性。特别是初级躯体感觉皮层 (S1) 和前扣带皮层 (ACC)等皮质区域经常被报道与神经性疼痛相关 [14,17]。已知这些区域分别在痛觉和痛觉中发挥重要作用。导水管周围灰质 (PAG) 是下行疼痛控制的关键区域,也已被广泛研究 [18]。尽管基底神经节在疼痛机制中的作用尚未成为研究的重点 [19],但最近的研究表明基底神经节在神经性疼痛中具有独特的作用。在这篇综述论文中,我们讨论了神经病理性疼痛期间大脑上述四个区域的神经可塑性,以及基于每个大脑区域神经可塑性调节的潜在治疗方法。2. 初级体感皮层S1 中的神经元在各种类型的机械感觉的信号处理中发挥作用,在单细胞或群体水平上具有依赖于特征的响应模式 [20]。据报道,在包括人类在内的广泛物种中,S1 中的神经活动与疼痛处理之间存在关联。在人类中,功能性脑成像 [21] 和脑磁图 (MEG) 研究 [22] 证明外周伤害性刺激激活 S1 神经元。一项成像研究专注于人类伤害性刺激的强度编码,发现刺激强度与 S1 活动之间存在高度相关性 [23]。猴子研究还发现,关于伤害性刺激强度的信息编码在 S1 神经元中 [24]。后肢 S1 区有损伤的小鼠表现出由后爪炎症引起的机械性异常性疼痛的消失,但这并没有减弱炎症引起的爪体积变化或疼痛影响,如回避试验所证明的那样 [25]。这些结果表明 S1 在痛觉处理中起着关键作用。然而,有趣的是,最近的研究表明,S1的功能不仅限于疼痛感觉,还与疼痛的其他方面有关,例如疼痛影响和焦虑。 S1在疼痛的共病焦虑症状中起作用 [26],将 S1 中的神经元投射到 ACC 在情感疼痛信号中发挥重要作用 [27]。皮质区域,包括 S1,通过椎板 I 脊髓-丘脑-皮质回路接收伤害性信号。源自脊髓背角 I 层神经元的疼痛信号通过对侧丘脑传递到 S1 [28-30]。此外,也有人建议将脊柱-臂旁-丘脑通路用于上行疼痛通路 [31]。最近的一项研究显示了伤害感受中脊髓-臂旁-丘脑通路的直接证据[32]。然而,该通路与皮质区域之间的关联需要进一步验证。2.1. 神经病理性疼痛期间 S1 的神经可塑性人体研究表明,S1 的活性与慢性疼痛的发生和维持密切相关。功能性磁共振成像 (fMRI) 研究表明,神经病患者对疼痛 [33] 或异常性疼痛刺激 [34] 的反应会增加 S1 神经活动。在小鼠中,神经损伤会改变几种蛋白质活性,并最终与S1 的神经可塑性有关。在部分坐骨神经结扎 (PSL)损伤后,出现了 S1 星形胶质细胞中代谢型谷氨酸受体 5(mGluR5) 信号传导的上调和星形胶质细胞中突触性血小板反应蛋白 1 (TSP-1)的释放。蛋白质活性的这些变化导致S1 锥体神经元的树突棘周转增加。值得注意的是,将 TSP-1 显微注射到对照小鼠的 S1 中会增加树突棘的更新率并导致持续至少 1 个月的机械超敏反应。这一结果表明,S1 的功能和结构变化可以诱导疼痛,而脊髓或周围神经没有变化,并且 S1 星形胶质细胞的激活在神经性疼痛中起作用 [35]。另一项研究还报告说,S1 中星形胶质细胞的激活会导致异常疼痛。石川等人。发现通过显微注射 SR95531(一种 γ-氨基丁酸 (GABA)-A 受体拮抗剂),在经历PSL 诱发镜像疼痛的神经性疼痛小鼠中,S1 的同侧去抑制,这在没有去抑制的神经性疼痛模型中没有出现.这种镜像疼痛被氟乙酸盐(一种星形细胞克雷布斯循环抑制剂)或IP3R2 基因敲除所阻断 [36]。随着神经病理性疼痛期间突触后树突棘的结构变化,神经病理性疼痛期间神经元的突触前成分也发生改变。神经损伤导致轴突 boutons 的增益率增加。值得注意的是,S1中的 bouton 转换仅出现在神经性疼痛的发展阶段,并且与脊柱形态的变化相关。因此,有人提出突触前和突触后结构的可塑性在神经性疼痛的发展中发挥作用 [37]。内在可塑性,一种神经可塑性,在神经性疼痛中也有报道。短暂性脊髓缺血 (tSCI) 模型小鼠显示双侧机械性异常性疼痛和 S1 锥体神经元自发钙活性增加。电生理学研究还表明,响应电流注射的动作电位数量增加,自发动作电位放电率增加,EPSP 频率增加 [38]。随着神经病理性疼痛期间兴奋性神经元的可塑性,S1 中的抑制性中间神经元在神经病理性疼痛期间表现出神经可塑性,但调制方向因亚型而异。表达生长抑素 (SOM) 的抑制性神经元和表达小清蛋白 (PV) 的抑制性神经元在神经损伤 (SNI) 后显示钙活性降低,而表达血管活性肠多肽 (VPN) 的中间神经元则增加了它们的活性。这些变化协同地使锥体神经元进入多动状态 [39]。魏等人。一致报道慢性缩窄性损伤(CCI)导致神经活动的相同定向调节[40]。中间神经元的可塑性不仅有助于锥体神经元的过度活跃,而且在神经振荡的调节中也起着关键作用。在脑电图 (EEG) 研究中,大脑中的伽马波段振荡与疼痛反应相关 [41,42]。几项研究报告称,经历辣椒素诱导的疼痛或神经性疼痛的小鼠在静息状态下 S1 中的伽马和 α 功率升高,以及对有害刺激作出反应的伽马功率增加 [43,44]。通过 S1 中 PV+ 中间神经元的光遗传学激活人工诱导伽马振荡可增强伤害敏感性并诱导幼稚小鼠的厌恶回避行为 [45]。这些结果表明,S1 中的伽马振荡与伴随着 S1 中伽马功率上调的神经性疼痛高度相关。2.2. 逆转神经可塑性的实验操作已经根据神经病理性疼痛期间 S1 的神经可塑性提出了控制大脑活动以减轻疼痛的方法。神经损伤后蛋白质活性的逆转可改善小鼠的疼痛表型。将 mGluR5 拮抗剂 2-甲基-6-(苯乙炔基)-吡啶 (MPEP) 显微注射到 S1 可逆转 TSP-1 的过度表达并减轻机械性异常性疼痛。使用 siRNA 抑制 S1 中 TSP-1 的表达也显着降低了 S1 神经元的脊柱转换率并减轻了机械性异常性疼痛 [35]。此外,PSL 损伤后河豚毒素 (TTX)的即时外周神经阻滞也阻止了 S1 的结构突触可塑性和神经损伤后的机械性异常性疼痛 [46]。与上述结果相反,Xiong 等人。据报道,S1 活性的上调,而不是抑制,可能导致神经性疼痛的镇痛作用。他们发现 tSCI 导致手术后6小时 S1 神经活动的短暂下调。基于这一观察,他们对单侧 S1 应用光遗传学刺激,导致 S1 过度兴奋和机械超敏反应显着降低 [38]。神经元亚型特异性操作提供了对神经性疼痛的见解。在神经病理性疼痛的早期阶段 SOM+ 神经元的化学遗传激活显着降低了 SNI 小鼠的锥体神经元过度活跃和机械过敏。这种镇痛作用持续了一个月 [39]。此外,电针 (EA)逆转了神经损伤后锥体、SOM+ 和 VIP+ 神经元的活动改变,并减轻了机械和热超敏反应。大麻素 1 (CB1) 受体的激活对于这种 EA 诱导的镇痛作用至关重要,如 EA 和 AM251(一种选择性 CB1 受体拮抗剂)的共同给药所证明的那样 [40]。可以建议减少 S1 中的 theta 振荡来治疗疼痛。 S1 的伽马振荡受丘脑输入的影响 [47]。 GABA 介导的丘脑抑制性神经元强直激活在慢性炎症性疼痛期间受到抑制 [48]。根据这些报告,Lablanc 等人。通过使用光遗传学操作激活 GABA 能神经元来抑制 S1 中的theta 振荡,从而诱导丘脑中的爆发性放电。丘脑中 GABA 能神经元的激活减轻了 S1 中增加的 theta 振荡并减少了由辣椒素引起的机械性异常性疼痛 [49]。将完全弗氏佐剂 (CFA) 注射到后爪会导致小鼠的亚慢性炎症性疼痛,导致大脑的神经可塑性。 S1 活性的抑制导致 CFA 疼痛模型的镇痛作用。埃托等人。表明显微注射 CNQX,一种竞争性 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸 (AMPA) 受体拮抗剂,进入S1 增加了缩爪阈值和响应小鼠后爪的电刺激,降低了 ACC 的场兴奋性突触后电位 (fEPSP) 的斜率 [50]。值得注意的是,在 S1 区域进行了调制,但 ACC 受到了影响。该结果表明 ACC可以由 S1 神经元调节。3. 前扣带皮层ACC 在诸如错误检测 [51]、决策 [52]、情绪 [53] 和疼痛处理 [54] 等高级认知功能中发挥作用。早期关于疼痛的研究发现,ACC 与疼痛影响 [55-57]而不是痛觉 [58]。接受神经结扎的大鼠的 ACC 病变并未改变机械超敏反应,但减少了逃避/回避行为,这反映了对疼痛情感成分的损害 [59]。最近的研究扩展了 ACC 在疼痛处理中的作用。他们报告说,ACC 在疼痛的多个维度中发挥作用,例如痛觉 [27,60]、预期 [61]和疼痛的社会转移 [62]。ACC 锥体神经元接收来自丘脑和 S1 的疼痛输入。 ACC 的输出投射连接到 PAG,PAG 通过下行抑制回路在脊髓水平的疼痛调节中发挥重要作用 [63]。功能连接分析显示疼痛状态下 ACC 和 PAG 之间存在显着相关性 [64]。此外,ACC 中的神经元投射到岛叶皮层 [65] 或脊髓的背角,这些投射在自上而下的系统中发挥作用,用于快速调节脊髓感觉传递[66]。3.1. 神经病理性疼痛期间 ACC 的神经可塑性神经性疼痛伴随着 ACC 中与突触可塑性相关的几种蛋白质水平的变化。神经细胞粘附分子 1 (NCAM1) 在神经突生长和脊柱形成中起作用,在小鼠神经损伤后显示出增加的转换率。 NCAM1 表达水平的这种变化导致 ACC 中脊柱形态的变化,这通过 NCAM1 敲低与表达 shNCAM1 的腺相关病毒 (AAV) 来证明。 ACC 中锥体神经元的微型兴奋性突触后电流 (mEPSC) 振幅增加也反映了形态学变化 [67]。PKMζ是维持长时程增强 (LTP) 的关键分子,在 ACC 中与神经性疼痛相关的神经可塑性中起作用。腓总神经(CPN)后ACC中PKMζ和p-PKMζ的表达水平显着升高在小鼠中结扎。 PKMζ 维持疼痛诱导的LTP 并增加神经性疼痛中诱发的 EPSC 的振幅。敲除在 PKMζ 上游起作用的钙调素刺激的腺苷酸环化酶-1 (AC1),逆转了 PKMζ 和 p-PKMζ 的上调,并抑制了神经损伤后的机械性异常性疼痛 [68]。Blom等人在接受 CCI 的小鼠的 ACC第 5 层神经元中使用多个全细胞记录。研究了神经病理性疼痛期间ACC 神经回路中发生的可塑性机制。他们发现兴奋性和抑制性神经元之间的功能连接丧失,以及mEPSC 和微型抑制性突触后电流 (mIPSC) 频率降低。其余连接对的突触特性没有显着变化。此外,他们发现 CCI 会增强锥体神经元的内在兴奋性,但不会增强抑制性神经元的内在兴奋性 [69]。使用体内双光子钙成像,赵等人。表明,在 SNI 诱导的神经性疼痛中,小鼠ACC中的第 5 层锥体神经元在不存在或存在疼痛刺激的情况下显示出增强的钙活性 [70]。此外,一项对小鼠脑切片的电生理研究还报告了 SNI 后自发性 EPSC 频率增加和 ACC 中第 2/3 层锥体神经元内在兴奋性升高 [71]。3.2. ACC中神经可塑性的调节越来越多的证据表明,ACC 在神经性疼痛中表现出过度活跃,这与 LTP 密切相关 [72]。因此,假设 ACC 中的 LTP 对于维持神经性疼痛是必不可少的,并且通过将 LTP 逆转到基线,可以观察到镇痛作用。李等人。使用阻止 LTP 维持的 z-伪底物抑制肽 (ZIP) 证明了这一假设。将 ZIP 显微注射到 ACC 导致显着的镇痛效果,机械异常性疼痛试验和位置偏好试验 [68] 在 CPN 结扎小鼠中证明。这些神经性疼痛小鼠的 ACC 锥体神经元 EPSC振幅的增加也被 ZIP 逆转。尽管有希望的结果表明 ZIP不是PKMζ的抑制剂 [73,74],但ZIP仍然可以逆转 LTP。作为另一种方法,Ko等人。诱导通过将茴香霉素注射到神经性疼痛模型小鼠的 ACC 中来发挥镇痛作用。茴香霉素是一种蛋白质合成抑制剂,通过抑制可塑性相关蛋白质的合成来阻止 LTP 的形成。将茴香霉素输注到 ACC 可逆转增加的脊柱翻转率、机械性异常性疼痛和热性异常性疼痛 [67]。mTOR 是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,通过激活突触蛋白合成来调节突触可塑性 [75]。因此,mTOR 活性的失活可能会逆转神经性疼痛中的 LTP。嗯等。通过将雷帕霉素显微注射到 ACC 中证明了这一假设。他们发现注射雷帕霉素导致机械性异常性疼痛的减少以及神经病理性疼痛大鼠 ACC 中 PSD-95 和 GluA1 的共定位。此外,ACC 中响应外周电刺激的神经活动在神经性疼痛中增强,而这种 ACC 激活被雷帕霉素降低 [76]。将神经性疼痛理解为记忆的概念很有趣。然而,上述试验仅限于短期镇痛作用。由于对神经性疼痛小鼠 ACC 脑切片的电生理学实验一致报告内在兴奋性增加,因此可以建议进一步研究涉及调节突触可塑性和内在兴奋性的方法。吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (IDO1) 是色氨酸代谢的限速酶,它与神经性疼痛有关 [77]。IDO1在接受脊髓神经结扎术(SNL)的大鼠ACC中的表达水平增加。口服给药 PCC0208009(一种 IDO1 抑制剂)可减轻 SNL 动物的机械性异常性疼痛和热痛觉过敏并诱导条件性位置偏爱(CPP)。 PCC0208009 还逆转了树突棘密度的增加,并抑制了神经损伤后 ACC 中 N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDA)-2B 受体磷酸化水平的上调。这些结果表明 PCC0208009 可以通过调节 ACC 中的突触可塑性来减轻神经性疼痛 [78]。据报道,直接操纵小鼠 ACC 中的神经活动可以在 CFA 诱导的炎症性疼痛中诱导镇痛作用。 ACC 中兴奋性锥体神经元的光遗传学抑制诱导 CPP。此外,ACC 中兴奋性锥体神经元的化学遗传学抑制减轻了机械痛觉过敏 [79]。4. 导水管周围灰质PAG 是内源性下行疼痛调节的核心区域 [80]。下行通路起源于 PAG 内,并通过延髓腹内侧 (RVM) 和蓝斑 (LC) 投射到脊髓背角。该下行系统的激活通过抑制脊髓的上行痛觉信号传递而引起镇痛作用 [81]。来自 RVM 的血清素和从 LC 到脊髓背角的去甲肾上腺素是该疼痛调节系统的主要输出[82]。最近的研究报告称,神经损伤后 PAG 与其他大脑区域的连接会发生可塑性变化,这些变化与神经性疼痛的发展密切相关。由于炎症性疼痛,将中央内侧 (CeM) 杏仁核中的神经元投射到PAG 会发生可塑性变化 [83]。PAG 和mPFC 之间的连接也显示出神经性疼痛中功能连接的变化。切里扬等人。据报道,皮质-PAG 神经元在CCI 诱导的神经性疼痛小鼠的脑切片中显示出内在兴奋性显着降低 [84]。黄等人。确定了对疼痛处理至关重要的远程大脑回路。使用光遗传学方法与药理学相结合,他们发现基底外侧杏仁核 (BLA)-PFC-PAG 回路调节神经性疼痛行为,例如机械和热过敏。 SNI增强了从 BLA到 mPFC 中抑制性神经元的突触输入,通过抑制从 mPFC 到 PAG 的投射来减少镇痛调节 [8]。4.1. 神经病理性疼痛期间PAG 中阿片类药物敏感性的变化PAG中的 μ-阿片受体 (MOR) 有助于阿片类药物介导的镇痛作用 [82,85],这得到了以下事实的支持:将阿片类药物直接注入 PAG 足以诱导镇痛作用 [86]。阿片类药物的镇痛效果在神经性疼痛中降低,但其潜在机制仍然难以捉摸 [11]。神经损伤后 PAG 的神经可塑性可能与这些降低的镇痛作用有关。胡特等人。据报道,小鼠的 CCI在 [D-Ala2、N-MePhe4、Gly-ol]-脑啡肽(DAMGO)刺激的 PAG 中结合 GTPγS减少,表明 MOR 介导的 G 蛋白活性的适应和 MOR 的脱敏[87]。与本报告一致,Maarrawi等人。表明患有周围神经病变的人类患者正如 PET 成像所证明的那样,疼痛降低了阿片受体结合活性 [88]。MOR 的激活减少 PAG神经元中突触前 GABA的释放。哈姆等人。发现在大鼠骶神经横断后 GABA释放上调,但通过激活 MOR 对突触前 GABA释放的抑制作用水平在神经性疼痛大鼠中是完整的 [89]。因此,阿片类药物和神经损伤对突触前GABA 释放的作用可以被认为是相互排斥的。然而,阿片类药物的作用在神经性疼痛中被充分掩盖,导致阿片类药物镇痛作用降低。矛盾的是,阿片类药物会诱发痛觉过敏。据报道,II 型钙调蛋白依赖性激酶 (CaMKIIα) 的激活介导阿片类药物诱导的痛觉过敏 (OIH)。 KN93(一种 CaMKIIα 抑制剂)抑制 PAG、CeLC 或脊髓中的 CaMKIIα 活性,逆转了 OIH 小鼠的机械性和热性异常性疼痛。将 KN93 添加到PAG 切片后,PAG 细胞中 mEPSCs 的频率和振幅降低。这些结果表明 CaMKIIα 可能通过CeLC-PAG-RVM-脊髓下行促进疼痛通路调节 OIH [90]。4.2. 神经病理性疼痛期间PAG 中谷氨酸能通路的可塑性神经损伤会改变 PAG神经元中谷氨酸受体的特性,导致下行疼痛抑制的活性降低和功能障碍。 PAG 在正常状态下显示出一致的 mGluR1/5 和钙活性,以调节下行疼痛调节信号。大鼠的 SNL 诱导机械性异常性疼痛并降低 PAG 神经元的 mGluR1/5 活性。 PAG-RVM投射神经元显示兴奋性输入减少,如逆行标记神经元的电生理记录所示。有趣的是,在幼稚动物中单次注射 mGluR5反向激动剂2-甲基-6-(苯乙炔基)吡啶 (MPEP) 或 mGluR1 反向激动剂 BAY 36-7620会导致机械异常性疼痛并降低腹外侧 PAG (vlPAG) 神经元的内在兴奋性。 91]。对于代谢型谷氨酸受体,离子型谷氨酸受体的特性在神经性疼痛中也会发生改变。胡等人。研究了 NMDA 受体亚基在持续炎症性疼痛期间 PAG 中的作用。他们发现将 CFA 注射到小鼠后爪中会导致PAG 中含有NR2B 的 NMDA受体上调,而含有NR2A 的 NMDA 受体没有改变。全细胞膜片钳记录显示PAG 中 NMDA 受体介导的 mEPSC 振幅增加 [92]。与本报告一致,Ho等人。表明 SNL 导致大鼠vlPAG 中NR1 和NR2B 亚基的上调。神经损伤后NMDARs 的上调可能通过亚细胞重新分布导致 AMPARs 的功能减退。神经病变大鼠脑切片中的神经元降低了 EPSC 的频率和幅度。 [93]。 vlPAG 中的 AC-cAMP-PKA 信号传导可能与谷氨酸受体功能的这些变化有关。在 SNL 诱导的神经性疼痛大鼠的 vlPAG 中,交流激活剂 forskolin 诱导的 EPSC 增强受损。这种损伤可能导致神经病理性疼痛期间 PAG 中谷氨酸能通路的功能减退 [94]。预防或逆转 PAG 中的神经可塑性可以在慢性疼痛条件下产生镇痛作用。钟等人。通过抑制 Homer1a(一种活性依赖性表达的细胞内相互作用分子)来防止神经性疼痛的慢性化。已知 Homer1a 可调节 mGluR5 活性 [95],并且其在 SNL 后 PAG 中的转录水平增加。 shHomer1a 对 Homer1a 翻译的抑制减少了大鼠的机械性异常性疼痛。值得注意的是,Homer1a的这种调节特别影响神经性疼痛的晚期阶段,并且这种镇痛作用持续很长时间。他们还表明,将 mGluR1/5 激动剂 3,5-二羟基苯基甘氨酸 (DHPG) 注入PAG 可对SNL 引起的机械性异常性疼痛产生镇痛作用[91]。胡等人。表明将 NR2B 拮抗剂 Ro 25-6981 显微注射到 PAG中可抑制CFA 诱导的炎症性疼痛大鼠双侧热痛觉过敏。金丝桃苷是一种从杜鹃花中分离的黄酮类化合物,在 CFA后抑制 PAG 中含有 NR2B 的NMDA 受体的上调,并在注射CFA 的小鼠中产生镇痛作用 [92]。何等人。据报道,将毛喉素显微注射到 vlPAG中可减轻 SNL 诱导的大鼠机械性异常性疼痛,表明 PAG 中 AC-cAMP-PKA 信号的激活可通过谷氨酸能突触可塑性导致镇痛作用[94]。因字数限制,内容未完点击:查看剩下文章内容(总结、参考、图表)怎么在线翻译图片?文档翻译免费丨pdf整篇自动翻译免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:mdpi
2021-07-05 15:24:38
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肝细胞癌最新研发进展—慢性肾脏病
Sofosbuvir是一种非结构性 NS5B 聚合酶抑制剂,已于 2013 年获得批准,现在是许多DAA 治疗方案的支柱。 SOF有大量肾脏排泄,最初仅被批准用于 eGFR > 30 mL/min/1.73 m2 的患者。 Sofosbuvir 通常在肝脏中进行细胞内代谢,sofosbuvir 最重要的循环代谢物 (GS-331007)主要通过肾脏清除,与肌酐清除率< 30mL/min 的患者相比,AUC 增加高达456%。肾脏 [31,32]。尽管有这些药代动力学数据,许多“现实生活”研究表明,在 eGFR < 30 mL/min 的 HCV 感染患者中,基于 SOF 的方案包括 sofosbuvir/ledipasvir [33] 和 sofosbuvir/velpatasvir [34] 具有高疗效(SVR 率 > 90%)和安全性. 2019 年 11 月,FDA 批准在 CKD 患者中使用含 SOF 的方案,包括 eGFR< 30 mL/min和维持透析的患者。总体而言,以上报告的数据表明,即使在 CKD 和 4/5 期或正在透析的患者中,HCV 感染也是一种“可治愈的”疾病; DAA 使这些患者的 SVR 率更高 > 90% 和良好的安全性。8. 慢性肾脏病 (HBV) 中 HCC 的抗病毒治疗HBV 感染仍然是 CKD 患者发生 HCC 的重要因素。目前用于治疗乙型肝炎患者的一线核苷(酸)类似物如下:恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)和替诺福韦艾拉酚胺(TAF)。关于血液透析患者使用 NA 的报告相当少,这些报告大多是关于拉米夫定[35,36]。Ridruejo 及其同事为 8 名晚期 CKD 患者(一名 CKD 4 期患者和 7 名维持性血液透析患者)服用了恩替卡韦 [37]。平均 ETV 治疗持续时间为 1.91 个月(范围,0.68-3.27)。 6 名患者的 HBV DNA 检测不到,其他 3 名患者的 HBV DNA减少范围在 0.78 至 2.41 log 之间。在日本的多中心回顾性研究中,NORTE研究组招募了40 名 CKD-25的CKD3 期、5期 4/5 和 10期维持性血液透析患者。所有患者接受ETV 单药治疗至少1 年;开始使用ETV单药治疗三年后,血清中HBVDNA的清除率为 96.3% (26/27)。 36个月时ALT正常化率为88.9%(24/27),12个月时HBeAg消失率为42.8%(3/7)。两名 (5%) 患者发生病毒突破 [38]。肾功能不全患者的恩替卡韦剂量见表 3。9. HCC、慢性肾病和酪氨酸激酶抑制剂尽管早期或中期 HCC 的局部方法(手术和介入放射学)或肝移植(在选定的候选者中)有所改善,但晚期 HCC 患者的预后仍然很差。第一种被批准用于晚期 HCC 的药物是酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼:它已被用作 HCC 的一线治疗[39]。索拉非尼的有效性和安全性已在包括 CKD 人群在内的各种III 期和现实生活研究中成功测试。药代动力学数据显示,完整肾脏和肾脏受损血浆之间的药物血浆水平没有差异。 10 年后,另一种酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼已获准用于 HCC 的一线治疗。正在进行研究以支持临床医生在索拉非尼和乐伐替尼之间进行选择。10. HCC、慢性肾病和介入治疗 (1)在 CKD 患者和癌症处于晚期阶段时,HCC 的管理更加困难。在早期诊断 HCC 时,可以使用一些介入方法(包括肝切除术)。由于术前管理、诊断成像、患者选择、手术技术和术后的许多进步,介入方法比过去更安全。肝切除术现在是一种安全的外科手术,死亡率低;在 CKD 人群中,手术并发症的风险会增加,因为一些非肝脏合并症通常会影响CKD 患者 [40]。一项基于台湾国立卫生研究院研究数据库的队列研究纳入了 149 名 1996 年至 2008 年间接受肝切除术的 HCC 和尿毒症患者; 596 例非尿毒症 HCC 患者为对照组,同期接受肝切除术。两组在各种参数上进行匹配,无论肝切除的程度如何,HCC 与尿毒症之间的生存结果没有差异。患有尿毒症的 HCC 患者发生需要干预的术后感染相关并发症(4.03% 对1.17%,p= 0.0175)和危及生命的心脏相关并发症(2.01% 对0.17%,p<0.005)的风险更高与非尿毒症 HCC 个体相比 [41]。Yeh 及其同事回顾性评估了 1982 年至 2001 年接受肝切除术的 26 例 HCC 和终末期肾病患者的结局;采用1198例无终末期肾病的HCC患者的结局进行比较。他们发现两组之间的总体(p= 0.70)和无病生存率(p = 0.61)没有差异。作者的结论是,在接受肝切除术的ESRD的选定 HCC 患者中,可以获得与非尿毒症 HCC 患者相当的生存率 [42]。一些消融技术(微波或射频消融等)已被引入不适合手术的 CKD 患者的 HCC。 RFA 是通常在 CKD 伴 HCC 患者中描述的消融技术——它已被证明对大小不超过 5 cm 的 HCC 有效。 Sato 及其同事进行了一项关于 RFA 在血液透析患者中的安全性和有效性的重要调查 [43]。他们采用日本诊断程序组合数据库,招募了 437 名定期血液透析患者和 1345 名匹配的非透析患者。对于每位患者,根据患者年龄、性别、治疗医院和治疗年份,通过配对抽样方法随机选择最多 4名未透析患者。透析患者的院内死亡率始终高于非透析患者(1.1% 与 0.15%,p <0.001)。出血并发症明显更常见透析患者比非透析患者分别为3.4% 和 0.87%,p < 0.001)。专业透析人群中 RFA 的风险是由血小板功能障碍和肝素使用引起的出血性并发症引起的。11. HCC、慢性肾脏病和介入治疗 (2)  另一种介入性手术是 TACE(经导管动脉化疗栓塞),已被提议用于因一般合并症而不适合进行肝脏手术的患者的不可切除的 HCC。 TACE 需要超选择性肝血管造影术,通过栓塞供应肿瘤的动脉导致肿瘤坏死。林等人。在台北麦凯纪念医院(2014-2016 年)评估了 132 名接受至少一种经动脉治疗以初步诊断为 HCC 的患者 [44]。其中,36 名患者患有 CKD,并接受了 58 次 TACE 治疗。 CKD 和非 CKD 组治疗后估计 GFR 分别比基线下降 13.7% (p < 0.01) 和 2.2% (NS)。 CKD组的患者存活率(从 HCC 初始诊断到患者死亡)低于非 CKD 组(10.9 8.5 与 23.5 16.3 个月,p < 0.01),最常见的死因是 HCC 恶化,其次是败血症和失代偿期肝硬化。据报道,两组的死亡原因没有差异。作者强调了 TACE 后肾功能的急性恶化(由于使用造影剂)。多种原因与 TACE 后造影剂肾病 (CIN) 的发生有关;为了预防 CIN,已建议围手术期补液和/或口服乙酰半胱氨酸。12. HCC、慢性肾病和介入治疗 (3)肝移植是目前治疗慢性肝病和/或肝硬化患者早期 HCC 的更好方法。 LT 旨在治疗肿瘤疾病和潜在的肝脏疾病;由于辍学的发生,HCC 患者在等候名单上的时间减少了。 MELD评分系统自 2002年以来一直被采用,以评估肝移植等候名单上候选人的死亡风险。 MELD 评分的计算通过血清肌酐、胆红素水平和国际标准化比值进行 [45,46]。较高的分数表明慢性肝病处于晚期,目前联合器官共享网络 (UNOS) 和 Eurotransplant 采用 MELD 评分来更好地分配肝移植,而不是过时的 Child-Pugh 评分。肾功能的适当评估对于确定联合移植(同时肾/肝移植)的候选者起着关键作用。 MELD 评分系统的逐步实施使得 CLKT策略更加频繁。使用 eGFR 分层对接受肾/肝移植和单独肝移植的患者的结果和移植后肾功能进行了比较。 Tinti 及其同事 [47] 分析了英国国家移植数据库 (NHSBT) 并评估了 6035名接受 LTA 的患者(n = 5912;98%)与 CLKT(n= 123; 2%);通过移植时eGFR 的KDIGO 阶段分层后进行分析。不同 eGFR 组/层的 LTA 和 CLKT 患者之间的患者和移植物存活率没有差异(NS)。有 377 名在 LT-305 (81%) 和 72 (19%) 进行维持透析的患者分别接受了 LTA 和 CLKT。接受 CLKT 的患者比接受 LTA 的患者具有更好的患者 (p = 0.03) 和移植物 (p = 0.01) 存活率。结论是CLKT 的优势仅在 LT 时接受肾脏替代治疗的肝移植候选者亚组中是明显的。13. 结论患有慢性肾病的患者,例如维持透析的患者和肾移植受者,有发生癌症(包括肝细胞癌)的风险。肝癌对慢性肾病患者的生存率产生不利影响,无论是否依赖透析。非酒精性脂肪肝,曾经被认为是一种良性疾病,可发展为肝硬化和肝细胞癌。 HCC的非介入治疗包括HBV和HCV的抗病毒治疗,HBV和HCV是慢性肾病人群HCC的重要药物,部分抗病毒药物或联合用药近期已获批用于晚期CKD。由于患者选择、诊断成像、术前管理和术后护理方面的最新进展,HCC 的介入治疗得到了改善。早期 HCV 肝移植对晚期 CKD 患者也有效;目前推荐在选定的个体中进行肝/肾联合移植。作者贡献:所有作者都已阅读并同意手稿的出版版本。资金:本手稿的准备没有使用任何资金来源。利益冲突:作者声明没有利益冲突。缩写参考1. 吕杰;Zhang, L.慢性肾脏病的患病率和疾病负担。高级经验。医学。生物。2019, 1165, 3-15。 [考研]2. 希尔,北卡罗来纳州;法托巴,S.;好的,J。赫斯特,J。奥卡拉汉,C.;拉瑟森,D。 Hobbs,R. 全球慢性肾病患病率——系统评价和荟萃分析。 PLoS ONE 2016, 11, e0158765。 [CrossRef] [PubMed]3. 权,S。韩,J。金,H。康,G。康,M。金,Y。 Min,J. 透析患者各种癌症的发病率和特征:韩国全国性研究。 J. 韩国医学。科学。 2019, 34, e176。 [CrossRef][PubMed]4. Maisonneuve,P.;阿戈多,L.;盖勒特,R。斯图尔特,J。Buccianti,G.;洛文费尔斯,A.;沃尔夫,R。琼斯,E。迪斯尼,A.;布里格斯,D。等。终末期肾病透析患者的癌症:一项国际合作研究。柳叶刀1999, 354,93-99。 [交叉引用]5. 林,H。李,Y。王C.;周,C.;郭,D。 Fang,T. 慢性透析患者患癌症的风险增加:一项基于人群的队列研究。肾素。拨号。移植。 2012, 27, 1585–1590。[交叉引用]6. 瓦伊迪奇,C.;麦克唐纳,S.;麦克雷迪,M。 van Leeunwen,M.;斯图尔特,J。法律,M。查普曼,J。韦伯斯特,A.;卡尔多,J。 Grulich, A.肾移植前后的癌症发病率。美国医学会杂志 2006, 296, 2823–2931。 [交叉引用]7. 黄,J。翁,S。Weng,R.ESRD患者肝细胞癌的高发率:由高肝炎发病率还是“尿毒症”引起?一项基于人群的研究。日本。J.临床。肿瘤。 2012, 42,780–786。 [交叉引用]  8. 亨德森,W.; Shankar, R.;吉尔,J。金,K。加尼,M。斯坎德森,M。 Butt,A. 丙型肝炎进展为肝细胞癌:陷入困境的HCV 透析患者。J.病毒。肝。 2010,17, 59-64。 [交叉引用]9. 董,C。杨,D。胡,H。彭,Y.;周,W。Chen,G.乙型肝炎流行区血液透析患者肝细胞癌的特征。肝胃肠病学 2003,50, 1564–1568。10. 于,T。林,C。舒,K。庄,Y。黄,S。陈,C。吴,M。钟,M。 Chang, C.;李,C.;等。慢性病毒性肝炎感染肾移植肝并发症风险增加:一项全国性的基于人群的队列研究。科学。 Rep. 2016, 6, 21312. [CrossRef]11. 何,S。许,C。刘,P。柯,C。黄,Y。苏,C。李,R。侯,M。 Huo, T. 肾功能不全肝细胞癌患者的存活率:白蛋白 - 胆红素等级的预后作用。癌症 2020, 12, 1130. [CrossRef]12. 帕克,S。李,S。金,Y。李,Y。康,M。韩,K。韩,S。李,H。李,J。乔,K。等。透析前慢性肾病的癌症风险:一项全国性的基于人群的研究,具有匹配的对照组。肾脏研究。临床。练习。 2019, 38, 60-70。 [交叉引用]  13. 李,C.; Hsieh,S.;林,J。刘,M。 Yen,T. 慢性肾病患者的肝细胞癌。世界 J.胃肠病学。2013,19, 2466–2472。 [交叉引用]14. 李,C.; Hsieh,S.;Chang, C.;王一世;黄,W.;翁,C。许,C。 Yen,T. 血液透析患者的肝细胞癌。Oncotarget2017,8, 73154–73161。 [交叉引用]15. 李,Y。许,C。夏,C.;黄,Y。苏,C。林,H。李,R。邱,Y。 Huo, T. 尿毒症患者的肝细胞癌:是否有证据表明死亡风险增加? J. 胃肠。肝素。 2013, 28, 348–356。 [交叉引用]16. 丰田章男;平冈,A.;多田,T。 Michitaka, K.;高口,K.;辻,K。伊藤林,E.;泷泽,D。广冈,M。小泉,Y。等。日本透析患者肝细胞癌的特征和预后。那个。阿弗。拨号。 2017, 21, 465–472。 [交叉引用]17. 翁,P。洪,K。黄,H。陈,J。宋,P。 Huang, K.慢性肾病癌症特异性死亡率:大型队列的纵向随访。临床。 J. 上午。社会。肾素。 2011, 6, 1121–1128。 [交叉引用]18. 刘,A.;乐,A.;张,J.;黄,C.;黄,C.;亨利,L.; Nguyen, M. 慢性乙型肝炎患者的合并症增加:2009-2015 年初级保健和转诊实践经验。临床。翻译肠胃。 2018, 9,141. [CrossRef]19. 阮,M.;林,J。奥兹贝,A.;弗雷斯,J.;刘,我。迈耶,N.;Dusheiko, G.; Gordon, S. 以美国投保人群为基础的慢性乙型肝炎患者队列的老龄化和合并症。Hepatology 2019,69,959–973。 [交叉引用]20. Sanai, F.;阿尔加姆迪,H.;阿尔斯瓦尔,K。巴巴丁,M.;伊斯梅尔,M。阿尔哈穆迪,W.;阿拉尔万,A.;达兰,Y。阿尔加姆迪,A.;阿尔法莱,F。等。随着年龄的增长,合并症的患病率更高:沙特阿拉伯慢性乙型肝炎患者的横断面分析。沙特 J. 胃肠。 2019、25、194-200。[交叉引用]21. 塔格尔,G。 Byrne, C.非酒精性脂肪肝:慢性肾病的新兴驱动力。纳特。肾病牧师。2017,13, 297–310。 [CrossRef] [PubMed]22. 曼托瓦尼,A.;斯科莱蒂,E。莫斯卡,A.;阿里西,A.;伯恩,C。 Targher, G. 非酒精性脂肪肝的并发症、发病率和死亡率。代谢 2020, 11, 154710. [CrossRef] [PubMed]23. 库马尔,R.; Priyadarshi, R.; Anand, U. 非酒精性脂肪性肝病:不断增加的负担、不良后果和关联。 J.临床。翻译肝素。 2020, 8, 76–86。 [CrossRef] [PubMed]24. 穆索,G。甘比诺,R.; Tabibian, J.;埃克斯泰特,M.; Kechagias, S.;滨口,M。Hultcranz,R.;哈格斯特罗姆,H。尹,S。 Charatcharoenwittaya, P.;等。非酒精性脂肪性肝病与慢性肾病的关联:系统评价和荟萃分析。公共科学图书馆医学。 2014, 11, e1001680。 [CrossRef] [PubMed]25. 曼托瓦尼,A.;扎扎,G.;伯恩,C。洛纳多,A.;佐皮尼,G.;博诺拉,E。 Targher, G. 非酒精性脂肪肝会增加慢性肾病的风险:系统评价和荟萃分析。代谢 2020, 79, 64-76。 [CrossRef] [PubMed]26. 法布里齐,F。 Messa, P. 晚期 CKD/ESRD 患者 HCV 感染的流行病学:全球视角。精明。拨号。 2019, 32, 93-98。 [CrossRef] [PubMed]27. 美国肝病研究协会和美国传染病学会。 HCV指南:检测、管理和治疗丙型肝炎的建议。肾功能不全患者。最后更新 2020年 8 月 27 日。可在线获取:http://www.hcvguidelines.org/(2020 年 8 月 20 日访问)。28. 罗斯,D。纳尔逊,D。布鲁赫菲尔德,A.;利亚帕基斯,A.;席尔瓦,M。蒙苏尔,H。马丁,P。波尔,S。伦敦,M。哈桑,T。等。 Grazoprevir 加 elbasvir 治疗初治和接受过治疗的丙型肝炎病毒基因型 1 感染和 4 -5 期慢性肾病患者(C-SURFER 研究):一项组合 3 期研究。柳叶刀 2015, 386, 1537–1545。 [交叉引用]29. 布鲁赫菲尔德,A.;罗斯,D。马丁,P。纳尔逊,D。波尔,S。伦敦,M。蒙苏尔,H。席尔瓦,M。黄,P。阿杜诺,J.;等。 Elbasvir 加 grazoprevir 治疗丙型肝炎病毒感染和 4-5 期慢性肾病患者:来自 3 期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验的临床、病毒学和健康相关的生活质量结果。柳叶刀胃肠病。肝素。 2017, 2, 585–594。 [交叉引用]30. 盖恩,E。劳维茨,E.;普加奇,D。Papatheodoridis, G.;布劳,N.;布朗,A。波尔,S。Leroy,V.;佩西科,M.;莫雷诺,C.;等。 Glecaprevir 和 pibrentasvir 在 HCV 和严重肾功能损害患者中的应用。 N.英语。 J. 医学。 2017, 377, 1448–1455。 [交叉引用]31. Dashti-Khavidaki,S.;哈利利,H。Nasiri-Toosi, M.丙型肝炎病毒感染患者基于索非布韦治疗的潜在肾毒性:发病率、类型和风险因素综述。专家。临床牧师。药学。 2018, 11, 525–529。 [交叉引用]32. 李,M。陈,J。方,Z.;李,Y。 Lin,Q.基于Sosfosbuvir 的方案对患有 4-5期慢性肾病的丙型肝炎感染患者安全有效:系统评价和荟萃分析。病毒。 J.2019, 16,34. [CrossRef]33. 劳维茨,E.;兰迪斯,C.;弗拉姆,S。博纳西尼,M.;奥尔蒂斯-拉桑塔,G.;黄,J。张,J.;柯比,B.; De-Ortel, S.;海兰,R。等。 Sofosbuvir 加利巴韦林和 sofosbuvir 加 ledipasvir 用于基因型 1 或 3 丙型肝炎病毒和严重肾功能损害患者:一项多中心、2b 期、非随机、开放标签研究。柳叶刀胃肠病。肝素。 2020, 5, 918–926。 [交叉引用]34. 博吉亚,S。迪尔登,J。吉田,E。沙夫兰,S.;布朗,A。本阿里,Z.;抽筋,M。库珀,C.;福克斯顿,M。罗德里格斯,F。等。 Sofosbuvir/velpatasvir 治疗丙型肝炎病毒感染的终末期肾病接受透析患者 12 周。 J. 肝素。 2019, 71, 660–665。 [交叉引用]35. 法布里齐,F。梅萨,P。迪克西特,V。 Martin, P. 核苷(酸)类似物治疗:目前在透析患者中的作用。国际。 J. 神器。器官 2010, 33, 329–338。 [交叉引用]36. 法布里齐,F。曼加诺,S。斯特拉托,T。马丁,P。 Messa, P. 拉米夫定治疗透析人群乙型肝炎:病例报告和文献回顾。学报。肠胃。比利时。 2013, 76, 423–428。37. Ridruejo,E.; Adrover,R.;阿隆索,C.;曼多,O。Silva, M.恩替卡韦治疗终末期肾病和肾移植中的慢性乙型肝炎感染。拨号。移植。 2010,39, 397–400。 [交叉引用]38. 铃木,K。苏达,G.;山本,Y。古屋,K。巴巴,M。木村,M。前原,O。岛崎,T。山本,K。重泽,T。等。恩替卡韦治疗乙型肝炎病毒感染的严重肾功能损害患者和血液透析患者。肝素。水库2019, 49, 1294–1304。 [交叉引用]39. 迪帕斯夸莱,A.;马里内洛,A.; Santoro, A. 乐伐替尼与索拉非尼在不可切除肝细胞癌一线治疗中的比较:指导医生在新治疗方案中选择的选择标准。 J. 肝细胞。癌 2021, 8, 241–251。 [交叉引用]40. 萨尔诺,G。蒙塔尔蒂,R.; Giglio, M.; Rompianesi, G.;托马西尼,F。斯卡佩里尼,E。德西蒙,G.;德帕尔马,G.;Troisi, I.慢性肾病患者的肝细胞癌:介入治疗的挑战。浪涌。肿瘤。 2021、36、42-50。 [交叉引用]41. 是的,C。林,J。郑,L.; Charalampos, I.;陈,T。李,T。吴,M。郭,N。刘,Y。 Wu, C. 尿毒症血液透析肝细胞癌患者的肝切除术:一项全国性队列研究。世界 J. 外科。 2013, 37, 2402–2409。 [交叉引用]42. 是的,C。李,W.; Chen, M. 终末期肾病患者肝细胞癌切除术:在长庚纪念医院的二十年经验。世界 J. 胃肠病学。 2005, 11, 20676–22071。 [交叉引用]43. 佐藤,M。立石,R.;康永,H。松井,H。堀口,H。伏见,K。 Koike, K. 与射频消融治疗终末期肾病血液透析患者肝细胞癌相关的死亡率和出血并发症:一项全国性调查。 J. 胃肠。肝素。 2017, 32, 1873–1878。 [CrossRef][PubMed]44. 林,W。 Chang, C.; Chang, C.;王,T。陈,M。 Wang, H. 慢性肾病患者肝细胞癌经动脉治疗的挑战。医学 2019, 98, e17007。 [CrossRef] [PubMed]45. 卡马斯,P。威斯纳,R。马林乔克,M.;克雷默斯,W.; Therneau, M.;科斯伯格,C.;达米科,G.;迪克森,E。 Kim, W. 一种预测终末期肝病患者存活率的模型。肝病学 2001, 33, 464–470。 [交叉引用]46. 卡马斯,P。Kim, R.终末期肝病模型。肝病学2007, 45,797-805。 [交叉引用]47. 廷蒂,F.;米特霍夫,A.;茵宝,我。南丁格尔,P。因斯顿,N.;加拉布,M。弗格森,J。米尔扎,D。球。;利普金,G.;等。基于估计肾小球滤过率的 KDIGO 分层的肝肾联合移植与单独肝移植:来自英国移植登记处的数据 - 一项回顾性队列研究。翻译国际。 2019,32, 918–932。 [交叉引用]点击查看:《慢性肾脏病中肝细胞癌的最新进展》上部分内容使用文档翻译功能 (保留原文样式)使用图片翻译功能 (粘贴图片即翻译)好事真来了!PDF文档翻译免费,还可以赚取收益免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:mdpi
2021-07-20 14:41:34
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咖啡及其成分对胃肠道和脑肠轴的影响(结论)
3.5.美拉德反应产物:黑色素和丙烯酰胺我们小组进行的另一项胃肠运动的影像学研究评估了先前提到的咖啡银皮水提物中黑色素的作用[178]。咖啡银皮是咖啡豆外层的皮料,约占咖啡樱桃的4.2%(w / w),是咖啡烘焙过程中产生的唯一副产品[179]。咖啡银皮已被提议作为益生元,抗氧化剂和膳食纤维的可持续天然来源[180]。咖啡银皮提取物的抗氧化特性是由于CGA的存在[181],也归因于黑色素在烘烤过程中产生的[182]。黑色素是在美拉德反应的最后阶段产生的高分子量棕色聚合化合物[183],而衍生自咖啡的那些被称为“美拉德化膳食纤维” [184]。因此,在健康的雄性Wistar大鼠中,以1 g/ kg的饮用水剂量在体内研究了纤维效应。 4周后,大鼠通过管饲法接受硫酸钡,然后在0-8小时后拍摄X光片。另外,进行结肠珠排出试验以具体确定对结肠推进的可能影响。与先前关于SCG的研究一致,黑色素加速了小肠的转运(因为暴露于黑色素的大鼠中盲肠的到达速度明显快于对照动物),并且倾向于加速粪便颗粒的形成,尽管这种作用并不明显。有趣的是,来自黑色素组的粪便颗粒倾向于稍大,这可能是由于该组中较高的纤维摄入量所致,从而使粪便颗粒在机械刺激结肠方面稍微更有效。此外,黑色素没有显着改变插入结直肠3 cm的珠子的排出潜伏期,表明在此水平上参与结肠推进的运动因子(内在和外在神经支配,平滑肌和ICC)没有改变。饮食接触咖啡银皮产生的类黑素,它们可能被用作功能性食品成分[178]。有趣的是,Argirova等。 (2010)[185]表明,黑素能作用于肌张力,并可能促进Ca2 +流入分离的胃肌层细胞。因此,这些化合物不仅可以通过纤维作用,而且可以通过胃肠道平滑肌细胞的直接活化来发挥其促动力作用,这需要使用分离的肠道肌肉组织来证实。如上所述,丙烯酰胺是由于之间的美拉德反应而形成的。加热过程中的氨基酸和糖[186],也发生在咖啡烘焙过程中。尽管很难评估人体中丙烯酰胺的饮食摄入量,但一般人群的估计饮食摄入量为每天0.3-0.8 µg /kg体重[187]。这是由于不仅暴露于咖啡,而且还暴露于可能也含有丙烯酰胺的其他食品(薄片,谷物)和工业产品(与聚合物,胶水和纸张有关的那些,水处理和化妆品工业[126])。相关浓度会影响人类健康。尽管消化道是丙烯酰胺吸收的主要途径之一,而且包括咖啡在内的含丙烯酰胺食物的摄入量仍在增长,但几乎没有评估其对ENS神经元的作用,但这很重要因为丙烯酰胺是周围神经系统的毒素。在肠道肌层神经元,平滑肌细胞和神经胶质细胞的共培养模型中研究了丙烯酰胺的影响[188]。在这项研究中,将丙烯酰胺以0.01 mM至12 mM的剂量添加到共培养物中,然后孵育24、96或144 h。与肉毒杆菌毒素A(也在同一系统中进行测试并且仅改变神经元功能)相反,当以0.5–2mM的剂量使用时,丙烯酰胺会破坏肠道神经元结构。在这些剂量下,损伤对轴突结构是选择性的,而不影响存活,而在较高剂量下,神经元的存活显着降低。轴突丢失伴有乙酰胆碱释放减少,这在4 mM时可忽略不计。该机制涉及突触囊泡的合成和功能,但不涉及胆碱的摄取。高剂量的神经元损失主要涉及坏死机制,尽管也证实了非胱天蛋白酶3介导的凋亡死亡的频率较低。有趣的是,还显示出在低剂量丙烯酰胺攻击后,轴突再生是可能的。实际上,在低剂量攻击后的24-96小时内,轴突的生长比对照培养的细胞更快,这表明在最初的破坏性侵害之后,补偿机制的参与。但是,发现神经递质的释放至少要延迟几天才能到达轴突再生长。有趣的是,所描述的所有变化都对神经元具有选择性(与潜在的表型无关),肠神经胶质细胞显然未受到影响[188]。口服给实验动物后,丙烯酰胺也被证明对ENS产生神经毒性作用。早期研究显示ENS的变化,丙烯酰胺治疗的大鼠类似于链脲佐菌素诱导的糖尿病动物,但儿茶酚胺能含量发生改变,降钙素基因相关肽(CGRP)的量减少,血管活性肠肽(VIP)水平相应增加[189]。但是,这些研究并未评估这些变化是否与神经元丢失,轴突变性或功能改变有关。最近,已经在猪模型中研究了丙烯酰胺给药的作用。结果表明,即使低剂量的丙烯酰胺也会影响胃肠道的结构和功能,并引起ENS神经元的显着反应。例如,可卡因和苯丙胺调节的转录本(CART)的表达在应激刺激和神经保护的神经元反应中起着至关重要的作用,特别是在接受低剂量的未成熟母猪的小肠肌层丛中或通过口服途径高剂量的丙烯酰胺治疗28天,这被解释为是对这种病理刺激作出响应的胃肠道神经元保护/恢复过程的一部分[190]。甘丙肽是另一种具有神经保护作用的肽,可调节神经损伤后的存活或再生并发挥抗炎活性[191,192]。因此,在相同的猪模型中,即使在低剂量下,胃中粘膜下层和肌间神经丛的甘丙肽样免疫反应神经元的数量也会增加。此外,对甘丙肽具有免疫反应性的同时对VIP,nNOS或CART具有免疫反应性的细胞的粘膜下层和肌层神经元细胞也有所增加。作者再次将这些发现解释为甘丙肽的神经营养/神经保护作用(可能与VIP,nNOS和CART协同作用)在丙烯酰胺中毒后胃ENS的恢复过程中[193]。该系列的另一篇论文于2019年发表,在猪十二指肠中发现了相似的结果。与以前一样,通过口服途径以低剂量(0.5 µg / kg)的每日剂量使用丙烯酰胺,或以10倍剂量(5 µg / kg)的口服途径使用丙烯酰胺4周。两种治疗均导致对P物质(SP),CGRP,甘丙肽,nNOS和囊泡乙酰胆碱转运蛋白(VACHT)免疫反应的神经元百分比显着增加,尽管高剂量会引起更强烈的变化。在这种情况下,作者给出的解释是,所有这些变化可能都是补偿性的塑性作用,试图保护神经元免受损害并恢复肠道神经元稳态[194]。值得注意的是,尽管丙烯酰胺会在体内和体外激活小胶质细胞,从而导致促炎性细胞因子的释放,并因此导致神经元损伤[195],但肠神经胶质细胞参与由丙烯酰胺诱导的肠道神经元改变尚无明确报道。除上述研究使用肠肌神经元神经元,平滑肌细胞和神经胶质细胞共培养,并且在最后一种细胞类型中未显示任何丙烯酰胺诱导的改变外,尚未进行评估[188]。4.咖啡和脑肠轴如前所述,咖啡是化合物的天然来源(图4),能够在脑肠轴上发挥关键作用[196]。有趣的是,在Pubmed中将“脑肠轴”和“咖啡”组合为关键字时,仅检索了三篇论文(截至2020年11月29日),其中两篇以咖啡与PD的关系为主导(请参见下文)[ 197,198]。另一个是Papakonstantinou等人最近的一项研究。[199],他对40位健康的年轻人(20-55岁)进行了一项随机,双盲,交叉的临床试验(ClinicalTrials.govID:NCT02253628),以研究200毫升含160毫升咖啡饮料的效果mg咖啡因(冷热速溶咖啡,冷浓缩咖啡,热过滤咖啡)对(1)自我报告的胃肠道症状,(2)唾液胃泌素,(3)压力指数(唾液皮质醇)和α-淀粉酶)和心理测量,以及(4)血压。重要的是,参与者是每天的咖啡消费者,并且该研究是在无压力的情况下进行的条件。咖啡对自我报告的焦虑水平没有影响。此外,参与者在与胃肠道阴性症状(例如,腹部不适,腹胀,消化不良和胃灼热),慢性压力和负面情绪有关的所有问题中均得分很低(十分之1),而得分较高(10分钟有9分)关于积极情绪的所有问题。饮用咖啡后,唾液中的α-淀粉酶活性显着提高,仅在摄入后15分钟和30分钟时冷速溶咖啡和过滤后的咖啡之间存在显着差异。不论咖啡类型如何,唾液胃泌素暂时增加,而唾液皮质醇或自我报告的焦虑水平不受影响。但是,在实验期结束时,血压显着升高(但在健康的生理水平内),与咖啡的类型/温度无关。尽管许多研究已经解决了咖啡和咖啡因对心血管和中枢的影响,但Papakonstantinou等人的报告指出。似乎是唯一一项在相同的个体和相同的条件下专门评估它们对整个脑-肠轴影响的研究。因此,证明了在非压力条件下的急性咖啡摄入与胃肠道症状无关,但激活了交感神经系统,与唾液中的α-淀粉酶和血压升高有关,但与唾液皮质醇无关,这被认为是由于可能是咖啡的抗应激作用[199],可能是咖啡因以外的其他咖啡化合物造成的。因此,重要的是,不仅要研究咖啡,还要研究其成分对脑肠轴的影响。图4.咖啡化合物对脑肠轴的影响。缩写:CGA,绿原酸; GABA,γ-氨基丁酸。 4.1.咖啡因咖啡因是咖啡中发现的主要精神活性化合物(表1)。它是从饮食中摄取并吸收到血液中,刺激交感神经系统活动,并容易穿过血脑屏障(BBB),对中枢神经系统(CNS)也具有刺激作用[196,200]。咖啡因通过调节不同的神经元途径对中枢神经系统有影响。因此,在动物和人体研究中,都发现咖啡因暴露后多巴胺能系统发生了变化[201]。不同的研究表明,咖啡因会增加细胞外多巴胺的浓度[202],以及多巴胺能受体和转运蛋白的表达[203],从而导致认知功能障碍和注意力的改善[204]。此外,据报道,咖啡因能够抵抗多巴胺能神经元的丧失,在动物模型中诱导神经保护并减轻神经系统疾病[205],这在PD的背景下可能特别有用。(见下文)。然而,精神分裂症和成瘾中的多巴胺能活性增加。因此,在这些患者中也必须考虑咖啡和咖啡因的作用。重要的是,由于不同的原因,精神分裂症患者的咖啡和咖啡因摄入量相对较高,包括缓解无聊和冷漠的意愿或抗精神病药物的副作用,如镇静或口干[206]。通常,建议这些患者减少咖啡消耗量[207]。另一方面,据报道咖啡因和谷氨酸能信号传导之间可能存在相互作用。长期摄入咖啡因可减轻成年雄性C57BL / 6小鼠的胚细胞诱导的记忆障碍,这与在损伤的不同阶段对谷氨酸兴奋性毒性,炎症,星形胶质增生和神经元丢失的神经保护作用相关[208]。此外,摄入咖啡因还可以减少海马中谷氨酸能神经末梢的丧失,从而恢复糖尿病引起的小鼠记忆功能障碍[209]。此外,发现咖啡因会降低γ-氨基丁酸(GABA)能量系统的活性并调节GABA受体,从而导致神经行为效果[201]。长期摄入咖啡因可能与GABA的长期减少有关[210]。最后,Jee等人的最新评论。 (2020)指出,咖啡因的摄入对男性和女性都有不同的神经和精神病学影响[211],突出了评估性别对咖啡及其成分对脑肠轴影响的影响的重要性。特别是,作者表明,摄入咖啡因可降低女性中风,痴呆和抑郁症以及男性PD的风险。然而,咖啡因对男性和女性青少年都有增加睡眠障碍和焦虑增加有负面影响[211]。4.2.多酚类咖啡也是CGA(表1)的来源,CGA是一种羟基肉桂酸,具有抗氧化、抗菌和抗炎等促进健康的作用[212]。大多数摄入的CGA被水解为CA和奎宁酸,并被肠道微生物群进一步代谢为各种芳香酸代谢物[213]。关于CGA及其代谢物穿越血脑屏障的能力存在争议[214215]。然而,由于其抗氧化和抗炎特性而产生的神经保护作用之前已经被描述过[215]。正如咖啡因所提到的,CA和CGA是具有抗氧化特性和对多巴胺能神经毒性具有神经保护作用的咖啡成分[216,217],已被认为是降低与咖啡消费有关的PD风险的基础[218,219]。有趣的是,PD的主要症状之一是便秘,似乎在PD运动症状出现前10-20年已经出现[220],较低的排便频率预示着未来的PD危机[221]。此外,PD患者和动物模型中会发生神经变性,有力的证据表明PD可从ENS开始并通过迷走神经从那里扩散到CNS [222,223]。在最近的报告中,在鱼藤酮诱导的PD小鼠模型中测试了CA或CGA [224]。在该模型中,将小鼠皮下植入一个渗透微型泵,以2.5mg/kg /天的剂量给予鱼藤酮(相当于通过农药暴露于鱼藤酮的环境水平),持续4周。从鱼藤酮暴露前的第一个星期开始,直至暴露结束,每周5天施用CA(30mg/ kg/天)或CGA(50 g/ kg /天)。处死后评估治疗对中枢多巴胺能和肠神经元的作用,并在鱼藤酮治疗结束后1天进行治疗。此外,将大鼠肠神经元和胶质细胞的培养物暴露于鱼藤酮(1-5nM)或不暴露于CA(10或25 µM)或CGA(25 µM)。值得注意的是,除了对与PD相关的中心结构和细胞(即,黑色素多巴胺能神经元)产生有益影响外,和星形胶质细胞),这证明了CA或CGA的施用至少部分地阻止了鱼藤酮诱导的变化,鱼藤酮既影响了治疗小鼠肠肌层神经丛的神经元,也影响了肠神经胶质细胞。重要的是,所有这些作用均在体外复制。确切的机制尚不清楚,但有人建议CA和CGA预处理或CGA预处理可以增强神经胶质细胞的活性,从而响应鱼藤酮的暴露而产生抗氧化分子。尽管所使用的CA和CGA剂量可能比喝咖啡的人每天摄入的CA和CGA剂量高2-5倍,但结果显然令人鼓舞。实际上,作者建议,尽管CA和CGA对胃肠蠕动的影响,也许有可能使用一种以食物为基础的有前途的神经保护治疗策略来改善PD的运动症状和非运动症状,例如便秘。在本报告中未作具体评估[224]。在编写此手稿的最后阶段,Rogulja小组发表了一份报告[225],该报告显示,睡眠的有益效果与肠道健康之间有着关键的联系。他们证明严重的睡眠不足会导致果蝇和小鼠的肠道(而非大脑)中的ROS积累,这与果蝇的死亡有关(睡眠受限的短暂周期无法证明这一点)也在老鼠中)。重要的是,可以通过口服抗氧化剂化合物或通过抗氧化剂酶的肠道靶向转基因表达来预防所有这些作用。许多人使用含咖啡因的咖啡来保持清醒,尽管咖啡因可能有助于失眠[211],但咖啡的抗氧化剂成分(如褪黑素,这是Rogulja和合作者在上述研究中使用的抗氧化剂之一,[225])可能会阻止积聚。避免肠道中的ROS,避免自愿睡眠限制的有害作用。4.3.氨基酸及其衍生激素天然存在于咖啡中的化合物之一是色氨酸(Trp),它是饮食中必须提供的必需氨基酸。色氨酸通过钠依赖性中性氨基酸转运蛋白,钠依赖性中性氨基酸转运蛋白(B0AT-1)吸收,需要通过与血管紧张素转化酶2(ACE2)的相互作用来稳定色氨酸[226]。色氨酸的吸收导致分泌α-防御素,富含半胱氨酸的阳离子肽,对多种细菌和其他微生物具有抗生素活性,从而使饮食中的Trp成为肠道菌群稳态所必需的[227,228]。重要的是,Trp的异常吸收(可能是由于慢性应激期间ACE2的细胞表面下调所致[229]或被严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)[230]感染)导致的表现结肠炎,例如腹泻[231]。这种氨基酸对于维生素B3(烟酸)的合成也是必不可少的,这种维生素的缺乏会导致糙皮病,这种疾病的特征在于腹泻,炎症和蛋白质营养不良,并伴有皮肤和中枢神经系统表现[232]。重要的是,最近的研究还表明,烟酸缺乏症可能与阿尔茨海默氏症,帕金森氏症和亨廷顿氏症有关;认知障碍;或精神分裂症[232]。一旦Trp被消化道吸收并从肠道吸收,它就可以在循环中使用(大部分结合白蛋白)并穿过BBB参与CNS中的5-羟色胺合成[233,234]。血清素是一种神经递质,可调节不同的生理方面,例如行为,学习,食欲和葡萄糖稳态[235]。全身5-羟色胺的百分之五是脑源性的[235],而大多数5-羟色胺(95%)是由胃肠道ECs中的Trp产生的[233]。 EC在胃肠道粘膜中充当感觉转导成分。进食,腔内扩张或传入迷走神经刺激后,EC释放5-羟色胺,其主要靶点是包括迷走神经在内的初级传入神经元的粘膜投射[236]。膳食和外周血清素不能穿过血脑屏障,这意味着与脑源性血清素相比,外周血清素具有不同的功能[235]。外周血清素通过作用于胰腺参与葡萄糖和脂质稳态的调节肝细胞和白色脂肪细胞上的β细胞[235]。血清素也参与内脏疼痛,分泌物的分泌和蠕动反射的调节,并改变在许多不同的精神疾病中也可以检测到这种激素的水平。某些胃肠功能紊乱的症状可能是由于中枢神经系统活性失调,外周水平(肠)失调或通过神经内分泌免疫刺激而两者结合(脑肠轴)引起的。另外,一些研究表明血清素在肝脏中的促纤维化作用,表明它与血小板衍生的生长因子协同作用可刺激肝星状细胞增殖[237]。从大脑中Trp合成的另一种神经递质是褪黑激素[238]。褪黑素在昼夜节律的控制中起着至关重要的作用,它还是一种强大的自由基清除剂和抗氧化剂[239]。咖啡是褪黑激素的来源,但该化合物在人体中的生物利用度较低(约3%)[240],咖啡因可降低内源性夜间褪黑激素水平[238],对睡眠时间和睡眠质量有重要影响[211]。 ]。GABA是CNS的主要抑制性神经递质,通常在许多大脑区域中以高浓度存在。在绿色咖啡豆中也可以找到它(表1)。尽管尚不清楚GABA穿过BBB的能力[241],但其止痛,抗焦虑和降压特性可能是由于对胃肠道受体,循环GABA或一定量的GABA可能通过胃肠道的局部作用所致。 BBB [196,242]。4.4.美拉德反应产物:黑色素膳食纤维和黑色素(后者也称为美拉德化膳食纤维[184])同样存在于咖啡中(表1),并在肠道甚至大脑中具有促进健康的特性。膳食中的黑色素与纤维相似,可以逃避胃肠道的消化,到达结肠,并成为肠道菌群的底物[243]。在肠道中,膳食纤维会增加粪便体积,有助于正常的肠功能和加速肠道运输[244]。不可消化的碳水化合物被微生物群发酵成SCFA,这些代谢物被归因于几种健康影响[196]。奇怪的是,对雄性Tsumura Suzuki肥胖糖尿病(TSOD)小鼠(一种代谢综合征的公认小鼠模型)进行的研究表明,咖啡因和CGA在每天服用这些化合物16周后,改善了血浆SCFA的分布。但是,在这项研究中,咖啡没有任何作用,可能是因为咖啡成分中的膳食纤维含量因品牌而异[245]。SCFA影响胃肠道上皮细胞的完整性,葡萄糖稳态,脂质代谢,食欲调节和免疫功能,并能够穿过血脑屏障[246]。有趣的是,人类研究报告称,膳食纤维可以从SCGs中分离出来,并具有生时作用[247],除了可以促进短期食欲和减少能量消耗[248]。此外,最近对14位健康受试者进行的一项随机交叉研究报告说,早餐时食用的咖啡类黑素减少了每日的能量摄入并调节餐后血糖和其他生物标志物[249]。5.结论咖啡是许多化合物的复杂可变混合物,其作用可能根据其来源,加工,生物利用度以及可能的协同和/或拮抗作用而变化。流行病学研究表明,咖啡冲泡可能对消化道产生多种影响,包括对粘膜的抗氧化剂,抗炎和抗增殖作用以及对肌肉层的促运动作用。但是,与其他人体系统和功能(即心血管系统,CNS)已知的形成鲜明对比的是,迄今为止积累的有关咖啡和特定咖啡衍生化合物对胃肠道整体或胃肠道影响的知识尽管胃肠道是第一个与摄入咖啡接触的身体系统,但事实上,整个器官中的不同器官以及对整个肠道壁中不同细胞类型所发挥的特定作用机制都非常缺乏。 。此外,咖啡及其衍生物对脑-肠轴健康(从情绪到神经变性)的影响直到最近才得到解决。咖啡被公认为是全球最受欢迎的饮料之一,也是交易量最大的产品,每天有数百万人消费咖啡[250]。此外,咖啡厂Coffee sp.。提供的功能远远超过传统饮料,其副产品,包括咖啡花,树叶,果肉,果壳,羊皮纸,生咖啡,银皮和SCG,已成为新功能食品的诱人潜在原料来源[251] 。希望,目前对咖啡和咖啡副产品的浓厚兴趣将有助于获得有力的科学证据,以阐明其在胃肠道中促进健康的特性的作用和作用机理。此外,有针对性的功能性食品可能很快就会开发出来,以专门保护或改善胃肠道和脑肠轴的健康。 作者贡献:概念化,R.A .;写作-原始草稿,A.I.-D.,J.A.U.,M.D.d.C.,R.A .;写作-审查和编辑,R.A。和M.D.d.C .;资金获取,R.A。和M.D.d.C.所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。资金:项目“咖啡行业可持续发展的新知识”由法国国家调查委员会(CSIC)资助(201970E117); “针对结肠直肠癌患者的风险状况和全球福祉的新成分和有益食品的生产(TERATROPH,IDI-20190960)”和“新型咖啡副产品饮料,可实现脑肠轴的最佳健康( COFFEE4BGA)”由科学和创新部(PID2019-111510RB-I00)资助。机构审查委员会声明不适用。知情同意声明不适用。数据可用性声明数据共享不适用。致谢感谢YolandaLópez-Tofiño和Gema Vera在记录X射线图像和整个图像时所提供的技术帮助。利益冲突作者宣称没有利益冲突。缩略语[Ca 2+ ] i细胞内游离Ca 2+5-CQA5-O-咖啡酰奎尼酸ACF异常隐窝灶ACE2血管紧张素转换酶2层次分析法超极化后AKTAP丝氨酸/苏氨酸激酶Akt动作电位资料库蛋白激酶BATF-2激活转录因子2ATF-3激活转录因子3B 0 AT-1BBB钠依赖性中性氨基酸转运蛋白血脑屏障是巴雷特食管认证机构咖啡酸钙2+cAMP环磷酸腺苷单磷酸钙大车可卡因和苯丙胺调节的转录本注册会计师绿原酸CGRP降钙素基因相关肽国际会议钙诱导的钙释放中枢神经系统中枢神经系统COX-2环氧合酶2品质保证咖啡酰奎尼酸CRC大肠癌C反应蛋白C反应蛋白工商管理硕士二甲基苯并蒽DSS葡聚糖硫酸钠欧共体肠嗜铬细胞EGFENS表皮生长因子肠神经系统ERKf-EPSP细胞外信号调节激酶,快速兴奋,突触后电位加巴γ-氨基丁酸格尔德胃食管反流病GSK3βGST糖原合酶激酶3β谷胱甘肽S-转移酶他苏木精/曙红HIF-1缺氧诱导因子1HO-1血红素加氧酶-1HSP 70IARC热休克蛋白70国际癌症研究机构IBD炎症性肠病国际刑事法院卡哈尔间质细胞IKKIkB激酶白介素白介素iNOS诱导型一氧化氮合酶JNKMAPKMcl-1MCP-1c-Jun N-末端激酶促分裂原活化蛋白激酶髓样细胞白血病1甲基接受趋化蛋白-1SAPK应激激活蛋白激酶梅克·明格MAPK / ERK激酶N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍MP肠神经丛ND没有检测到核因子-kβ核因子-kβ氮氧化物一氧化氮合酶没有一氧化氮NR没有报告PAI-1纤溶酶原激活物抑制剂1局部放电帕金森氏病PTENPG磷酸酶和张力蛋白同源前列腺素PhIP2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑并[4,5- b ]吡啶ROS活性氧RP静息潜力RyRryanodine受体层次分析法超极化缓慢SARS-CoV-2严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2美国足协短链脂肪酸SCG用过的咖啡渣EPS缓慢的兴奋性突触后电位SMP粘膜下丛SPP物质spp。STAT5TNF-R物种信号转导子和转录激活子5肿瘤坏死因子受体坏死因子肿瘤坏死因子TOPK色氨酸淋巴因子激活的杀手t细胞起源的蛋白激酶样蛋白色氨酸UDPUGT1A尿苷二磷酸UDP葡萄糖醛酸转移酶VACHT水泡乙酰胆碱转运蛋白血管内皮生长因子血管内皮生长因子贵宾血管活性肠肽WHO世界卫生组织ZO-1zonulin-1参考文献(可至原文查看)1. 鲁米斯,D。 K.Z. Guyton;格罗斯(Y.劳比-塞克雷坦(B.) El Ghissassi,F。 V. Bouvard;本布拉欣-塔拉(L. N.古哈;马托克,H。 Straif,K.饮用咖啡,伴侣和非常热的饮料的致癌性。柳叶刀·Oncol。 2016,17,877–878。 [CrossRef]2. 格罗索(Grosso)戈多斯,J。 Galvano,F.;Giovannucci,E.L.咖啡,咖啡因和健康结果:《雨伞评论》。年。版本号营养食品2017,37,131–156。 [CrossRef][PubMed]点击:查看咖啡及其成分对胃肠道和脑肠轴的影响(上) 查看更多医学文章 试用免费翻译功能免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:mdpi
2021-01-28 18:38:54
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急性生理学和慢性健康评估 (APACHE II)
  急性生理学和慢性健康评估 (APACHE II)在预测化脓性肝脓肿患者死亡率中的效用:一项回顾性研究经过李元提,王志志,李建峰,陈轩逸,廖显华和林家春1、中山医科大学医学院,台湾台中40201;2、台湾中山医科大学附属医院内科感染科40201,3、台湾中山医科大学附属医院消化内科肝病科, 台中 40201,4、台湾中山医科大学附属医院外科及重症监护室40201,摘要:化脓性肝脓肿(PLA)是一种危及生命的主要疾病,具有多种临床特征。本研究旨在使用入院时确定的标准确定 PLA 患者死亡率的预测因素。我们回顾性检查了 324 名住院成人的数据,其中使用腹部超声和/或计算机断层扫描确认肝脓肿。使用多变量分析评估各种风险因素之间的关系。共有 109 名(33.6%)患者入住重症监护病房(ICU)。 ICU 患者的总死亡率为 7.4%,且高于非 ICU患者(21.1% 与 0.5%,p < 0.001)。根据多变量分析,急性生理学和慢性健康评估 (APACHE) II 评分≥18 的 PLA 患者的风险增加了 19.31 倍,同时感染的患者30 天死亡率的风险增加了34.33 倍。用于预测30 天死亡率的受试者工作特征曲线下的估计面积显示,APACHE II 评分≥18(敏感性为 75%,特异性为 84%,p < 0.0001)比序贯器官衰竭评估(SOFA)具有更好的判别力≥ 6(敏感性为 81%,特异性为 66%,p < 0.0001)。 APACHE II 在预测 PLA患者的死亡率方面表现出比 SOFA更好的辨别能力。为了改善PLA患者的预后,未来的管理策略应关注高危患者。关键词:急性生理与慢性健康评价Ⅱ评分;重症监护室;肺炎克雷伯菌;死亡;化脓性肝脓肿;风险因素;序贯器官衰竭评估1、 介绍化脓性肝脓肿 (PLA)是一种具有多种临床特征的主要危及生命的疾病,其发病率在世界范围内不断增加。目前,PLA 的流行病学在地域上是多样的,这取决于人群流行率、年龄、性别和获得方式 [1-8]。台湾被认为是 PLA 的高发地区(每 10 万人中有 15.45 人)[3,9]。此外,糖尿病患者 PLA 的发病率高于非糖尿病患者(分别为每 10 万人 115.40 人和每 10 万人 36.58 人)[10]。尽管医疗技术的不断进步使医生能够更好地诊断和治疗 PLA 患者 [11],但 PLA 的死亡率从 2%到28% [2-5,12-17] 不等。这对于入住重症监护病房 (ICU) 的危重患者尤其令人担忧,因为他们的不良结局更多且死亡风险更高 [3,6,16]。与 PLA 所致死亡率增加相关的因素包括:65 岁;男性;存在糖尿病、恶性肿瘤和肝脏或/和胆道疾病;肺炎克雷伯菌(肺炎克雷伯菌)感染;多药耐药性;多种微生物或混合厌氧菌感染;气体形成脓肿;脓肿破裂;多发性脓肿;转移性感染;不适当的初始抗生素;急性生理学和慢性健康评估 (APACHE) II 得分 15;入住ICU;感染性休克;机械通气呼吸衰竭;和多器官衰竭 [1-3,6,13,15,17-19]。APACHE II 和序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分已被广泛用于预测患有败血症或其他传染病的 ICU 患者的多器官衰竭和医院死亡率 [20-23]。对 PLA 危重患者当前治疗策略的研究强调了这些策略的非特异性;然而,这些研究并未评估与 ICU PLA 患者治疗结果相关的危险因素 [5,6,14,24]。此外,虽然各种死亡率预测因子的益处已被证明可以改善结果 [2,14,17],但风险因素对ICU患者的治疗和健康结果的影响仍不清楚。因此,我们收集了 PLA 患者的临床特征、治疗和结果,并确定了入院前 30 天内死亡率的预后因素。2、 材料和方法2.1. 研究设计和患者选择对2013-2018年中山医科大学附属医院收治的肝脓肿患者电子病历(国际疾病分类第九次修订版[ICD-9-CM])进行回顾性分析。 ],诊断代码:572.0 和ICD-10-CM 诊断代码 K75.0)。纳入标准如下:经超声和/或计算机断层扫描(CT)发现经腹部造影增强的确诊肝脓肿(肝脏1处占位性病变)[1],20岁成人血阳性或阴性和/或脓肿培养结果,以及社区获得性感染。排除标准如下:真菌性或阿米巴性肝脓肿、感染性肝囊肿和数据缺失者。总共有 338 名肝脓肿患者被纳入分析。患者分为两组:ICU组(入住ICU的患者)和非ICU组(入住普通病房的患者)。 ICU 入院、出院和分诊指南遵循先前发布的指南 [25]。2.2. 变量的数据收集和定义人口统计学数据(性别和年龄)、住院时间和单位、临床表现、实验室数据和入院时影像学、合并症(糖尿病、高血压、胆道疾病、慢性肝病(包括乙型和丙型肝炎)、慢性肾病、消化性溃疡、伴随肿瘤和饮酒),并收集了对分离病原体的抗生素药敏试验结果。常规血液检查包括以下内容:全血细胞计数、血清生化检查(包括空腹血糖、血红蛋白 A1c 和肝肾功能)和高敏 C 反应蛋白。使用格拉斯哥昏迷量表评估意识水平,并使用入院时的 SOFA 和 APACHE II 评分评估疾病的严重程度 [26-28]。脓毒症和脓毒性休克的定义遵循国际脓毒症定义会议标准 [29]。发烧被定义为耳温37.8°C。多重耐药菌被定义为在药敏试验中对三种或更多抗菌药物类别中的至少一种药物具有抗性的病原体[30]。转移性感染被定义为新的肝胆外感染部位,其病原体与 PLA 中的病原体相同[1]。 PLA病史超过 6 个月且受相同病原体影响的患者被视为复发病例。合并感染定义为感染性休克和菌血症、肺炎和/或由相同病原体引起的尿路感染。2.3. 治疗和结果我们收集了住院静脉抗菌素治疗和门诊口服抗菌素治疗持续时间的数据。经验性抗生素治疗定义为在进行培养后 24 小时内给予治疗,随后根据微生物培养和药敏结果或抗生素给予 48小时后的临床反应调整后续治疗 [17]。适当的抗生素治疗意味着至少使用一种抗菌剂,在体外对病原体表现出敏感性[31]。不适当的治疗意味着没有生物体对其敏感或耐药的抗菌剂 [31]。评估的治疗结果包括单独的适当抗菌治疗[31]、抗菌治疗联合经皮导管引流 (PCD)和/或手术治疗。从电子病历中收集的生存随访数据,其中患者入院后30天还活着,定义为治疗结果的临床反应。 PCD 失败的定义包括脓肿引流管到位或需要手术治疗时死亡 [15]。需要手术治疗的定义为,患者在接受 PCD 初始治疗后病情恶化或临床症状或体征无改善、出现持续性脓肿或脓肿破裂,尽管进行了多次引流[15]。在住院期间和/或出院后,通过一系列随访腹部超声或肝脏 CT 扫描评估每位患者对治疗的反应 [15]。对治疗无反应的定义包括治疗不当、PCD 失败、手术治疗和 30 天死亡率。死亡率包括住院或出院后 30 天内发生的死亡。死亡原因要么是 PLA的直接后果,要么是其并发症。2.4. 统计分析使用 SPSS 22.0 统计软件包(SPSS, Inc., Chicago, IL, USA)分析所有数据。描述性分析用于比较 ICU 和非 ICU 参与者在人口统计学、临床表现、疾病严重程度、实验室因素和治疗方面的差异。连续变量表示为平均值(标准差 (SD)),而分类数据表示为数字 (n) 和百分比 (%)。独立的双样本 t 检验或 Mann-Whitney U 检验用于分析连续变量。使用卡方或 Fisher 精确检验比较分类变量。使用单变量分析评估人口统计学特征、临床表现、疾病严重程度、实验室因素、结果和 ICU 住院时间之间的关系。前向选择模式下的多变量逻辑回归模型应用于单变量分析中的重要因素。调整后的优势比 (aOR) 和95% 置信区间(95%CI)由逻辑回归模型估算,aOR 通过控制协变量估算。将拟合逻辑回归的评分模型纳入预测模型,并根据受试者工作特征 (ROC) 分析的曲线下面积 (AUC) 测量其预测性能。我们使用 ROC 分析来测试 APACHE II 和 SOFA 评分在检测死亡率方面的判别能力。使用 Kaplan-Meier 方法评估生存差异。所有统计检验都是双向的,并在 0.05 的显着性水平上进行评估。3. 结果在查看病历以识别 PLA 患者后,我们根据以下标准排除了 14名患者:存在阿米巴(n = 10) 或真菌 (n=1) 肝脓肿、感染性肝囊肿 (n = 1) 或缺失数据(n = 2)。因此,324 名 PLA 患者最终被纳入本研究(图 1)。患者的基线特征见表1。治疗结果、抗菌药物的使用和治疗结果见表2。   图 1 纳入的肝脓肿患者及死亡率流程图。表 1.324 例化脓性肝脓肿患者的基线特征和严重程度。APACHEⅡ评分、急性生理和慢性健康评价Ⅱ评分; SD,标准差; SOFA评分,序贯器官衰竭评估评分。在研究期间,共有109名PLA患者入住ICU。ICU组患者年龄较大(平均年龄62.9岁),住院时间较长(平均住院时间26.1天),糖尿病(39.1%)和高血压(34.4%)的患病率高于对照组(34.4%)。非ICU组。入住ICU患者的病情严重程度明显高于非ICU患者。重症监护病房患者与非ICU 患者相比,SOFA(6, 68.8%)和 APACHEII 评分(scor e18, 38.5%) 更高 (p <0.001)。表 2.化脓性肝脓肿患者的治疗结果、抗菌药物使用、并发症和结局。SD,标准差; UTI,尿路感染; PLA,化脓性肝脓肿。 a 后续抗生素治疗:抗生素给药48小时后,根据微生物培养和药敏结果或临床反应调整抗生素。 b 伴随感染:感染性休克(n = 37);尿路感染(n = 18);肺炎(n = 14);感染性休克和肺炎(n =11); UTI 感染性休克(n=5);感染性休克伴 UTI 和肺炎(n = 4);尿路感染和肺炎(n = 2)。3.1. 临床表现和实验室、微生物学和影像学发现普通病房中的 PLA 患者出现发热(90.2 对 80.7%,p = 0.016),特别是发热 >38.3°C(71.2 对 58.7%,p =0.024)和寒战(71.2对 58.7%,p = 0.024);更多细节可以在表S1中找到。ICU 组的胸痛(19.3 对 10.2%,p =0.024)和呼吸困难(22对 12.6%,p = 0.027)比非 ICU 组更常见。在体格检查中,ICU 患者的以下体征比非 ICU 患者更常见:收缩压降低(108.1 25.9 对 117.9 18.6 mmHg,p = 0.001),精神错乱(18.3 对 2.8%,p < 0.001)、听诊呼吸音异常(25.7 对 10.7%,p < 0.001)和腹水(16.5 对 6.0%,p = 0.002)。 ICU 患者的贫血发生率也较高(21.4 对 6.6%,p <0.001)、血小板减少症(32.1 对 8.8%,p < 0.001)、天冬氨酸转氨酶升高(64 对 39.5%,p < 0.001),增加碱性磷酸酶(59.3 对 43.7%,p = 0.017)、高胆红素血症(56 对43%,p = 0.039)、血尿素氮升高(64.7 对32.7%,p< 0.001)和肌酐升高(54.1 对 43%,p = 0.039) 22.8%, p <0.001) 比非 ICU 患者。从 324 名患者(血液和脓肿样本 103 种,血液样本 78 种,脓肿样本 74 种)共获得 255 株细菌; 69例患者培养结果为阴性;更多细节可以在表 S2 中找到。ICU 患者的菌血症 (32.1%) 比非 ICU患者更常见。共提取肺炎克雷伯菌182株;肺炎克雷伯菌菌血症 (51.4%) 和多重耐药菌 (26.6%) 在 ICU患者中比在非 ICU 患者中更常见。在影像学研究中,两组之间脓肿的大小和数量没有差异。3.2. 治疗、并发症和结果与非 ICU 组相比,ICU 组患者的胃肠外抗生素治疗持续时间显着延长(平均持续时间,21.7 天)。与非 ICU 患者相比,更多 ICU 患者需要后续抗生素治疗(55%)。共有 182名患者(56.2%)接受了静脉抗生素联合 PCD 治疗。只有17名患者接受了手术治疗;其中,ICU组(11/109)患者多于非ICU组(6/215)。ICU患者对抗生素合并 PCD的无反应率 (26.6%)显着高于非ICU 患者 (14.4%)。总体住院死亡率为 7.4%,ICU 患者的死亡人数(21.1%,p < 0.001)明显高于非 ICU 患者(0.5%)。转移性感染 (8.3%, p = 0.032) 和伴随感染 (60.6%, p < 0.001)在 ICU 患者中更为常见。3.3. 与 30 天死亡率相关的临床因素的多变量分析鉴于 ICU 组的死亡率较高,我们执行了逻辑回归模型来预测与 PLA 相关的 30 天死亡率相关的危险因素。表 3 显示了从与 PLA 患者死亡率相关的单变量和多变量分析中得出的因素。在多变量分析中,预测死亡率的重要因素包括:高 APACHEII评分(aOR:19.31,95% CI:4.77-78.22)和伴随感染(aOR:34.33,95% CI:5.60-210.55)。表 3.与化脓性肝脓肿患者30 天死亡率相关的因素。  或者,调整后的优势比; APACHEⅡ评分、急性生理和慢性健康评价Ⅱ评分; CI,置信区间;或,优势比; SOFA 评分,序贯器官衰竭评估评分。 a 入院时调整后的临床显着变量,包括年龄、糖尿病、高血压、SOFA 评分、APACHE II 评分、从血液样本中分离出的病原体、转移性感染和伴随感染。3.4. APACHE II 和 SOFA 得分和预测 30 天死亡率的截止点的 ROC 和 Kaplan-Meier 曲线分析图 2 描述了324 名PLA患者的 APACHEII 和 SOFA评分的ROC 曲线。APACHEII 评分的AUC 为 0.851(0.054;p < 0.0001),表明 APACHE II 评分预测 30 天死亡率的判别力。使用约登指数,预测30 天死亡率的APACHE II评分的最佳截止估计值为 18,敏感性为 75%,特异性为 84%。类似地,SOFA 评分的 AUC 为 0.787(0.049;p < 0.0001),最佳截止估计值为 6,敏感性为 81%,特异性为 66%。图 2. 接收者操作特征曲线分析。急性生理和慢性健康评估II(APACHE II,绿线)评分的受试者工作特征(ROC)曲线下面积显着高于序贯器官衰竭评估(SOFA,蓝线)评分(p < 0.001) 在化脓性肝脓肿患者中。使用 APACHE II 和 SOFA 评分的 PLA 患者 30 天生存率的 Kaplan-Meier 曲线如图 3 所示。对数秩检验显示 APACHE II评分<18的患者具有高生存率(95% CI:5.01– 61.20,p < 0.001;图 3a) 和 SOFA 分数 <6(95%CI:2.34–45.48,p < 0.001;图 3b)。   (a) (二)图 3. 30 天全因死亡率生存概率的 Kaplan-Meier 曲线估计。 (a) 连续器官衰竭评估 (SOFA) 评分≥6 时,30 天死亡率显着增加,对数秩 p = 0.002(95% 置信限,95%CI 2.338–45.484)(b)显着增加30 天死亡率发生在急性生理学和慢性健康评估 II (APACHE II) 评分 ≥ 18,对数秩 p < 0.001,95% CI 5.010–61.203。4. 讨论我们提供了 PLA 患者危重疾病的详细临床、影像和实验室数据。我们的研究发现 PLA 患者的死亡风险与以下因素有关:入院时的 APACHE II 和伴随感染。我们的研究是第一个在入院时使用 APACHE II 预测死亡和幸存患者死亡率的报告。在先前的研究中,据报道入院时的 APACHE II 和急诊科脓毒症评分对预测 PLA 患者的死亡风险具有良好的辨别力 [2,14,16,17]。我们发现高 APACHE II 评分与之前的研究一致,尽管这项研究提供了更多信息,说明其作为 PLA 患者入院时死亡率的预测指标 [2,16,17]。在我们的单变量分析中,死于 SOFA6 的患者与存活的患者相比具有统计学意义。与APACHEII评分系统相比,SOFA并未被证明可用于预测PLA 患者入院时的 30 天死亡率。我们的研究结果表明,入院时的 APACHE II 评分系统可用于预测 PLA 患者的死亡率。它可以鼓励临床医生快速管理高危患者。此外,APACHE II 评分为 18 的 PLA患者的 30 天死亡率风险为 19.31 倍,而入院时 SOFA 评分为 6 的患者的 30 天死亡率风险为 1.96 倍;然而,这在统计上并不显着。这些发现意味着 APACHE II 评分可能是表征PLA患者疾病严重程度的一个很好的工具。在之前的一项研究中,已经报道了 ICU PLA 患者的 SOFA 评分。然而,它并没有专门用作预测结果的工具[9]。 APACHE II 评分考虑了患者的年龄和慢性合并症,而 SOFA 评分不考虑这些因素;这可以解释与 PLA 患者的 SOFA 评分相比,APACHE II 评分具有更好的判别力 [23]。在我们的 ICU 患者队列中,许多人出现糖尿病、贫血、血小板减少症、天冬氨酸转氨酶和碱性磷酸酶水平升高、高胆红素血症以及高血尿素氮和肌酐。这些发现与之前的研究一致,表明这些变量与不良预后相关[10,14,16,17]。同样,据报道转移性感染是 PLA 患者预后不良的重要危险因素[1];然而,在我们的多变量分析中,它没有统计学意义(p = 0.051)。这可能与数量少有关转移性感染患者。然而,伴随感染,如感染性休克、肺炎或尿路感染,30 天死亡率的风险增加了 34.33 倍。除肝病外,PLA患者还可能出现侵袭性综合征,如菌血症、脑膜炎、眼内炎和/或坏死性筋膜炎[24]。在这项研究中,所有病例的病死率、微生物学结果和影像学结果证实了先前的研究 [9,16,24,32]。与非 ICU 患者相比,患有 PLA 的 ICU 患者更常出现菌血症、转移性感染和伴随感染。这些发现与之前的研究一致,似乎揭示了免疫反应受损,这可能是由于本研究中观察到的ICU 患者糖尿病患病率较高[16]。最后,在我们的多变量分析中,伴随感染的患者预测 30 天死亡率的风险为 34.33 倍。我们可以关注伴随感染的高危患者。尽管有其优势,但这项研究也有一些局限性。首先,这是在单个中心进行的回顾性分析,我们的队列中没有进行全血检测。其次,由于数据是从电子病历和患者召回中获得的,因此可能会无意中引入错误。第三,我们的研究分析了 69 名培养结果为阴性的 PLA 患者。尽管我们的多变量分析模型进行了调整,但它可能影响了抗菌治疗的选择和治疗结果;仅根据外科感染学会和美国传染病学会的指南为此类患者开出抗菌治疗方案,而不考虑 SOFA 评分 [33]。本研究显示了 APACHE 在 PLA 中的预测能力,虽然我们尝试使用 SOFA 作为替代预测因子,但发现它没有用。最后,由于研究环境是东亚国家,研究结果可能会受到该地区医生临床治疗经验的限制;因此,结果的普遍性可能是一个问题。此外,肺炎克雷伯菌 PLA 具有高死亡率,并且在包括台湾在内的东南亚热带地区发病率较高 [24,34]。   点击查看:文章结论与参考文献部分  更多医学分类文章  使用文档翻译功能  免费论文查重免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。  来源于:mdpi
2021-06-16 16:27:12
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急性生理学研究—化脓性患者死亡率效用(结论、参考部分)
  急性生理学和慢性健康评估 (APACHE II)在预测化脓性肝脓肿患者死亡率中的效用:一项回顾性研究5. 结论我们的研究表明PLA 在ICU患者中具有很高的病死率。为了改善 PLA 患者的预后,我们建议治疗和管理策略侧重于使用 APACHE II 评分在入院时评估时处于高死亡风险的患者。需要进一步研究 PLA 治疗患者的危险因素和死亡率。补充材料:以下内容可在 https://www.mdpi.com/article/10.3390/jcm10122644/s1 在线获得,表 S1:324 名化脓性肝脓肿患者的临床表现和实验室检查结果;表 S2:324 名化脓性肝脓肿患者的微生物学结果、影像学结果和并发症。作者贡献:概念化,Y.-T.L.;形式分析,H.-H.L.、H.-Y.C.和C.-C.L.;调查,H.-Y.C.和 C.-F.L.;数据管理,C.-F.L.、C.-C.W. 和 C.-C.L.;写作——原稿准备,C.-F.L.、H.-H.L.、C.-C.W.和Y.-T.L.;写作——审查和编辑,Y.-T.L.所有作者都已阅读并同意手稿的出版版本。资金:本研究由台湾中山医科大学医院资助,资助编号:CSH-2020-C-011,授予李元提。机构审查委员会声明:该研究是根据赫尔辛基宣言的指导方针进行的,并获得台湾中山医科大学医院机构审查委员会的批准(协议代码已批准,编号:CS18193,2016 年 6 月 15 日)。知情同意声明:由于研究的回顾性,患者同意被放弃。数据可用性声明:在当前研究期间生成和/或分析的数据集可根据合理要求从相应作者(Yuan-Ti Lee)处获得。利益冲突:作者声明没有利益冲突。参考1. 陈,S.C.;李,Y.T.;赖,K.C.;郑,K.S.;郑,L.B.;吴,W.Y.;陈,C.C.;李,M.C.化脓性肝脓肿发生转移性感染的危险因素。瑞士人。医学。每周。 2006, 136, 119-126。2. 陈,S.C.;李,Y.T.;日元,C.-H.;赖,K.C.;郑,L.B.;林,D.B.;王,P.H.;陈,C.C.;李,M.C.; Bell, W.R. 老年人化脓性肝脓肿:临床特征、结果和预后因素。年龄 老龄化 2009, 38, 271–276。 [交叉引用]3. 陈,Y.C.;林,C.H.; Chang, S.N.;石,Z.Y.化脓性肝脓肿的流行病学和临床结果:台湾国民健康保险研究数据库的分析,2000-2011。 J.微生物。免疫学。感染。 2016, 49, 646–653。 [交叉引用]4. 李,W.;陈,H。吴,S。 Peng, J. 合并或不合并糖尿病患者化脓性肝脓肿的比较:246 例回顾性研究。 BMC胃肠。 2018, 18, 144. [CrossRef]5. 塞拉诺,C.;埃利亚,C.;布拉科,C.;里纳尔迪,G.;波梅罗,F。西尔维斯特里,A.;梅尔基奥,R.; Fenoglio,L.M. 化脓性肝脓肿的特征和治疗:欧洲经验。医学 2018, 97, e0628。[交叉引用]6. 拉法特,C.;梅西卡,J。巴尔诺,G.;杜福尔,N.;马格杜德,F。 Billard-Pomarès, T.; Gaudry, S.;德莱福斯,D。布兰杰,C.;德雷,D.;等。高毒力肺炎克雷伯菌,在法国 ICU 进行的一项为期 5 年的研究。 J. 医学。微生物。2018, 67, 1083–1089。 [CrossRef] [PubMed]7. 罗西,B。加斯佩里尼,M.L.; Leflon-Guibout, V .;乔尼,A .; de Lastours, V .;罗西,G。多克马克,S。罗诺特,M。鲁,哦。 Nicolas-Chanoine, M.H.;等。法国巴黎隐源性肝脓肿中的高毒力肺炎克雷伯菌。新兴。感染。说。 2018、24、221-229。 [交叉引用]8. 他是。;于,J。王,H。陈,X。他,Z。 Chen, Y. 经皮细针穿刺治疗化脓性肝脓肿(3-6 cm):一项两中心回顾性研究。 BMC感染。迪斯。 2020, 20, 516. [CrossRef] [PubMed]9. 钱,Y。黄,C.C.;赖,S。陈,H。他,X。孙,L.;吴,J。周,J。于,J。刘,W.;等。 1994-2015年我国以肺炎克雷伯菌为主要病原体的化脓性肝脓肿回顾性研究. Sci. Rep. 2016, 6, 38587. [CrossRef] [PubMed]10. 柯,M.C.;林,W.H.;马提尼,S。 Chang, Y.H.;邱 C.T.;李,C.Y.一项关于 2 型糖尿病患者化脓性肝脓肿发病率的年龄和性别特异性风险的队列研究。医学 2019, 98, e15366。 [CrossRef] [PubMed]11. 莫尔顿,J.S.;陈,M。卡利穆丁,S.; Oon,J。杨,B.E.;低,J.G.;萨拉达,B.M.A.;李,T.H.;维贾亚,L.;费舍尔,D.A.;等。肺炎克雷伯菌肝脓肿患者口服与静脉注射抗生素:一项随机、对照非劣效性研究。临床。感染。迪斯。 2019, 71, 952–959。[CrossRef][PubMed]12. 马里诺瓦,P。斯托伊科夫,D。通切夫,P。德科娃,我。 Sabotinov, T. 化脓性肝脓肿患者的预后评分 - 我们的手术结果和死亡率预测结果。 HPB 2018, 20, S449–S450。 [交叉引用]13. 陈,S.C.;李,Y.T.;蔡S.J.;赖,K.C.;黄,C.C.;王,P.H.;陈,C.C.;李,M.C.肿瘤化脓性肝脓肿患者的临床结局及预后因素。 J. 胃肠测试。浪涌。 2011, 15, 2036–2043。 [CrossRef] [PubMed]14. 郭,S.H.;李,Y.T.;李,C.R.;曾,C.J.; Chao, W.N.;王,P.H.; Wong, R.H.;陈,C.C.;陈,S.C.;李,M.C.急诊科脓毒症评分中的死亡率作为化脓性肝脓肿患者的预后指标。是。 J. Emerg。医学。 2013, 31, 916–921。 [交叉引用]15. 赖,K.C.;郑,K.S.;郑,L.B.;黄,C.C.;李,Y.T.; Chang, H.R.;陈,C.C.;陈,S.C.;李,M.C.肝胆胰腺癌患者化脓性肝脓肿经皮导管引流治疗失败的相关因素。是。 J. 外科。 2013、205、52-57。 [交叉引用]16. 陈,W.;陈,C.H.;邱,K.L.;赖慧聪;廖,K.F.;何玉杰;许,W.H.需要重症监护的化脓性肝脓肿患者的临床结果和预后因素。暴击。17. 陈,S.C.;蔡S.J.;陈,C.H.;黄,C.C.;林,D.B.;王,P.H.;陈,C.C.;李,M.C.化脓性肝脓肿患者死亡率的预测因素。内斯。J.医学。 2008,66, 196-203。18. Thng, C.B.;谭,Y.P.;谢拉特,V.G.产气化脓性肝脓肿:世界回顾。安。肝胆胰。浪涌。 2018、22、11-18。 [交叉引用]19. Chen, Y.H.; Li, Y.H.;林,Y.,小; Chen, Y.P.;王,N.K.; Chao, A.N.;刘,L.;吴,W.C.;赖,C.C.;陈,T.L.;等。化脓性肝脓肿相关内源性肺炎克雷伯菌眼内炎的预后因素和视觉结果:20 年回顾性研究。科学。Rep. 2019, 9, 1071. [CrossRef]20. 德格罗斯,H.J.; Geenen,伊利诺伊州;吉布斯,A.R.;文森特,J.L.; Parienti,J.J.; Oudemans-van Straaten, H.M.随机对照试验中的SOFA 和死亡率终点:系统评价和元回归分析。暴击。护理 2017, 21, 38.[CrossRef] [PubMed]21. Raith, E.P.;乌迪,A.A.;贝利,M。麦格劳林,S.;麦克以撒,C.;贝洛莫,R.;皮尔彻,D.V.;澳大利亚和新西兰重症监护协会 (ANZICS) 成果和资源评估中心 (CORE)。 SOFA 评分、SIRS 标准和 qSOFA 评分对住进重症监护室的疑似感染成人的院内死亡率的预后准确性。美国医学会杂志 2017、317、290-300。 [交叉引用]22. 谎言,K.C.;刘,C.-Y.; Van VinhChau,N.;西,T.E.; Limmathurotsakul,D.;东南亚传染病临床研究网络。 SOFA 评分的效用、东南亚脓毒症的管理和结果:一项跨国多中心前瞻性观察研究。 J. 重症监护 2018, 6, 9. [CrossRef]23. 邹,X。李,S。方,M。胡米;卞,Y。凌,J。于,S。 Jing, L.;李,D。 Huang, J. 急性生理学和慢性健康评估 II 评分作为 2019 年冠状病毒病患者住院死亡率的预测指标。Crit。护理医学。 2020, 48, e657–e665。 [交叉引用]24. 萧乐嘉;是的,K.M.;林,J.C.;冯,C.P.;张,F.Y.肺炎克雷伯菌肝脓肿:一种新的侵袭性综合征。柳叶刀感染。迪斯。 2012, 12, 881–887。 [交叉引用]25. 内茨,J.L.;纳纳利,M。克莱因佩尔,R.;布洛瑟,S。戈德纳,J。比瑞尔,B.;福勒,C.S.;拜鲁姆,D。迈尔斯,W.S.;贝利,H。等。 ICU入院、出院和分诊指南:加强临床操作、机构政策制定和进一步研究的框架。暴击。护理医学。2016, 44,1553–1602。 [交叉引用]26. 文森特,J.L.;莫雷诺,R。塔卡拉,J.;威拉茨,S。 De Mendonça, A.;布鲁宁,H。莱因哈特,C.K.;苏特,下午;蒂斯,L.G. SOFA(败血症相关器官衰竭评估)评分用于描述器官功能障碍/衰竭。代表欧洲重症监护医学学会脓毒症相关问题工作组。重症监护医学。 1996, 22, 707–710。 [CrossRef] [PubMed]27. 辛格,M。德意志人,C.S.;西摩,C.W.; Shankar-Hari, M.;安娜,D.;鲍尔,M。贝洛莫,R.;伯纳德,G.R.; Chiche, J.D.;库珀史密斯,C.M.;等。脓毒症和脓毒性休克的第三个国际共识定义 (Sepsis-3)。美国医学会杂志 2016,315,801–810。 [CrossRef] [PubMed]28. 克瑙斯,W.A.;德雷珀,E.A.;瓦格纳,D.P.; Zimmerman, J.E. APACHE II:疾病严重程度分类系统。暴击。护理医学。1985,13, 818–829。 [交叉引用]29. 美国胸科医师学会/重症医学会共识会议。脓毒症和器官衰竭的定义以及脓毒症创新疗法的使用指南。暴击。护理医学。1992, 20, 864–874。 [交叉引用]30. De Waele,J.J.;博伦斯,J.; Leroux-Roels, I. ICU 中的多重耐药菌:事实还是神话。咖喱。意见。麻醉剂。 2020, 33, 156–161。 [交叉引用]31. 斯皮瓦克,E.S.;科斯格罗夫,东南; Srinivasan, A. 衡量适当的抗菌药物使用:尝试打开黑匣子。临床。感染。迪斯。 2016, 63, 1639–1644。 [交叉引用]32. 里斯米勒,K.;哈加,J.;西格尔,C.; Ammori, J.B. 化脓性肝脓肿:对三级机构管理策略的当代分析。 HPB 2017, 19, 889–893。 [CrossRef] [PubMed]33. 索洛姆金,J.S.;马祖斯基,J.E.;布拉德利,J.S.;罗德沃尔德,K.A.;戈德斯坦,E.J.;男爵,E.J.;奥尼尔,P.J.;周,A.W.; Dellinger, E.P.;每个人,S.R.;等。成人和儿童复杂腹内感染的诊断和管理:外科感染学会和美国传染病学会的指南。临床。感染。迪斯。 2010,50, 133–164。[CrossRef][PubMed]34.李,IR;莫尔顿,J.S.;怀尔斯,吉隆坡;戈里,C.;黄,J。呵呵,C.H.; Teo, J.;卡利穆丁,S.;莱伊,哥伦比亚特区; Archuleta, S.;等。在不同种族的人群中驱动克雷伯菌肝脓肿的差异宿主易感性和细菌毒力因素。科学。 Rep. 2016, 6, 29316. [CrossRef] [PubMed]  点击查看:文章上部分内容  更多医学分类文章  论文查重免费 使用文档翻译功能免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。  来源于:mdpi
2021-06-16 17:09:44
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怎么快速翻译英文文献?
浏览网页时看到不少网友问题,像:怎么翻译整篇文档?怎么快速翻译?……等翻译文档问题,还有很多网友不知道如何使用文档翻译工具,今天我和大家分享一篇文档翻译简单教程—怎么快速翻译英文文献?不需要复制粘贴,上传文档一键翻译使用【福昕翻译】的【文档翻译】功能,如下图所示位置,在页面跳转后点击按钮上传文档,进入下一步。按需翻译,免费翻译pdf、ppt、word、excel文档上传后如下图,选择翻译需求和译文的语种,支持27种语言互译,常用的文档格式、都可以选择免费文档翻译。最后点击【开始翻译】。 翻译快速,立马查重/下载译文翻译很快速,立马就可以查看译文了,如果翻译过程不小心将网页关闭,再次打开福昕翻译登录后点击右上角【我的翻译】(图1),就可以查找到个人历史翻译记录,都可以再次阅读、下载译文,译文模式有很多种包括在线查看:逐页对比、双语译文;译文下载:高保真(保留原文格式排版.图2)、双语对照,都是方便我们更好的去阅读。总结:怎么快速翻译英文文献?打开福昕翻译,使用文档翻译功能—上传文档—点击开始翻译—查重译文,操作就是这么简单,再也不要辛苦当文档的“复制”搬运工了,福昕翻译提供文字翻译、图片翻译、文档翻译、专业议员翻译等服务,有需求的你可以按需翻译哦。
2021-06-07 16:01:32
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有史以来最详细的宇宙3D地图
  宇宙学家已经公布了大量新数据,但这些测量并没有解决早先关于宇宙出乎意料的平滑度的问题。  戴维德·卡斯特维奇   在 Víctor M. Blanco 望远镜的穹顶内,该望远镜在 2013 年至 2019 年期间勘测了南半球天空。图片来源:CTIO/NOIRLab/NSF/AURA/D。穆尼萨加  在同类研究中,对南方天空的调查重建了质量如何跨越时空分布。这些数据提供了惊人的证据,表明暗能量似乎在推动宇宙加速膨胀,在整个宇宙历史中一直保持不变。  暗能量调查 (DES) 合作在 5 月 27 日的在线简报和在线发布的几篇论文中公布了其结果1。  DES 团队在 2013 年至 2019 年期间使用位于智利 Cerro Tololo 美洲天文台的 Víctor M. Blanco 望远镜中的 570 兆像素相机观测天空。该调查覆盖了南方天空的四分之一,其曝光包括 3 亿个星系。  “这是一个非常强大的数据集,”英国爱丁堡大学的天文学家 Catherine Heymans 评论道。     图片来源:N. Jeffrey/暗能量调查合作  研究人员按颜色对星系进行了分组,以获得每个星系与我们自己的距离的粗略指示:随着宇宙的膨胀,更远的星系显得更红,因为它们的光波已经延伸到更长的波长。这样,该团队就能够在其地图中添加第三个维度。  看得更远也相当于回顾过去,因此 3D 宇宙图提供了宇宙历史的记录。通过跟踪星系随时间的分布情况,宇宙学家可以间接测量作用力。其中包括暗物质的引力,暗物质占宇宙质量的 80% 左右,主导着星系和星系团的形成。  扭曲的星系  为了更好地揭示暗物质的存在,DES 团队分析了 1 亿个更遥远星系的形状。由于引力弯曲空间,宇宙学家能够通过观察引力如何挤压更远的星系图像,绘制宇宙较近区域大量暗物质浓度的地图,这种现象称为弱引力透镜。DES 成员亚历山德拉·阿蒙 (Alexandra Amon) 在一次在线简报中解释说:“我们观察到背景星系的图像略有扭曲。”    以 3D 方式绘制星系和暗物质还使研究人员能够研究暗能量,这是推动宇宙膨胀加速的力量。这种神秘力量的性质是宇宙学中的主要开放问题之一。迄今为止的所有证据都表明它在整个空间和时间中都是一致的,而 DES 现在提供了对该假设的最严格的测试。北卡罗来纳州达勒姆杜克大学的 DES 成员迈克尔·特罗克塞尔 (Michael Troxel) 表示,当与其他调查的数据相结合时,其 3D 地图有助于将误差幅度降低到 3% 左右。  伦敦大学学院 DES 的主要成员奥弗·拉哈夫 (Ofer Lahav) 表示,结果是宇宙学标准模型的“胜利”,该模型假设暗能量是恒定的。  这将使宇宙学家更难支持替代模型,在这些模型中,暗能量是一种可能在未来消亡的“有形介质”。  比预期的更流畅  DES 还发现宇宙比预期的稍微平滑——证实了合作于 2017 年首次报告的发现。“与宇宙所要求的相比,透镜一直很低,”加利福尼亚州门洛帕克市卡夫利粒子天体物理学和宇宙学研究所的宇宙学家阿蒙说。  除了 DES 之外,另外两个主要的弱透镜项目也报告了类似的令人费解的结果——Hyper Suprime-Cam 调查,由位于夏威夷莫纳克亚的日本斯巴鲁望远镜国家天文台完成;以及由 Heymans 领导的在智利的欧洲南方天文台望远镜之一进行的千度测量。所有三项调查都发现透镜效应略少——因此暗物质的浓度略低于基于普遍宇宙学模型的预期。  当考虑到实验不确定性时,测量结果仍然与标准模型大体一致。Heymans 说,将三项弱透镜调查的结果合并到一项分析中以更精确地衡量可能的差异会很有趣。  DES 还提供更多信息:最新结果基于其前三年的数据采集,总共六年。从明年开始,宇宙学将通过两个新的天文台实现重大飞跃,智利的维拉鲁宾天文台和欧洲航天局的欧几里得太空望远镜。Heymans 说,两者都将进行前所未有深度的弱透镜研究,并且“他们将在满天星上进行这项工作”。点击查看:更多其他分类文章查看生物学分类文章使用文档翻译功能使用图片识别翻译功能免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:nature
2021-06-02 20:01:42
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写论文被文献翻译难倒?试试快速文档翻译(末尾福利)
五月份对于学生来说是幸福的,因为时间很快马上就到暑假了,对于大四的学生来说,是痛苦的因为毕业季来了!说到毕业季论文不得不被提起,因为想要顺利的毕业,一篇合格的论文是必不可少的,今天小编给大家推荐一个在写论文时的一个技巧——翻译文献快速文档翻译。可别小看这个技巧,写论文时阅读文献的时候占比比较大,如果是外文英文文献更是花费大量时间,所以学会这个技巧真个很必要,随着小编一起来学习吧!首页,打开多功能翻译平台【福昕翻译】选择【文档翻译】,将需要翻译的文献上传,支持PDF、Word、PPT、Excel文件常用格式。开始翻译,文档上传后可以选择我翻译的需求和翻译语言(自动识别语言默认翻译中文),最后点击【开始翻译】就可以了。 查看译文,福昕翻译的翻译速度挺快的,几乎是一页秒翻的,所以再多的文档页数也能很快的查看译文了,下图是保留原文样式的“高保真”译文下载,左侧是翻译前的原文右侧是翻译后的中文,同时放在一起用于给你们进行对比,还可以在线预览哦包括原文译文上下/左右对比。 到这查看英文文献的技巧就分享完了,就是这么简单,上传文档然后翻译,就可以快速查中文文献,喜欢这个技巧可以分享给有需求的朋友们哦,因为这个可是实打实的利用互联网工具给我们带来便利的东西,快速翻译文献,简单编写论文,对了小编还准备了福利,点击文字【免费领取论文查重检测字数】就可以参与哦。
2021-05-10 18:54:12
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食品中添加的化学物质的免疫毒性研究
总体而言,我们感到惊讶的是,链长短于10个氟化碳的PFAS在ToxCast中的免疫相关测定中显示出有限的影响或没有影响,因为经过同行评审的科学文献和权威机构评估报告说,PFAS类的多个成员,包括PFNA,PFOS ,以及PFOA以及PFAS混合物,在实验室动物研究和人类流行病学研究中均显示出对免疫系统的毒性[35,47]。3.5. TBHQ的ToxCast与免疫数据的相关性分析在我们的分析中,TBHQ成为一种在高通量分析和免疫学研究中均具有强大数据可用性的化学品的例子。根据PubMed搜索,我们确定了过去十年发表的研究中报告的TBHQ的特定分子靶标(附录A表A2),并将其与ToxCast数据进行了比较。免疫学研究表明TBHQ对免疫功能和参数的影响,包括T细胞,B细胞和NK细胞功能的改变。多项研究报告了TBHQ的作用,包括增加Nrf2表达和转录活性,降低NFκB转录活性,降低细胞表面受体CD69和CD25以及对IL-2和IFN-γ分泌的抑制[45,46,53,57,58],如表6所示。此外,Koh等。 [59]报道,TBHQ减弱了促炎性介质TNFα,IL-1β,IL-6和前列腺素E2的产生。尽管先前研究中报告的大多数TBHQ分子靶标都没有相应的ToxCast检测方法,但有六个靶标进行了此类检测(表6)。  表6.具有ToxCast分析的受TBHQ影响的细胞和分子靶标。  注意:*具有在ToxCast中识别的几个数据质量标记的主动检测。4. 讨论2020年,COVID-19大流行激发了公众和科学界对可能影响免疫系统的环境因素的关注[60]。为了实现这一重要目标,我们的研究调查了使用高通量ToxCast数据评估免疫毒性的情况。我们专注于添加到食品中的化学物质,在ToxCast [32,33,61]中可以很好地说明这一点。除了直接的食品添加剂外,我们的研究还包括PFAS,这些物质不被认为是食品添加剂,但由于从食品接触材料中迁移出来而最终进入食品中[37,38,41]。美国大多数食品添加剂是几十年前批准的,无需制造商进行新的毒性研究就可以投放市场[62]。尽管美国FDA食品成分安全性审查指南提到了免疫毒性评估[63],但先前批准的添加剂不需要进行此类测试。对于食品接触性物质,美国FDA指南仅针对每日高暴露量的物质进行免疫毒性研究[64]。最近的出版物指出,接触食物接触物质的总程度及其对健康和环境的影响仍是未知的[65],并呼吁对食物接触物质的发育性免疫毒性评估进行其他研究[66]。分析ToxCast数据集以寻找与免疫系统相关的检测靶标,我们发现了几种不同的情况:(1)体外筛选未显示出体内研究预期的结果; (2)体外筛选数据与免疫学研究一致的; (3)体外筛查数据表明免疫系统存在以前未曾报道过的风险,应进一步研究(表7)。 对于TBHQ和全氟十一烷酸,ToxCast数据表明多个免疫相关终点均被激活,这与实验室动物或流行病学研究的可用证据相符。相比之下,食用色素FD&C Red 3具有ToxCast数据提示有免疫毒性,但缺乏动物和流行病学证据,而PFOA在具有免疫目标的ToxCast分析中并未显示出强大的活性,但在毒理学和流行病学研究中却具有强有力的免疫毒性证据。高通量数据与“经典”毒理学,流行病学或免疫学研究不一致的例子表明,当前的ToxCast数据集不足以确认缺乏免疫毒性。FD&C Red 3的数据特别吸引人。最近,Chappell等。报道称该化合物在几种与神经发育过程相关的ToxCast分析中显示出活性[67]。在PubMed搜索中,我们无法鉴定出测试该着色剂的免疫系统作用的研究。FD&C Red3对ToxCast中免疫相关靶标的强大活性向我们表明,应该进一步分析该终点。根据动物和机理研究中显示的TBHQ免疫活性的数据,评估TBHQ如何影响人的免疫系统非常重要。尽管鼠类和人类免疫系统存在差异,包括免疫细胞群比率以及某些趋化因子的存在与否,但大多数免疫细胞转录组在小鼠和人类之间是保守的[68,69]。对于TBHQ,我们注意到在小鼠或鼠类细胞(附录A表A2)的测定中鉴定的免疫靶标与用于BioSeek测定的原代人细胞中的ToxCast靶标(表6)之间存在一致性。需要更多的研究来阐明TBHQ对免疫参数的潜在影响,例如抗感染,抗肿瘤免疫反应和自身免疫反应性。最近的一项研究报道,腹膜内注射TBHQ会招募先天免疫细胞,并使小鼠对小鼠巨细胞病毒感染的敏感性降低[53]。相反,另一项研究报道,饮食中接触TBHQ会削弱NK细胞对流感感染的细胞毒性[44]。这些不同的结果可能与TBHQ暴露的途径,病毒感染的途径或TBHQ对Th1和Th2辅助T细胞分化的偏斜效应有关[70]。 Th1-Th2细胞平衡的变化代表了一种免疫调节作用,可以影响不同的免疫学终点,例如针对不同类型病原体的反应,变态反应和自身免疫状况,所有这些都是复杂的,精心策划的结果,它们跨越了免疫抑制和免疫系统的定义。免疫增强。考虑到TBHQ的免疫学活性,为什么先前忽略了该终点仍令人困惑。 TBHQ已由FAO-WHO食品添加剂联合专家委员会报告[71],美国国家毒理学计划(NTP)[72]和欧洲食品安全局[73]进行了审查,这些权威机构均未强调其潜力TBHQ会损害免疫系统。在审查已发表的评估中引用的原始研究时,我们注意到在这些文件中引用了TBHQ对免疫系统的作用,但未进行进一步的审查或调查。NTP观察到饮食中暴露于TBHQ的实验室啮齿动物的脾脏发生了变化,例如脾脏色素沉着(称为铁血黄素)的发生率升高。 NTP报告通过以下方式描述了对脾脏的影响:“这种改变的发病机理仍然不确定,并且生物学意义被认为是微不足道的” [72]。我们还确定了在1987年与NTP签订的一项为期两周的体内免疫毒性研究。尽管该研究未在同行评审的文献中发表,但在欧洲食品安全局关于TBHQ的报告中被引用[73]。该研究报道,TBHQ暴露会增加脾脏重量,减少中性粒细胞计数,增加NK细胞活性,增加血清补体C3以及增加腹膜粘附细胞的Fc介导的粘附和吞噬作用。这项研究将这些免疫系统的变化描述为对TBHQ的“生理反应”(引自[73])。早期评估中的此类陈述说明了如何忽略化学物质对免疫系统的风险。在实验室动物的流行病学研究和毒理学实验中证明了PFAS对免疫系统的毒性[47]。生物监测研究广泛记录了人体内PFAS的存在与儿童和成人对疫苗接种的抗体反应减弱有关[35]。一些研究报道了体内PFAS水平与疾病抵抗力降低或感染风险增加之间的相关性[74,75]。据报道,PFAS水平升高与哮喘风险增加之间存在相关性[76],PFAS水平升高与青少年食物过敏性增加之间存在关联[77]。 2020年,欧洲食品安全局将PFAS的免疫毒性确定为对健康的关键影响[35]。鉴于流行病学发现,ToxCast中缺乏针对PFOA和其他PFAS的免疫相关作用,这为今后的研究提出了重要的问题。某些PFAS在ToxCast中的行为与其在体内的作用之间的差异可能与PFAS与细胞和细胞过程相互作用的性质有关。 PFAS毒性的确切机制仍在研究中,尽管现有数据表明PPARα,NFκB和Nrf2参与[78-82]。先前的研究报道了PFAS对以雌激素受体,过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α和γ,孕烷X受体和雄激素受体为靶标的ToxCast分析的影响[26]。对PPARα独立的PFAS毒性机制的研究也表明抑制STAT5B [49],这是一种由细胞因子激活并参与免疫细胞发育和自身免疫的转录因子[83]。此外,关于内分泌与免疫系统之间的串扰的研究越来越多[84],PFAS的某些影响可能是内分泌介导的。最后,表5中汇总的ToxCast数据表明6:2 FTOH,PFOA和PFOS在靶向转录因子Nrf2的测定中具有活性。最近的研究已经确定Nrf2是PFAS毒性和小鼠睾丸,肝脏以及青蛙肝脏信号传导的介体[79-81]。但是,PFOA对Nrf2介导的途径的作用似乎与其他已确立的Nrf2活化剂不同[82]。从结构上讲,此处检查的PFAS与具有碳-氟键而不是碳-氢键的脂肪酸相似。由于其物理化学性质,PFAS可排斥水和脂质。 PFAS与蛋白质靶标结合,例如血清白蛋白[85],过氧化物酶体增殖物激活受体[86]和雌激素受体[87]。 PFAS还与磷脂双层和模型膜相互作用,插入并破坏磷脂膜[88,89]。假设地,PFAS的破坏膜的作用可能转化为对依赖跨膜受体的生理过程的影响,例如免疫识别和对病原体的免疫防御。 PFAS与淋巴细胞和其他细胞类型相互作用的未来机理研究可能能够解决这一假设,并阐明PFAS免疫毒性的分子机制。PFAS实例显示了目前可用的高通量检测用于免疫毒性筛选的局限性。现有的检测方法可能无法完全反映免疫毒性的可能机制,特别是因为不同的免疫细胞亚群在针对不同传染原和抗肿瘤免疫的免疫防御中发挥着不同的作用[90]。缺乏ToxCast活性并不表示该物质不会影响特定的生物系统,例如免疫系统,因为针对特定结果或毒理学终点的测定可能尚未在ToxCast中进行。相比之下,TBHQ分析支持这种方法的价值,因为在TBHQ的高通量筛选数据与免疫分析结果之间发现了很强的相关性。 FD&C Red 3的未来免疫毒性研究可能会提供更多信息,以探讨不同类型的数据之间的这种关系,并验证该物质的ToxCast结果。5. 结论毒理学和高通量筛选数据的共同考虑表明,数十年来直接或间接添加到食品中的化学药品(例如PFAS和TBHQ)可能对免疫系统显示出以前未曾预料到的作用。从公共政策的角度来看,发现长期用于消费品和食品中的物质对人体健康的影响表明,对这些物质的上市前安全性评估不足。我们建议应优先进行免疫毒性测试,以保护公众健康,并且根据我们的估计,免疫毒性分析应该是化学安全性评估不可或缺的一部分。 作者贡献:概念化,O.V.N .;方法论和S.P.-G .; S.P.-G.软件;验证和D.Q.A.形式分析,A.M.T.,D.Q.A。和O.V.N .;数据策划,S.E.,TS.S。和U.I.U.写作-原始草稿,O.V.N .;写作-审核和编辑,A.M.T.,D.Q.A.,O.V.N.,S.E.,TS.S。和U.I.U.可视化所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。资金:这项工作的部分支持是由美国Leon Lowenstein基金会提供的。机构审查委员会声明:该研究项目不涉及人类或动物。数据可用性声明:此分析基于美国EPA ToxCast(https://comptox.epa.gov/dashboard,于2020年9月24日访问)和比较毒物基因组学数据库(http:// ctdbase)的开放访问数据集。于2020年9月24日访问)。致谢:作者感谢前实习生Ji Rundong在图形设计方面的帮助。利益冲突:作者声明没有利益冲突。参考(完整参考1~104)1. 费拉里奥(D.) Gribaldo,L .; Hartung,T.砷暴露和免疫毒性:综述包括年龄和性别的可能影响。 Curr。环境。 《卫生报告》,2016年第3期,第1-12页。 [CrossRef] [PubMed]2. 吉尔伯特(K.M.) Bai,S.;巴内特(D.)开花,S.J.成年期停止接触并不能预防由于饮用水中低水平三氯乙烯的发育性接触而引起的免疫毒性。毒药。科学2017,157,429–437。 [CrossRef] [PubMed]3. LeeG.H .;崔国良农药对免疫系统功能的不利影响。比较生化。生理学。 C毒物。 Pharmacol。 2020,235,108789。[CrossRef]4. Grandjean,P.对环境健康进行干预的延迟发现,传播和决策:全氟化烷基化物物质免疫毒性的案例研究。环保健康。2018,17,62.[CrossRef] [PubMed]5. 开花,S.J .;吉尔伯特(K.M.)发育性免疫毒性和自身免疫性疾病的表观遗传基础。 Curr。 in毒药。 2018,10,23–30。 [CrossRef][PubMed]6. Dietert,R.R .; Zelikoff,J.R.的早期生活环境,发育性免疫毒理学和儿童过敏性疾病(包括哮喘)的风险。出生缺陷资源。开发人员责备。毒药。 2008,83,547–560。 [CrossRef][PubMed]7. E.V. Hessel;东克(E.C.);老板,P.M .;范洛夫伦,H .; Piersma,A.H.化学品在啮齿动物中的发育性免疫毒性及其可能的调节作用。暴击毒理学评论。 2015,45,68–82。 [CrossRef] [PubMed]8. 冯·恩布斯(Von der Embse) De Witt,J.C.发育性免疫毒性(DIT)测试:DIT测试的当前建议和未来。方法生物学2018,1803,47–56。 [CrossRef]9. 沃斯与毒理学有关的免疫抑制。CRC暴击。毒理学评论。1977,5,67-101。 [CrossRef] [PubMed]10. 世界卫生组织国际化学品安全计划。化学品免疫毒性风险评估指南。 2012年。在线提供:http://www.inchem.org/documents/harmproj/harmproj/harmproj10.pdf(2021年2月15日访问)。11. 美国国会技术评估办公室。识别和控制免疫毒性物质背景文件。 1991年。OTA-BP-BA-75。在线提供:https://ota.fas.org/reports/9124.pdf(2021年2月15日访问)。12. 安德森(美国);Shane,H.L.研究性免疫毒理学。方法生物学2018,1803,27-46。 [CrossRef]13. 哈顿,T。科西尼岛,E。免疫毒理学:21世纪的挑战和体外机会。 ALTEX2013,30,411–426。 [CrossRef]14. 哈斯汀(K.L.)免疫毒理学:简史。方法生物学2018,1803,3-13。 [CrossRef]15. S.C. Burleson;弗里伯恩(W.J.); F.G. Burleson; G.R. Burleson;约翰逊(V.J.); Luebke,R.宿主抗性测定。方法生物学2018,1803,117–145。[CrossRef]16. 欧洲化学局。信息要求和化学安全评估指南,R.7a章:端点特定指南。 2017年。在线提供:https://echa.europa.eu/guidance-documents/guidance-on-information-requirements-and-chemical-safety-assessment(于2021年2月15日访问)。17. 美国环境保护署。健康影响测试指南。OPPTS 870.7800。免疫毒性。 1998年; EPA 712–C–96–351.在线提供:https://www.epa.gov/test-guidelines-pesticides-and-toxic-substances/series-870-health-effects-test-准则(2021年2月15日访问)。18. 美国环境保护署。第158部分毒理学数据要求:神经毒性电池,亚慢性吸入,亚慢性皮肤和免疫毒性研究指南。农药计划办公室。 2013。在线提供:https://19january2017snapshot.epa.gov/sites/production/files/2014-02/documents/part158-tox-data-requirement.pdf(2021年2月15日访问)。19. 美国环境保护署。危害评估版本2.0的环境计划替代评估标准设计。 2011年。在线提供:https://www.epa.gov/saferchoice/alternatives-assessment-criteria-hazard-评价(2021年2月15日访问)。20. 罗维达(C.) Barton-Maclaren,T .; E. Benfenati。卡洛尼,F。 Charukeshi Chandrasekera,体育; Chesné,C .;克罗宁,M.T.D .; De Knecht,J .;迪特里希(Detrich)埃舍尔(Escher)等。作为验证毒理学的一种经过验证的新方法,横读国际化。 ALTEX2020。[CrossRef]21. A.E. Turley;艾萨克斯(英国);威特莫,学士学位;卡尔马斯(美国);恩布里(Mr. Krishan,M.使用RISK21方法将新方法方法纳入毒性测试和暴露评估,以进行分层风险评估:食品接触化学品的案例研究。食品化学毒药。 2019,134,110819。[CrossRef] [PubMed]22. 贝尔,美国。阿贝迪尼(J. Ceger,P .; Chang,X .;库克卡尔马斯(美国);莉亚,我。曼苏里(K.)菲利普斯,J。迈克菲(McAfee);等。具有化学安全测试工具的集成化学环境。毒药。 In Vitro 2020,67,104916。[CrossRef] [PubMed]23. Borrel,A .; S.S. Auerbach;霍克(K.A.) Kleinstreuer,N.C. Tox21BodyMap:用于绘制化学作用对人体的网络工具。核酸研究。 2020,48,W472–W476。 [CrossRef]24. 北卡罗来纳州克莱因斯特尔;杨建Berg,E.L.;努森(TB);理查德,上午;马丁(M.T.)Reif,D.M.; R.S. Judson;M.波罗科夫; Dix,D.J .;等。对ToxCast化学文库进行表型筛选,以分类毒性和治疗机制。纳特生物技术。 2014,32,583–591。 [CrossRef] [PubMed]25. 理查德,上午; R.S. Judson;霍克(K.A.)格鲁克(C.M.);瓦拉拉特(P. Thillainadarajah,我。杨成;拉斯曼,J。马丁(M.T.) J.F. Wambaugh;等。 ToxCast化学景观:为21世纪毒理学铺平道路。化学Res。毒药。 2016,29,1225–1251。 [CrossRef] [PubMed]26. 邱(W.A.); K.Z. Guyton;马丁(M.T.) Reif,D.M .; Rusyn,I. IARC专论工作组在癌症危害评估中使用高通量体外毒性筛选数据。 ALTEX 2018,35,51–64。 [CrossRef] [PubMed]27. Iyer,S .;Pham,N。马蒂(Marty)桑迪(Sandy)所罗门Zeise,L.一种综合方法,使用可公开获得的资源来识别和表征潜在毒性关注的化学物质:用影响癌症途径的化学物质进行概念验证。毒药。科学2019,169,14-24。 [CrossRef]28. P.W.F. Karmaus; A.L. Karmaus将免疫毒理学纳入二十一世纪毒理学测试范式的挑战。方法生物学2018,1803,385–396。 [CrossRef] [PubMed]29. 戴维斯(Davis) Grondin,C.J .;约翰逊(R.J.);西亚基(D.麦克默伦河。威格斯,J。威格斯(T.C.) C.J. Mattingly,毒理基因组比较数据库:2019年更新。NucleicAcids Res。 2019,47,D948–D954。 [CrossRef] [PubMed]30. M.B.科斯尼克; Planchart,A .; S.W. Marvel; Reif,D.M .;此外,C.J。还整合了精选和高通量的筛查数据,以阐明环境对疾病途径的影响。计算毒药。 2019,12,100094。[CrossRef] [PubMed]31. Judson,R .; Houck,K.;马丁理查德,上午;努森(TB); Shah,我。小,S。Wambaugh,J .; R.W.Setzer; P .;等。分析细胞应激和细胞毒性对跨多种化学和分析空间的体外分析活性的影响。毒药。科学2016,152,323–339。 [CrossRef]32. 卡尔马斯(美国); Filer,D.L .;马丁(M.T.)霍克(KA)在ToxCast高通量筛选程序中评估与食品相关的化学物质。食品化学毒药。 2016,92,188–196。 [CrossRef] [PubMed]33. 卡尔马斯(美国); T.D. Trautman; M.克里山; Filer,D.L .; Fix,L.A.在ToxCast中处理与食物相关的化学物质。食品化学毒药。 2017,103,174–182。 [CrossRef]34. 国家毒理学计划。 《致癌物报告》,第十四版。丁基羟基苯甲醚。可在线获取:https://ntp.niehs.nih.gov/ntp/roc/content/profiles/butylatedhydroxyanisole.pdf(2021年2月15日访问)。35. 欧洲食品安全局。与食品中全氟烷基物质有关的对人体健康的风险。欧洲食品安全局J.2020,18,e06223。[CrossRef]点击查看:查看上部分内容更多有生物学文章更多医学分类文章使用文档翻译功能 免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:mdpi
2021-04-21 19:12:44
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决定神经元运动回路的关键时期
在果蝇中发现了一种机制,该机制使称为星形胶质细胞的细胞向神经元发出信号,从而关闭了形成运动行为的发育窗口。劳拉·桑乔 (Laura Sancho)和 尼古拉·艾伦(Nicola J.Allen) PDF版本在生物体的发育中,有时形成的神经系统的某些部分对输入的变化特别敏感。破坏这些关键时期可能会对神经元连通性和大脑功能产生终生影响1。例如,在儿童时期有一个关键的时期要进行语言学习2。并且已建议改变关键时期在神经发育障碍中起作用,包括自闭症谱系障碍3和精神分裂症4。在视觉系统1中已经广泛描述了关键时期,但是直到现在,对非感官系统的关注也越来越少。Ackerman等人在《自然》中撰文。5缩小这个差距。作者确定了果蝇果蝇电机电路发育的关键时期,并确定了该系统中关键时期闭合的细胞和分子基础。在关键时期,神经元连接可以通过多种方式重塑。Ackerman等。主要解决稳态的可塑性,其中整个神经元发生变化-包括称为树突的结构的大小变化(从其他神经元接收突触连接的树突),突触数量和突触传递的电脉冲强度6。首先,作者使用了一种称为光遗传学的技术来激活或抑制两类称为aCC和RP2运动神经元的神经元的神经元活动。当他们使神经元沉默时,细胞树突的长度和体积都会增加。相比之下,光遗传学激活导致树突回缩。这些变化仅在幼虫孵化后的8小时内对神经元活动进行了控制,而仅需15分钟即可看到效果。接下来,Ackerman和同事询问树突形状的变化是否转化为aCC和RP2运动神经元的兴奋性和抑制性突触连接数的变化(这些突触分别激活和抑制神经元活动)。神经元的光遗传沉默导致抑制性突触数量的减少和兴奋性突触的增加。一起,树突的扩展和突触组成的变化使神经元重新平衡神经元的活动,抵消了光遗传学沉默的影响。aCC和RP2神经元的光遗传激活导致兴奋性突触数量减少,但抑制性突触却没有增加,这可能是由于树突回缩后可用于形成连接的细胞膜数量有限所致。一起,D.黑腹果蝇(图1a,b)。 图1 | 整形电机电路。阿克曼等。发现了一个关键期,在此期间果蝇果蝇(Drosophila melanogaster)形成了涉及运动神经元的运动回路,称为aCC和RP2 。在幼虫孵化后的8个小时内,可以修改称为树突的结构,该结构从其他神经元接收突触输入,但是这些树突在关键时期关闭后会稳定下来。b,在关键时期沉默神经元的活动会导致树突扩张。相反,神经元激活导致树突回缩。C,关键时期随着称为星形胶质细胞的邻近细胞的成熟而关闭。成熟的细胞产生蛋白质Nlg2,该蛋白质与神经元树突上的Nrx-1蛋白质相互作用。这种相互作用导致称为微管的结构稳定,从而阻止了进一步的树突重塑.是什么导致这些变化?神经元通常与称为星形胶质细胞的细胞紧密接触,这有助于调节突触的发育并维持脑功能7。Ackerman等。因此,利用基因工程技术消除了果蝇中的所有星形胶质细胞。幼虫孵化后八小时,树突状重塑持续进行,但是在八小时之前,重塑量没有增加。这些发现表明,星形胶质细胞调节aCC / RP2系统关键时期关闭的时间,但在此期间不具有可塑性。这是一个关键的区别,因为这表明这两种现象是不同的机制。   因此,阿克曼(Ackerman)及其同事试图确定关键时期结束所涉及的机制。他们使用了一种称为RNA干扰筛选的技术来抑制幼虫星形胶质细胞中不同的信使RNA分子翻译成蛋白质,然后分析了每个果蝇关键时期的关闭时间。这使他们能够确定可能调节关键时期关闭的基因。RNA干扰导致了几个基因的延长,从而延长了关键时期,但在许多情况下,它们的抑制作用也对星形胶质细胞的形状产生了深远的影响,因此很难将星形胶质细胞发育中的作用与关键性调控中的特定作用分离开来。时期。作者选择关注于基因nlg2,其抑制作用延长了关键时期而不改变星形胶质细胞的形状。小鼠的等效基因家族,神经胶蛋白,已经在大脑视觉皮层的关键时期与星形胶质细胞的成熟有关,而星形胶质细胞的成熟与这个关键时期的关闭紧密吻合8。在D. melanogaster中,Nlg2蛋白与蛋白neurexin-1(Nrx-1)相互作用,Ackerman及其同事发现该蛋白位于运动神经元树突中。作者表明,使用RNA干扰抑制aCC和RP2神经元中的nrx-1延长了关键时期-因此,Nrx-1可能是星形细胞Nlg2调节关键时期闭合的神经元受体(图1c)。符合这个想法,在星形胶质细胞或nrx-1中过表达nlg2 在aCC / RP2中,树突过早地关闭了关键时期,将其缩短为幼虫孵化后的四个小时。破坏关键时期可能会对神经回路功能和行为产生持久影响。实际上,Ackerman及其同事发现,延长关键时期(通过操纵nrx-1或nlg2)会导致运动行为异常,而幼虫在操纵后1.5天以异常螺旋状运动,这是分析的好时机因为在此阶段,幼虫正在主动进食并在培养基中移动。这些行为上的变化凸显了关键时期适当时机的重要性。Ackerman和同事的工作为以后的实验提出了疑问。例如,Nlg2和Nrx-1之间的相互作用如何调节临界期?当前的工作确定了相互作用在稳定称为微管的结构聚合物中的作用,以及在稳定树枝状晶体本身的结构中的作用。然而,导致微管稳定性的机制仍有待探索。此外,Nlg2和Nrx-1产生的动力学仍有待确定。这些蛋白质可以通过树突回缩或扩增来调节吗?树突回缩会因星形胶质细胞中nlg2表达的降低而导致吗?作者提供了令人信服的证据,证明星形胶质细胞在调节关键时期的闭合中起着重要作用。星形胶质细胞调节哺乳动物视觉系统9的关键时期可塑性,包括通过分泌的蛋白质chordin-like 1 10和hevin 11的作用。目前的研究表明,星形胶质细胞不仅可以调节感觉系统的关键时期,而且还可以调节运动系统的关键时期。确定关键时期闭合的机制尤为重要,因为闭合的改变会破坏正常的神经发育-因此,发现可能会导致深入了解与精神分裂症等神经发育障碍有关的机制3。此外,确定关键时期闭合的机制可以使研究人员了解大脑在成年后如何变得更少可塑性,为旨在增加脑损伤或疾病后神经可塑性的治疗方法提供了新途径。这项工作还表明,星形胶质细胞在调节关键时期的作用扩展到了无脊椎动物,从而突显了这些细胞在神经系统发育和成熟中的中心地位。越来越明显的是,星形胶质细胞和相关的细胞类型(统称为神经胶质细胞)是神经元可塑性的主要调节剂,尤其是在体内平衡和回路改变的情况下。展望未来,关键时期的研究必须考虑神经胶质的贡献。自然 592,360-361(2021) 点击:使用专业文献翻译功能使用文档翻译功能查看更多生物学文章免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:nature
2021-04-14 19:31:52
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2021-04-08 18:37:12
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