案例报告YousefAl Zoubi1,2，Bashair M.Mussa 2，*，Ankita Srivastava 1，Abdul Khader Mohammed 1，Elamin Abdelgadir 3，Alaaeldin Bashier 3，FatheyaAl Awadi 3和Salah Abusnana 4,51. 沙迦大学医学研究所沙迦，阿联酋沙迦27272； u19105816@sharjah.ac.ae（Y.A.Z.）; ankita2112@gmaicom（A.S.）; amohammed@sharjah.ac.ae（A.K.M.）2. 沙迦大学医学院基础医学系，阿联酋沙迦272723. 迪拜卫生局，迪拜医院，阿联酋迪拜4545； alaminibrahim@hotmail.com（E.A.）; alaaeldin11@gmail.com（A.B.）;alawadi1122@hotmail.com（F.A.A.）4. 阿联酋沙迦大学附属医院糖尿病和内分泌科，阿联酋沙迦72772；萨拉赫.阿不思娜娜@UHS.啊哦5. 沙迦大学医学院临床科学系，阿联酋沙迦27272 * 通讯：bmussa@sharjah.ac.ae；电话：+ 971-65057220 摘要：降血糖事件的复发导致下丘脑控制的正常反调节机制减弱，从而导致低血糖意识不足（HU）。在本病例报告中，我们首次描述了从一名27岁1型糖尿病患者的血液样本中TNF-α，IL-1β，IL-6和IFN-γ的差异表达被诊断患有HU的糖尿病（T1DM）。该抗糖尿病方案目前基于胰岛素注射，但患者正计划开始使用胰岛素泵以更好地控制葡萄糖水平。我们的结果表明，T1DM合并HU的患者中IL-1β，IL-6和IFN-γ的表达有增加的趋势。然而，TNF-α的mRNA水平显示出显着降低。这些观察结果表明全身性炎症可能是HU的根本原因。 关键字：低血糖意识；1型糖尿病；细胞因子炎性标记TNF-α; IL-1β； IL-6；干扰素1. 介绍葡萄糖是大脑的主要能源，可用于促进一些关键过程，例如认知功能[1,2]。低水平的葡萄糖会触发反调节反应（CRR）的激活，该反应主要涉及肾上腺素的释放[3]。下丘脑中的葡萄糖敏感神经元致敏后，交感神经系统介导肾上腺髓质中肾上腺素的分泌[4-6]。医源性降血糖发作的复发经验会导致CRR紊乱，这被称为低血糖相关的自主神经功能衰竭（HAAF）[5,7,8]。后者主要是由于在1型糖尿病（TIDM）患者中使用抗糖尿病药物，尤其是基于胰岛素的治疗引起的[9]。 CCR功能失调的主要结果是肾上腺素对低血糖反应迟钝，进而导致人们对低血糖症一无所知[10]。低血糖无意识（HU）是由于无应对低血糖的自主神经警告症状而出现无症状性低血糖的情况[7]。尽管复发性降血糖发作是导致HAAF的主要原因，但其机制尚不清楚。我们建议低水平的葡萄糖是神经炎症的病因候选物，并且对下丘脑神经元的存活产生不利影响，最终导致到HU。先前的研究通过显示低水平的葡萄糖在糖尿病患者中引起炎症反应来支持这一假设[11]。在此，我们报告一例被诊断患有HU的T1DM患者，我们旨在调查炎症与HU之间的关系（如果有）。2.案例描述2.1.低血糖意识不足（HU）患者自2014年以来，一名27岁的女性被诊断患有T1DM已有8年，其反复出现严重的低血糖和HU。该患者被送至诊所，体重为56公斤，体重指数（BMI）为22.43千克/平方米。该患者的最新空腹血糖和HbA1c分别为258 mg/dl和7.8％。她经常在晚上和不吃午餐时经历无症状的低血糖症。除了对HU的诊断外，她两年前还被诊断出维生素D缺乏症。由于持续使用胰岛素注射剂，她的手臂和大腿有轻度的脂肪肥大。尚未报告与当前状况有关的家族史。2.2.当前和将来的治疗干预该患者目前正在接受超长效胰岛素和速效胰岛素治疗的联合治疗。她每天晚上服用22 U /天的胰岛素地高铁，每天服用总共36 U /天的赖脯胰岛素，分为三剂，早餐前10 U，午餐12 U，晚餐14U。此外，由于维生素D缺乏症，她每天需要服用1片50,000 U胆钙化固醇。未来的管理计划包括使用胰岛素泵以更好地控制血糖。2.3.血样采集和炎性生物标志物评估从HU患者和其他两个受试者中采集了5 mL血液样本：BMI为21.16 kg / m2的30岁T1DM患者和没有糖尿病或任何其他疾病的24岁健康人。本研究是在沙迦大学医院（UHS），迪拜医院（DH）和沙迦医学研究所（沙迦大学，UOS）进行的。该研究获得了UHS伦理委员会（UHSREC042018，2018年4月），卫生署（DSREC-09 / 2018_13，2018年10月）和UOS（REC-17-08-0801，2017年11月）的伦理委员会的批准并进行根据赫尔辛基宣言。要求所有参与者签署以他们的母语写的知情同意书。按照制造商的规程，使用QIAamp RNA Blood Mini Kit（Qiagen，Hilden，德国）从全血中提取总RNA。然后，通过Nanodrop2000分光光度计（Thermo Fisher Scientific，沃尔瑟姆，马萨诸塞州，美国）对分离的RNA进行定量，并通过A260 / A280的比值确定纯度。然后使用高容量cDNA合成试剂盒（美国加利福尼亚州福斯特城的Applied Biosystems）将RNA反转录为1000 ng / mL cDNA。使用QuantStudio 3实时PCR（Applied Biosystems，Foster City，CA，USA）系统进行定量促炎细胞因子基因表达的定量实时PCR（qRT-PCR）实验，总反应量为10 µL包含5 µL 1PowerSYBR 绿色预混液（AppliedBiosystems，FosterCity，CA，美国），1 µL10 µM正向和反向引物（表1），1 µL NFW和2 µL cDNA。循环参数包括在95℃下初始化2分钟，然后在95℃下变性15 s，然后在60℃下退火1分钟，并在60℃下延伸60℃。1分钟，共40个循环。相对基因表达采用2（∆ΔCt）方法确定，甘油醛3-磷酸脱氢酶（GAPDH）被用作看家基因。表1列出了用于特异性扩增TNF-α，IL-1β，IL-6，IFN-γ和GAPDH的人引物序列。用NFW代替cDNA实施的样品被视为阴性对照。表1.用于定量实时聚合酶链反应的人类引物。 2.4.T1DM和HU中炎症标志物的基因表达在qRT-PCR实验中，我们旨在比较T1DM合并HU的患者，无HU合并T1DM的患者以及健康受试者的血液样本中四种细胞因子的mRNA表达。如图1A所示，与健康受试者（对照组）相比，没有HU的T1DM患者和患有HU的T1DM患者的TNF-α表达显着增加，而在没有HU的T1DM患者中，TNF-α表达显着升高。与没有HU的T1DM相比，没有HU的T1DM。 图1.有和没有HU的TIDM患者中炎症标志物的差异基因表达。（A，B，C和D）分别显示健康，没有HUMAN的TIDM和带有HUMAN的TIDM中TNF-α，IL-1β，IL-6和IFN-γ的表达（**** p <0.0001，*** p<0.001，** p <0.01，* p <0.05）。缩写；HU，低血糖意识不足； ns，无统计学意义；无HU，无低血糖意识；w HU，对低血糖症一无所知。与TNF-α不同，与没有HU的T1DM患者相比，患有T1DM和HU的患者IL-1β表达增加。但是，这种差异在统计学上并不显着（图1B）。与对照组相比，在患有和不患有HU的TIDM患者中，IL-1β的表达均显着较高。在IL-6的表达中观察到类似的模式，在有或没有HU的T1DM患者中，IL-6的表达明显高于对照组。此外，与没有HU的患者相比，在HU的患者中观察到IL-6的表达呈上升趋势，但此结果在统计学上不显着（图1C）。如图1D所示，与健康对照组相比，有和没有HU的T1DM患者中IFN-γ的表达均得到了显着提高。尽管与没有HU的T1DM的患者相比，TIDM和HU的患者中IFN-γ的表达有增加的趋势，但这种增加没有统计学意义。3.讨论区HU是一种非常具有挑战性的医学疾病，患者会失去识别低血糖发作的能力，这会增加出现严重后果（例如昏迷）的风险[12]。 HU的发病机理尚待阐明。然而，先前的研究表明低血糖与炎症之间存在联系[12-14]。本报告旨在调查HU与全身性炎症之间的关系（如果有）。我们已经证明，患有HU的T1DM患者的TNF-αmRNA水平约为没有HU的患者的一半。这一发现可能与一些研究相反，这些研究表明，与血糖正常的患者相比，T1DM患者在低血糖期间TNF-α血浆水平升高[15]。但是，这可以由以下事实解释：本报告仅包括一例HU。此外，以前的报告仅调查了与HU不同的低血糖病例。后者涉及低血糖的反复发作，从而导致下丘脑神经功能的操纵。另一方面，以前的研究表明，与其他细胞因子相比，神经系统疾病表现出TNF-α的不同功能作用，这反映了TNF-α对大脑网络的独特影响。已发现更长的TNF-α表达持续时间对于产生该试剂对神经元的不利作用是必需的。这可能为我们的报告[16]中的TNF-α差异表达提供了另一种解释。患有HU的T1DM患者的血液样本中的IL-1βmRNA显示较高水平高于没有HU的T1DM患者。这可能与Nematollahi等人的观点一致。研究表明，健康受试者在胰岛素诱导的低血糖后，IL-1β水平升高[12]。此外，在患有低血糖意识受损的T1DM患者中，IL-6的mRNA表达水平也比有意识的患者更高低血糖症。IL-6是与低血糖相关的最常研究的细胞因子之一。先前的研究表明，高IL-6血浆水平与频繁的低血糖发作有关[17]。最后，对IFN-γ的研究被认为是本研究的新颖方面之一，因为先前的研究均未包括与HU有关的该药物。本报告已经发现与没有HU的患者相比，HU的患者的IFN-γmRNA水平升高。但是，没有统计学意义。尽管目前尚无研究表明低血糖与IFN-γ之间存在任何关系，但已发现IFN-γ破坏了糖尿病脑中大脑的免疫细胞[18]。有趣的是，最近的研究表明，IFN-γ代表糖尿病与痴呆等神经退行性疾病之间的联系[19]。因此，在本研究和我们的未来研究中将IFN-γ包括在内将引起极大的兴趣。我们报告中的主题数量可以视为该研究的主要局限性。在所有招募的T1DM患者中，仅发现一名确诊为HU的患者。在未来的研究中，可以通过使用多中心方法增加样本量来改善这一点。该病例报告的结果表明，假设后者是HU的根本原因，则表明HU与炎症之间存在关系。我们的结果显示，T1DM患者中IL-1β，IL-6和IFN-γ的表达有增加的趋势。然而，TNF-α的mRNA水平显示出显着降低。这些观察结果表明，全身性炎症可能是HU的根本原因。因此，未来需要功能强大且严格的对照研究来进一步评估下丘脑炎症在HU病理生理中的作用。 作者贡献：Y.A.Z.和B.M.M.构思并设计了研究。 Y.A.Z.和A.K.M.进行了实验和数据分析。 B.M.M.解释了结果。 Y.A.Z.起草了手稿。 E.A.，A.B.，F.A.A. S.A.筛选了患者并修改了手稿。 B.M.M.和 参考文献1. 页，K。阿罗拉（J.邱敏；Relwani，R.;康斯特布尔（R.T.）；舍温，R.S.在释放反调节激素之前，全身葡萄糖的小幅下降会引起下丘脑血流量的增加。糖尿病，2008，58，448-452。 [CrossRef][PubMed]2. Wrighten，S.A .； G.G. Piroli；格里洛市Reagan，L.P.糖尿病大脑内部的外观：糖尿病诱发的大脑衰老的原因。 Biochim。生物物理学。 Acta（BBA）分子。基础疾病2009，1792，444–453。 [CrossRef][PubMed]3. Cryer，体育糖尿病患者低血糖相关的自主神经功能衰竭。上午。 J.生理学。代谢2001、281，E1115–E1121。 [CrossRef][考研]4. Z.KamenovTraykov，L.糖尿病自主神经病变。实验医学与生物学进展；施普林格：2012年，德国柏林/海德堡；第176–193页。 [CrossRef]5. 周丙; Teegala，S.B .；Khan，文学士；冈萨雷斯（C. Routh，V.H.低血糖症：下丘脑葡萄糖抑制（GI）神经元在检测和纠正中的作用。面前。生理学。 2018，9. [CrossRef] [PubMed]6. Cryer，体育预防和纠正低血糖症。比较生理学。 2011，1057–1092。 [CrossRef]7. A. Szadkowska；Czyz˙ewska，K.;彼得拉扎克（I.）B.Mianowska；Jarosz-Chobot，体育；Mys´liwiec，M.对1型糖尿病患者的低血糖缺乏意识。小儿科内分泌醇。糖尿病代谢2018，2018，126–134。 [CrossRef] [PubMed]8. 黄，J.J .;帕里克Lacadie，C .；徐D；林W.哈姆扎Schmidt，C .；戴峰; Sejling，A.-S .; Belfort-DeAguiar，R .;等。对1型糖尿病患者缺乏低血糖症意识会抑制大脑对低血糖症的反应。 J.临床。调查。 2018，128，1485–1495。 [CrossRef] [PubMed]9. 杰德斯（J.乔普曼（J.E.）; N.N. 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遗传变异和药物反应阿巴卡韦疗法和HLA-B * 57：01基因型7别嘌呤醇疗法和HLA-B * 58：01基因型17介绍来源于：NIH劳拉·迪安（马里兰州）创建于：2016年9月15日。《医学遗传学摘要》（MGS）是一组具有遗传成分特征的疾病的文章，其在护理时可用的信息有限。主题分为两大类：疾病和药物反应。MGS的目标受众是寻求实用，基于证据的信息以用于临床护理环境的临床医生。这些摘要是由指南驱动的，来自权威来源，经过正式的审核过程，并定期进行更新。遗传变异和疾病皮特-霍普金斯综合征具有明显的遗传成分。TCF4基因的变异会导致该综合征，而TCF4基因的基因检测证实了这一诊断。但是，对于许多其他疾病，潜在的遗传学很复杂。例如，尽管精神分裂症是高度可遗传的，但已经暗示许多基因与该疾病有关，并且目前尚无基因检测。一个人的血型由遗传决定-四个常见血型（A，B，AB和O）由ABO等位基因编码。血清学测试通常用于例如在接受输血之前确定个体的血型。然而，在其他情况下，例如在研究背景下，例如在调查ABO血型与诸如胰腺癌和血栓栓塞性疾病的疾病风险之间的关联时，可以使用基因测试来确定个体的ABO基因型。遗传变异和药物反应不同个体对同一药物标准剂量的反应方式通常存在很大差异。这是因为药物反应会受到年龄，性别，药物相互作用，药物-食物相互作用，合并症，肝肾功能，怀孕和遗传因素的影响。对于越来越多的药物，可以使用基因检测（也称为药物遗传学检测）来优化药物治疗。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药品标签中约有10％包含药理学信息。然而，关于遗传变异的可行信息可能很难找到，而且其推荐来源通常也不同。 MGS将来自不同权威来源的信息汇总到一个地方，并包括摘要，从而在护理点提供可访问的信息。为避免混淆，仅使用通用药物名称。命名表包括等位基因的官方术语和常用术语，并且表型被称为“药物反应”，例如奥美拉唑药物反应。最后，每个摘要均链接至NIH的基因测试注册中心，该注册中心提供有关提供基因测试的实验室的信息以及有关测试的详细信息，包括订购信息。基因测试以确保药物具有治疗目标进行基因检测后开出了少量药物。其原因之一是该药物对特定基因型有效。这些药物包括曲妥珠单抗（仅适用于过表达HER2的特定肿瘤的化疗药物）和马拉维罗克（maraviroc）（仅适用于特定的HIV病毒株（CCR-5营养性HIV-1）的抗病毒药物）。基因测试可以帮助避免特异药物反应进行基因检测的另一个原因是要避免严重的，可能致命的药物反应。一类药物反应是特异的-它们是不可预测的，严重的，与药物治疗的剂量和持续时间无关。FDA建议在开始使用阿巴卡韦（一种用于治疗HIV的药物）治疗之前，对所有个体进行HLA-B *57：01等位基因筛查。这是因为大约6％的欧洲血统的白种人携带此变异等位基因，使他们处于阿巴卡韦引起的超敏反应的高风险中。症状包括发烧，皮疹和急性呼吸道症状。个人的血统可能很重要对于癫痫药物卡马西平，FDA指出，在开始治疗前，应筛查“遗传易感人群”中有血统的患者是否存在HLA-B*15：02。在卡马西平治疗期间，这种变异的携带者最常见于汉族血统的人中，极有可能发生史蒂文斯－约翰逊综合症（SJS）和中毒性表皮坏死溶解（TEN）—这两种都是致命的疾病。HLA-B * 58：01等位基因在汉族人群中也很常见，它与别嘌呤醇疗法（用于治疗痛风）引发的严重皮肤不良反应（SCAR）密切相关。广泛的基因变异与特异药物反应有关异质性药物反应不仅限于变异HLA-B等位基因。对于抗生素庆大霉素，携带线粒体基因（MT-RNR1）变异的具有遗传易感性的人，仅服用一次庆大霉素后就可能遭受不可逆的听力损失。对于需要使用硫嘌呤类药物（例如硫唑嘌呤）进行治疗的个人，FDA建议在治疗前进行TPMT基因分型或表型分型。这是因为携带两个非功能性TPMT等位基因的患者普遍接受硫嘌呤治疗时会经历危及生命的骨髓抑制。基因测试可以帮助优化药物剂量药品标签始终提供标准的剂量信息。但是，越来越多的标签还包括根据患者的基因型（如果已知）调整剂量或选择替代药物的建议。通常，建议对已知影响药物代谢的基因变异进行剂量调整，从而导致活性药物和代谢产物的血浆水平发生变化。细胞色素P450（CYP）基因影响药物水平“ CYP”基因家族编码的酶可代谢超过四分之一的常用处方药。这些基因之一，CYP2D6，特别复杂。已知超过100个变体，其中许多编码具有不同活性水平的酶。根据CYP2D6活性水平的不同，个体对止痛剂可待因和曲马多的反应可能较差。标准剂量的可待因在某些情况下可能无法提供足够的疼痛缓解，而在另一些情况下可能会提供严重的毒性，例如呼吸抑制。此外，标准剂量的多种药物（例如用于ADHD的阿莫西汀，用于治疗乳腺癌的文拉法辛（抗抑郁药），氯氮平（抗精神病药和他莫昔芬）用于治疗乳腺癌）会导致活性药物血浆水平高于预期。CYP2D6活性低或没有CYP2D6活性的个体。这会增加副作用的风险，并可能导致不依从和治疗失败。基因检测的障碍对于医生和遗传咨询师来说，下令进行基因检测以帮助确定特定药物是否有效或安全是相对较新的领域。该领域正在迅速发展，越来越多的全景图证明了这一点。基因测试变得可用。并且存在潜在的法律问题，例如未提供最佳剂量的药物时的责任原因。需要教育和培训。当根据基因型选择药物治疗或特定剂量时，需要更多的前瞻性随机试验来研究临床结局。有效性数据可用于成本效益分析，并可汇总为具有建议性建议的可操作的临床指南。有时，由于临床情况的紧急性质（例如，庆大霉素和新生儿败血症），无法进行基因检测。但是，随着技术的进步和周转时间的减少，基因测试的使用有望增加。例如，氯吡格雷是一种抗血小板药物，用于患有急性冠状动脉综合征的患者以及可能需要进行经皮干预的患者。因为氯吡格雷是一种前药，所以它必须先被CYP2C19代谢才能生效。然而，在CYP2C19活性低或不存在的3％的白种人和15至20％的亚洲人中，氯吡格雷对血小板功能的影响较小或没有影响。幸运的是，“床旁检查”的出现和更快的结果转换意味着可以确定更多的这些患者并提供替代的抗血小板药物。基因检测的使用通常不明确对于华法林，FDA批准的药物标签提供了剂量表，允许根据CYP2C9和VKORC1基因型调整华法林的初始剂量。华法林是一种抗凝剂，可防止血栓形成。如果华法林的剂量太低，则仍有血栓形成的风险，但如果剂量太高，则出血的风险会增加。两种结果都可能是中风的原因。尽管有药物标签的剂量表，但据认为只有不到1％的患者开始使用已知的CYP2C9和VKORC1基因型进行华法林治疗。但是，有趣的是，最新证据表明，CYP2C9和VKORC1变体对华法林水平的影响可能比以前认为的要小，而许多其他临床因素的影响更大。未来基因测试很重要-它可以帮助避免药物毒性并帮助优化药物功效。随着基因测试数量的增加，《医学遗传学摘要》将不断扩大，以帮助确保医疗保健提供者拥有提供循证护理所需的信息。更多医学文章免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。

吸烟对立即种植牙稳定性的影响-前瞻性病例系列研究（上）4.讨论区当前的研究结果表明，吸烟者在美学上立即植入后以及上颌骨的后部区域对植入物稳定性有负面影响。假体加载18个月后，两组之间植入物周围的边缘骨丢失无显着差异。牙科植入物的稳定性是实现适当愈合的关键因素，因此，植入物假体治疗的成功与否取决于骨的质量，植入物的性质以及手术技术[27,28]。在我们使用的植入物中，螺距为2.4毫米似乎很多，但双螺纹设计弥补了这一不足，单螺纹之间的最大距离为1.2毫米。由于可变螺纹设计在冠状部分更宽，在根尖方向更深，因此植入物的主要稳定性也得到了增强。结果，这可以提供很高的初级植入物稳定性，甚至在软骨头上。在美学区域进行的定期测试显示，吸烟者和非吸烟者在植入当天以及手术后24个月的植入物稳定性没有显着差异。尽管在进行假体加载时（手术后6个月），吸烟者的植入物稳定性比不吸烟者低。在上颌骨的后部区域，在植入当天以及之后的6个月内，吸烟者的稳定性较低。 Sanchez-Perez等。在比较吸烟者与非吸烟者时，发现PT值总体上没有显着差异，但是他们发现较高的Periotest值（较低的稳定性）与植入失败的风险增加相关。此外，与不吸烟者相比，吸烟者的治疗成功率显着降低（分别为84.2％和98.6％）。吸烟量的增加导致差异更加明显，因为每天吸烟超过20支的患者5年后的失败率升至30.76％[10]。 Mesa等。同样，吸烟者和非吸烟者的Periotest值也没有差异[9]。随访2年后，两组患者均未观察到植入失败。在上述研究中观察到的差异（描述了在已愈合的牙槽c中进行的植入）可能归因于不同类型的手术方案，因为我们的患者接受了异种骨替代物进行的即时牙槽骨内植入。越来越多的证据表明，植入物的过度活动性（超过约150微米的阈值）会抑制骨整合过程，并可能导致在植入物与周围骨骼之间形成结缔组织层[29]。此外，基于二次稳定性测量，已经描述了可用的临床稳定性测量方法，例如Osstell设备中使用的共振频率分析，适合于预测植入失败的风险[30,31]。RFA和插入扭矩值代表了基本稳定性的两个不同特征，这一点非常重要。 RFA表示对弯曲载荷的抵抗力，ITV表示对剪切力的抵抗力[21]。在皮质骨较厚的情况下，ITV或RFA的测量可能会明显高估，这只能在与皮质骨接触的狭窄区域内提供植入物的初步稳定，而植入物可能无法在其中出现的部分中达到稳定。松质骨。在这些情况下，诸如VTW（可变扭矩功）或IE（插入能量）之类的动态测量方法对于确定实际力至关重要，植入物可以稳定在骨骼中。在我们的研究中，所有病例均立即植入新鲜的牙槽窝中，这意味着皮质骨缺失。根据Lekholm和Zarb分类，骨骼为III级甚至IV级[19]。这就是为什么RFA似乎是可靠的主要植入物稳定性评估方法，并且在这些骨骼状况下与VTW和IE相关联[32]。我们的结果显示，手术时后方吸烟者的平均ISQ值分别为60.4±0.4，不吸烟者后平均ISQ值分别为64.0±0.5和67.2±0.6。可以注意到，在上颌骨后部进行手术时，大多数吸烟者正处于即刻植入的边缘，而不吸烟者超出了这些要求，因此很容易推荐用于两阶段常规负荷植入。六个月后，应谨慎进行吸烟者植入物的装填（可能要使用几个月的临时未完全装满的牙冠），而非吸烟者的植入物可能会装上永久性的牙冠。我们的结果显示，在审美区域，手术时吸烟者的平均ISQ值分别为58.5±0.4，非吸烟者为60.0±5.1，负重时分别为65.52±5.05和67.61±5.11。可以注意到，在上颌骨的美学区域进行手术时，大多数吸烟者的状况低于立即植入的资格，而在大多数情况下，不吸烟者则符合这些要求。六个月后，应始终谨慎地吸烟者的植入物进行装载（使用暂时未完全装载的牙冠几个月），而非吸烟者似乎已准备好永久装载。通过共振频率分析测得的涉及植入物稳定性的先前研究结果是异质的。大部分的作者得出结论，烟草消费与植入物稳定性的差异无关[8,11,12]。 Badenes等人的最新研究。据报道，吸烟者不会影响主要植入物的稳定性，而吸烟者的次要稳定性可能会降低。此外，在愈合期间，在骨整合过程中，吸烟者的植入物稳定性下降了0.91 ISQ点，而在不吸烟者中，植入物的稳定性增加了2.69ISQ点[13]。另一方面，Sayardoust等。结果表明，在植入当天，手术后1天，7天和14天，吸烟者的植入物稳定性显着高于不吸烟者。但是，在植入后28天，两组患者之间的差异并不显着[14]。多样化的研究方案和手术程序阻碍了直接比较获得的结果。关于吸烟对植入物稳定性影响的可用结果存在很大差异，这表明需要进一步探索骨整合过程并澄清导致观察到差异的因素。Alfadda等人最近的荟萃分析。这表明吸烟每年平均使植入物周围的边缘骨损失平均增加0.11 mm [1]。其他荟萃分析证实吸烟者植入物周围的边缘性骨丢失增加[33,34]。在当前的研究中，18个月后的边缘骨丢失量低于上述荟萃分析中报告的大多数结果。这可能归因于不同的手术技术。在我们的研究中，假体负荷后18个月，吸烟者和不吸烟者在牙槽骨中观察到的边缘萎缩在上颌骨的美学区域和后部区域均无显着差异。在当前研究中，吸烟者和非吸烟者在植入物稳定性方面的差异在所有时间点都是相似的。基于ISQ值增加的植入物稳定性生长动力学的统计分析未显示两组之间的显着差异（美学面积p = 0.124，后部面积p = 0.188）。可以得出结论，在植入后的6个月内，吸烟并未明显影响骨整合过程本身。Sun等人的一项研究比较了吸烟者和不吸烟者之间的骨整合过程，结果表明，吸烟者植入后的愈合过程可能较慢。结果表明在植入后的最初几周内，最初获得植入物二级稳定性的时间延长。然而，在术后12周，吸烟者与不吸烟者之间的差异并不显着，这与我们的观察结果一致[11]。另一方面，萨亚库德（Sayardoust）表明，在植入当天，手术后1天，7天和14天，吸烟者中植入物的稳定性显着高于不吸烟者。但是，术后28天，两组患者之间的差异并不显着[14]。吸烟对骨骼代谢有负面影响，它阻碍了肺泡骨髓间充质干细胞的正常功能和增殖。赵等人的研究。结果表明，这些变化还与术后3周至6周吸烟者骨整合障碍和植入物稳定性降低相关[12]。由于我们的研究中使用了不同的手术技术（封闭式愈合），由于在手术后的最初几周内正在进行的愈合过程，因此无法进行植入物检查。通过测量植入后6个月的植入物稳定性，我们发现植入物稳定性生长动力学没有显着差异，这与上述研究一致。当前研究的局限性之一涉及稳定性评估的间接方法的使用。尽管ISQ指数与植入物微动度的大小有很强的相关性，但与之并不完全一致[35]。绝对微迁移率值的测量可能已提供了有关骨-植入物界面质量的更精确信息，并且可能已为吸烟者提供了骨整合过程的更广泛图像。迄今为止，还没有可用的设备可用于临床环境以评估实际的微动性。植入物的稳定性受多种生物学，机械和技术性质的因素影响。在我们的研究中，参数包括年龄，种植体直径，种植体记录长度，近中距和颊-骨尺寸的种植体角度，扭矩和边缘骨丢失。在美学领域，还评估了牙槽窝深度，钻孔深度和植入物在骨中的埋入水平。分别评估每个参数与稳定性测量结果的相关性，以控制研究结果的潜在混淆。Baltayan等人的研究。证明通过共振频率分析的植入物稳定性测量方法适合预测植入物假体治疗的风险-生存率与ISQ测量值相关。此外，记录的所有失败都发生在植入物加载时ISQ小于67时[36]。在我们的研究中，吸烟者在植入物当天的平均植入物稳定性在后部和前部区域均低于该水平。尽管在2年的观察期内生存率达到100％，但在吸烟者中观察到的植入物稳定性显着降低可能被认为是影响该组患者植入物长期预后的因素，因此采用较高的失败风险，例如立即或早期植入物，应谨慎使用，尤其是在存在其他风险因素的情况下[36,37]。在植入物加载之前执行的植入物稳定性测量可以帮助避免这种情况，在这种情况下，将超过适当的骨整合过程所需的阈值植入物稳定性水平。由于牙槽天然骨的存在，许多植入物被插入成角。这就是为什么在很多情况下，用于拧入上层建筑的技术孔会投射到冠的阴唇壁上的原因。特别是在美学区域，这是不可接受的。这就是为什么对所有患者均采用胶结的上层建筑以避免结果变化的原因。拟议的程序使得植入后24个月无法测量ISQ。在研究的这个时间点，我们只能使用Periotest。一些最新研究认为PT值是一种非常可预测的植入物稳定性测量选择，甚至与一段时间内的边缘骨丢失相关。常规的稳定性测量可能有助于植入假体治疗的长期成功[38]。 5.结论吸烟者与不吸烟者之间的主要和次要稳定性差异不大，但可能决定取消手术资格或推迟手术后6个月最终冠的交付，以及延长在吸烟者中临时冠的使用期限案件。与不吸烟者相比，吸烟者在上颌后部的即刻植入物的主要稳定性可能较低。与不吸烟者相比，在吸烟者中上颌骨的美学和后部区域，即刻植入物的次要稳定性可能较低。立即植入过程中，对更多的参与者进行了进一步的研究，并对牙周分析（例如，针尖深度，探查出血）和骨生物学（例如，骨密度分析，骨增加对植入物愈合和稳定性的影响）领域有了更深入的了解仍然需要吸烟者。参考文献1. 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血液循环因子能否发挥作用并延缓您的生物衰老？（上）血液循环因子能否发挥作用并延缓您的生物衰老？（中）5. 结论生物的衰老伴随着生物年龄的增加，从理论上讲，这应该与日历年龄在时间上相关。但是，某些内部病理条件和环境影响会减慢或加速自然衰老过程[2,4,6,9,10,257,258]。5.1. 血管和神经系统衰老在遗传和环境因素的压力下，单位体积的毛细管网络密度会随着年龄的增长而降低。这与体重增加和调节血管生长的生长因子（包括EGF，VEGF，bFGF，PDGF-AB，BMP9 / ENG）的表达自然降低有关（表2）[54,145]。由于NGF表达减少和其他因素，调节血管的血管舒缩反应的神经元数量减少，导致毛细血管的最大管腔大小减少，并减弱了对压力的反应。伴随着激素的变化，肾素-血管紧张素系统的衰减[24,238,259,260]，生长和脉管的调节受损也导致肌肉活动下降，血液凝结增加（也由于高vWF水平）和上升血压随年龄增长[260]。另外，红细胞中血红蛋白浓度的降低导致外周组织中的缺氧性疾病，这反过来增加了生物体中病理性疾病的可能性。免疫反应的普遍减弱，免疫细胞的衰老和组织血液供应的减少会导致慢性感染。这进而改变了生化血浆指标，特别是增强了炎症指标（如PUFA，新蝶呤，β2-微球蛋白，纤维蛋白原）的分泌（表1）。 5.2. 系统性发炎同时，在血浆中，促炎性细胞因子（IL1β，IL6，IL27，TNFα），趋化因子（CCL11，CCL27）和淋巴细胞向炎症部位迁移的分子（可溶性VCAM1）增加。 ，ICAM1和vWF）（表2）[226]。年龄相关炎症的另一个迹象是uPAR +衰老细胞的积累，它会分泌促炎性细胞因子PAI-1和TGFβ。后者减慢了免疫细胞的增殖活性，也可能导致小生境细胞转化为促炎表型[117]。血浆中炎症标志物浓度的增加也与神经和心血管系统的损害有关，并且可以大大缩短预期寿命[206,210]。血液中与年龄有关的代谢物积累会增加炎症反应，这也常常导致心血管系统损伤和肾功能不全（表1）[97,101,112,117]。白蛋白或BUN /肌酐比值和血液中钙水平升高与过早死亡风险和寿命缩短有关[58,59,210]。5.3. 再生和代谢紊乱在衰老过程中，炎症，新陈代谢的变化以及再生和修复能力下降会导致老年性疾病的发展。与年龄相关的影响肌肉组织再生的因子（例如GDF11，PDGF-AB等）的表达变化和分解代谢因子（GDF8，激活素A等）的增加导致心脏和骨骼肌再生的减慢应对伤害[118,127,133]。一方面，随着年龄的增长，生长激素和催产素水平的下降与包括再生过程在内的所有身体系统的生长发育普遍减慢有关。另一方面，由于IGF-1 / IGFBP-3比率的增加，这刺激了高mTOR依赖的代谢活性和胰岛素抵抗[150]。在健康的细胞中，线粒体产生超氧化物歧化酶（SOD），该酶可中和活性氧（ROS），保护细胞器免受损害。 mTOR复合物的高活性降低了自噬，线粒体和SOD的产生。结果，受损的线粒体数量增加，这反过来又刺激了ROS的积累，导致了进一步的细胞损伤[29,33,37]。在一起，代谢活动增加，线粒体功能受损，不足保护性氧化还原分子（例如H2S）的浓度升高和炎症促使NAD +和ROS积累大量消耗[85,86,261]。细胞衰老的这些事件进一步触发了高级病理过程，衰老细胞的积累以及与年龄有关的疾病的发展[262]。 5.4. 观点阻止对寿命产生负面影响的因素是防止早期残疾并延长老年人的活跃寿命的合理策略。在此类策略中，通过临床实践进行测试或将转化为临床实践，可以突出显示通过饮食限制来克服胰岛素抵抗[8]，增加血液循环中的FGF21，胰岛素抵抗的药物治疗（例如，用脱氢表雄酮和二甲双胍[12,14]，GH，催产素，GDF11和TIMP2刺激组织修复[203]，bFGF，EGF，VEGF，PDGF-AB和BMP9促进血管再生，通过施用抗氧化剂来预防“发炎”的发展-炎症分子，包括COX-2抑制剂，白三烯受体拮抗剂，TIMP2或其他基质金属蛋白酶抑制剂[210,263]，可通过施用TM5441类似物克服细胞衰老，并通过mTOR抑制剂（雷帕霉素类似物）优化自噬和线粒体[264] ，含TGF-β抑制剂[110,264]，抗氧化剂治疗[265,266]，减少NAD +衰竭[73]。上面讨论的指标和机制反映了自然和病理性衰老过程。在这篇综述中，我们提议对生物年龄指标和标记物进行全面监测，以显示衰老生物的功能变化（表1和2）。我们还接近有希望的途径，可以进行进一步的研究，以开发健康保护，延缓衰老和让老年人恢复健康，延长活跃寿命的复兴前景。 作者贡献：概念化：N.R.，S.R.，T.B.，A.K .；写作—原始草案：N.R.，S.R .；写作-审核和编辑：N.R.，TB.B.，A.K.，S.R .；验证：N.R.，T.B.，A.K.，S.R .;监督：A.K.，S.R .;资金获取：TB。项目管理：N.R.，TB。所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。资金：这项工作得到了俄罗斯科学基金会（No. 19-18-00058）的支持。致谢：作者要感谢George Fatyanov的技术帮助。利益冲突：作者声明没有利益冲突。参考文献（展示部分文献，可在原网站查看全部）1. 布莱赫尔（M.B.）;卡恩（B.Kahn，C.R.在脂肪组织中缺乏胰岛素受体的小鼠中延长寿命。科学2003，299，572–574。 [CrossRef] [PubMed]2. 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营养素 耐力和抵抗力训练对老年人骨骼肌葡萄糖代谢的影响 耐力和抵抗力训练对老年人骨骼肌葡萄糖代谢的影响（下） 来源于：MDPI Leslie A.Consitt 1,2,3，*，Courtney Dudley 4和Gunjan Saxena 1 1 俄亥俄州大学俄亥俄大学生物医学系，美国俄亥俄州45701； 2 俄亥俄州大学俄亥俄肌肉骨骼和神经病学研究所，雅典，俄亥俄州45701，美国 3 俄亥俄州大学糖尿病研究所，雅典，美国俄亥俄州45701 4 俄亥俄州大学生物科学系，美国俄亥俄州45701； 收到：2019年9月16日;接受：2019年10月18日;发布时间：2019年11月3日 摘要：衰老与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生有关。尽管这个过程是多方面的，但骨骼肌与年龄相关的变化有望导致葡萄糖代谢受损。其中一些变化包括肌肉减少症，胰岛素信号传导受损和葡萄糖利用不平衡。耐力和阻力运动训练已被认可为改善老年人葡萄糖耐量和全身胰岛素敏感性的干预措施。虽然两种运动通常都会提高老年人的胰岛素敏感性，但发生这种运动的代谢途径可能不同，并且可能取决于肥胖和2型糖尿病等既往疾病的状况。在这篇综述中，我们将首先重点介绍骨骼肌与年龄相关的变化，这可能会导致胰岛素抵抗，然后是对老年人对胰岛素刺激的葡萄糖代谢的耐力和抵抗力训练适应性的比较。 关键词：年龄骨骼肌;胰岛素敏感性耐力运动抵抗运动； AS160；丙酮酸脱氢酶糖原 1.年龄和胰岛素抵抗 据估计，60岁以上的人中有30％受2型糖尿病的影响[1]。衰老与葡萄糖耐受不良和全身胰岛素抵抗相关[2-8]，导致这些疾病的因素复杂且可能是多方面的，包括年龄[2]，体育活动减少[9]，发炎[10]，和/或体内脂肪增加[9,11]。由于骨骼肌是胰岛素介导的葡萄糖摄取的主要靶标[12]，因此与年龄相关的该组织的结构和代谢变化也被认为在老年人胰岛素抵抗的发病机理中起主要作用。 2.年龄和骨骼肌萎缩 与年龄相关的肌肉萎缩早在25岁开始，并在之后加速，因此，到80岁时，约40％的外侧股外侧肌（大腿肌肉）丢失了[13]。当前讨论年龄相关的肌肉质量下降（称为肌肉减少症）的许多文献集中在对肌肉力量和力量的不利影响上，导致运动能力丧失和无法进行日常活动，包括爬楼梯和举起物体[14] 。虽然这些显然是至关重要的问题，但也应注意，肌肉减少症对葡萄糖的摄取具有有害作用，因为它减少了胰岛素刺激的葡萄糖处置的可用肌肉量[15]。 Lexell等人的早期工作。 [13]报告说，随着年龄的增长而发生的萎缩是由于I型（氧化性）和II型（糖酵解性）肌肉纤维的损失以及纤维尺寸的减小引起的。 （横截面积）主要影响II型纤维[13]。这些发现后来得到了Coggan及其同事（1992年）的支持[16]，他们报告说，老年人群的腓肠肌IIa型和IIb型截面积与年幼的相比有所减小，尽管百分比没有差异。I型和II型纤维。 除了横截面积的损失外，II型纤维似乎也受到老化过程中葡萄糖代谢的负面影响。单纤维蛋白质组学分析显示，与年轻人相比，经常活动的老年人的II型纤维中参与糖酵解和糖原代谢的蛋白质下调[17]。此外，据报道，与年轻人（约29岁）相比，老年人（~64岁）和年轻人（~29岁）相比，负责胰岛素刺激葡萄糖摄取的转运蛋白GLUT4蛋白在II型纤维中减少，但在I型纤维中没有减少[18]。虽然肌萎缩可能在胰岛素抵抗中起作用，但是骨骼肌内发生的与年龄有关的代谢和细胞变化被认为具有重要作用，并且一直是研究人员试图阐明与年龄相关的胰岛素抵抗的细胞内机制的焦点。目前的审查将概述其中的一些机制，然后进行讨论和 改善老年人胰岛素敏感性的两种有效干预措施的比较：耐力和抵抗运动训练。 3.年龄和骨骼肌胰岛素抵抗 为了研究引起胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少的细胞机制，一些研究已经检查了骨骼肌中胰岛素信号传导级联。在人[2,8]和动物[19-21]模型中都报告了骨骼肌胰岛素信号的年龄相关损伤。在健康，对胰岛素敏感的个体中，胰岛素与胰岛素受体结合以启动信号传导级联反应，这涉及胰岛素受体的磷酸化，胰岛素受体底物1（IRS-1）与磷酸肌醇3激酶（PI3K）的缔合，苏氨酸的Akt2磷酸化308和473位丝氨酸，以及AS160在许多位点上的磷酸化，使4型葡萄糖转运蛋白（GLUT4）易位到质膜[22,23]。葡萄糖进入肌细胞（肌细胞）后，会经历非氧化性葡萄糖处置（主要是糖原合成）或线粒体葡萄糖氧化（图1）。 为了研究胰岛素信号传导障碍是否会导致与年龄相关的胰岛素抵抗，我们小组研究了久坐的成年男性和女性，年龄范围广泛（18-84岁），均在基线和60分钟内进行了股外侧肌活检。高胰岛素-正常血糖钳夹[2]。我们确定，随着年龄的增长，胰岛素刺激的AS160在丝氨酸588，苏氨酸642和丝氨酸666（而不是丝氨酸318或751）上的磷酸化会受到损害，并伴随着全身胰岛素抵抗的发生[2]。先前的研究已经确定胰岛素可以诱导AS160在丝氨酸318，丝氨酸588，丝氨酸751和苏氨酸642上的磷酸化[24]，并且这些位点位于Akt磷酸化的共有序列内[24]。有趣的是，胰岛素刺激丝氨酸473上的Akt磷酸化保留在我们的老年人中，这表明已知另一种调节AS160磷酸化的激酶和/或磷酸酶[25–27]在与年龄相关的AS160磷酸化损伤中起作用。无论损伤的来源如何，衰老对胰岛素刺激的丝氨酸588和苏氨酸642磷酸化均具有负面影响，这一事实至关重要，因为据信这两个位点对GLUT4易位性的综合影响最大[24]。 与我们的发现相反，Peterson等人。 [8]，报道了在老年人中AS160上游的损伤，其与体重指数（BMI），脂肪质量和习惯性体育活动相匹配的年轻个体。在那项研究中，高胰岛素血症20分钟后，老年人的骨骼肌Akt活性低于年轻人。不同的发现可能是由于测量了磷酸化与活性之间的关系。然而，也可以想到，Akt测量的时机发挥了作用。我们以前曾报道过，老年人对高胰岛素血症的代谢反应延迟[28]，并且在胰岛素刺激20分钟后，无论年轻人还是老年人都不会达到稳态的葡萄糖摄取。因此它是在老年人中，高胰岛素血症期间骨骼肌Akt活性可能减弱，但在达到稳定状态时，其骨骼肌Akt活性可恢复至其年轻同龄人。但是，仍存在与年龄有关的特定位点AS160磷酸化缺陷，至少部分导致老年人的胰岛素抵抗。迄今为止，还没有已知的研究以人类的纤维类型研究年龄对胰岛素信号的影响。然而，据报道，在老年大鼠中，离体大鼠比目鱼肌（主要是I型纤维）中胰岛素刺激的Akt磷酸化受到了损害，但上表皮比目鱼肌（主要是II型纤维）却没有受损[20]，这表明应该在人类中进行进一步的研究。 图1.人体胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖代谢概述。胰岛素与胰岛素受体结合后，它会激活信号传导级联反应，从而导致4型葡萄糖转运蛋白（GLUT4）易位至质膜，从而促进葡萄糖吸收进入肌肉细胞。进入细胞的大部分葡萄糖要么以糖原的形式存储，要么在线粒体中被氧化，要么转化为乳酸。 IRS-1：胰岛素受体底物1； PI3K：磷酸肌醇3-激酶； GS：糖原合酶； PDH：丙酮酸脱氢酶。 在某些[2,18,29]，但并非所有[29-31]研究中，骨骼肌GLUT4随着衰老而减少。这些不一致的发现可能部分归因于受试者之间的纤维类型差异。加斯特等。[18]报告说，与年轻人（平均年龄：29岁）相比，股外侧肌II型纤维中GLUT4的年长者（平均年龄：64岁）减少了约25％，而在I型纤维中没有观察到差异。尽管整个肌肉中GLUT4的含量很重要，但是响应胰岛素刺激的信号而特别位于质膜中的GLUT4的含量具有更大的生理意义。不幸的是，由于通过传统技术分离质膜所需的组织数量，尚无已知研究调查人类衰老对GLUT4转运的影响。据报道，在老年（24个月）大鼠的股四头肌中，响应胰岛素，GLUT4易位至质膜的能力受损[32]。两者合计，这些结果表明，与年龄相关的胰岛素信号转导障碍可能有助于减少GLUT4从细胞内GLUT4储存囊泡（GSV）到质膜的运输，最终导致胰岛素抵抗和衰老。 4.年龄和非氧化性（糖原合成）和氧化途径 据报道，与年轻人相比，老年人的胰岛素刺激的非氧化处置率降低了[33-35]。尽管非氧化代谢可以包括糖原合成以外的其他途径（即磷酸戊糖和己糖胺生物合成途径），但大多数骨骼肌的非氧化代谢是通过糖原合成途径发生的，这将是本综述的重点。早期研究表明，老年人的静息骨骼肌糖原存储量比年轻个体低约60％[36]，这表明年龄相关的糖原合酶途径受损。支持这一点的是，据报道，与年轻人相比，在老年人中胰岛素刺激的骨骼肌糖原合酶活性降低了[34,37]。 当体重和体重指数相匹配[39]以及将氧化速率归一化为总葡萄糖处置量时[40]，也有证据支持老年人胰岛素刺激的葡萄糖氧化受损。老年人降低了胰岛素刺激的葡萄糖摄取的事实（可能是通过降低的胰岛素信号传导以及可能是如上所述的GLUT4引起的）常常混淆了准确比较负责肌肉内葡萄糖利用的细胞内途径的能力。例如，老年人中细胞内途径的活性降低（氧化或糖原合酶）可能仅归因于进入肌肉的葡萄糖减少（即，葡萄糖可利用性降低）。为了控制老年人降低的葡萄糖摄取量，Gumbiner等人。 [40]使年龄较大的个体的胰岛素刺激的葡萄糖摄取与年龄较小的个体相匹配，并报道了老年人的全身葡萄糖氧化减弱，而两组之间的非氧化代谢（包括骨骼肌糖原合酶测量）相似。根据他们的发现，他们得出结论，与年龄有关的胰岛素刺激的葡萄糖氧化减少可导致与衰老相关的胰岛素抵抗，而与葡萄糖摄取的缺陷无关。 我们的小组推测，在控制胰岛素刺激的葡萄糖摄取时，老年人的肌内葡萄糖可能会优先从氧化运往厌氧代谢。在高胰岛素-正常血糖钳制过程中，我们报道了在正常化后的葡萄糖摄取后，老年人的血浆乳酸水平高于年轻人群。特别令人感兴趣的是，胰岛素刺激的乳酸盐增加与骨骼肌丙酮酸脱氢酶（PDH）调节（磷酸化）受损有关[41]。 PDH是一种线粒体酶，可将葡萄糖（丙酮酸）的副产物转化为乙酰辅酶A，并进入柠檬酸循环进行氧化。其他人也报道了在胰岛素刺激期间老年人骨骼肌PDH通量减少[8]，突显了一种潜在的机制，其有助于减少葡萄糖氧化。综合起来，这些研究提供了证据，表明在胰岛素刺激的情况下，骨骼肌PDH的调节可能会因衰老而受损，从而导致葡萄糖减少 氧化，可能对代谢柔韧性和胰岛素敏感性有不利影响[42,43]。 5.老年人的体育锻炼，运动和胰岛素敏感性 长期以来，体育锻炼与年龄增长的个人优越的健康状况和生活质量的提高相关[44]。哈佛校友健康研究的一项研究表明，没有重大健康风险的老年男性（平均年龄：66岁）可以通过成为“周末战士”（每周至少1000 kcal）来减少死亡的风险[45]，这表明即使每周进行一到两次运动也可以延长一个人的寿命。与不活动的老年人相比，一生中一直活跃的老年人的代谢健康水平更高[46]。许多研究人员认为，随着年龄的增长，体育活动的减少是决定与年龄相关的胰岛素抵抗程度的主要因素[9]。据报道，缺乏运动是造成7％的2型糖尿病病例的原因[47]，而参加运动会增加个人无糖尿病的寿命[48]。鉴于传统研究的重点是尝试确定运动强度对改善胰岛素敏感性的要求，而目前的研究表明，总累积活动时间是最重要的变量改善久坐的人的胰岛素敏感性[49]。考虑到骨骼肌在葡萄糖处置中的重要性，响应运动引起的肌肉收缩而发生的肌肉适应可能有助于改善胰岛素敏感性。尽管不是当前论文的重点，但急性运动对新陈代谢的影响不应忽略，在其他地方进行回顾[50]。许多对照运动训练研究表明，与年轻人相比，老年人的全身胰岛素敏感性和骨骼肌代谢得到改善，从而成为改善或预防老年人群胰岛素抵抗的有效干预措施[2,3 ，51–53]。以下将描述已记录的骨骼肌细胞内适应性变化，这些变化可响应耐力或抵抗力训练而提高老年人的胰岛素敏感性。 6.耐力训练 研究耐力训练对中老年男性影响的早期研究表明，与年轻人相比，他们在全身有氧能力和骨骼肌代谢适应能力方面有相当的提高[54]。随后的研究旨在探讨骨骼肌的细胞机制，耐力训练可改善老年人胰岛素敏感性，包括改善胰岛素信号级联和葡萄糖利用。 6.1老年人的耐力训练和骨骼肌胰岛素信号传导 尽管有报道说耐力训练会增加老年个体的骨骼肌Akt蛋白质含量[37,55]，但当将其标准化为总蛋白质时，似乎不会改变胰岛素刺激的Akt磷酸化水平[2,55]或较年轻的个体[56] 。尽管这些发现暗示由于蛋白质增加，Akt的容量可能会增加，但它们也表明，如果存在改善的敏感性/效率，则它位于Akt的下游。为此，我们的研究小组报告说，在3个月的中等强度耐力训练（VO2peak为70-75％VO2peak）中，无论肥胖和肥胖的年轻人和老年人，在丝氨酸位点588上胰岛素刺激的AS160磷酸化水平升高（〜25％）。妇女[2]标准化为AS160总蛋白时。特别令人感兴趣的是，我们还观察到了老年人（而非年轻人）中胰岛素刺激的AS160苏氨酸642（〜57％）和丝氨酸666（〜80％）磷酸化位点的改善，这表明年龄较大的个体可能对中度的人特别敏感。增强AS160磷酸化的强度耐力训练[2]。虽然尚不清楚AS160丝氨酸666对GLUT4易位的影响，但这些发现支持改善胰岛素敏感性的机制，因为AS160苏氨酸642对葡萄糖的摄取至关重要，丝氨酸588上增强的磷酸化对GLUT4易位具有额外的刺激作用[ 24]。 初步证据表明，老年人体内和年轻人体内脂肪的增加都可能减弱运动训练对AS160的影响。与我们在非肥胖人群中的研究结果相反，在肥胖，年龄较大的成年人（包括饮食引起的体重减轻）中进行了6个月的中等强度（60-70％VO2peak）耐力训练，并未改善胰岛素刺激的AS160磷酸化（使用抗体）设计优先检测位点苏氨酸642）[57]。同样，在年轻的肥胖个体中进行短期训练对胰岛素刺激的AS160磷酸化没有影响[58]。 在过去的几年中，高强度运动训练因其减少的时间投入和提高的年轻人对胰岛素敏感性的能力而备受关注[59]。数据表明，这些胰岛素增敏作用可扩展至老年人[52,60]。此外，据报道，在没有减轻体重的情况下，需要高强度而不是中等强度的运动来改善肥胖，老年个体的全身胰岛素敏感性[52]。最近，Mandrup等。 [60]研究了3个月的高强度有氧运动训练（骑自行车）对久坐，体重正常，绝经后妇女的影响。结果表明，高强度运动可增加胰岛素刺激的葡萄糖摄取和骨骼肌Akt磷酸化（但不包括糖原合酶活性），这与以前的发现不同包括中等强度的运动（在上下讨论）。虽然这是调查高强度运动训练对老年受试者胰岛素信号传导影响的唯一已知研究，但它可能通过与传统的中强度耐力训练不同的细胞机制，提供了改善肌肉中胰岛素作用的证据。有必要进行进一步研究，研究在Akt下游进行高强度运动训练的效果，尤其是在肥胖的老年人中。 除了增强胰岛素信号传导外，在老年人的耐力训练中，增加的GLUT4可用性还可能在改善胰岛素敏感性中发挥作用。据报道，中等强度的耐力训练从7天到6个月不等，可使老年人骨骼肌GLUT4蛋白含量增加10％至106％[2,30,31,37,55,61,62]。有趣的是，最短的培训时间在GLUT4中获得了最大的收益。考克斯等。[30]报告说，在VO2peak为〜75％的情况下连续7天骑自行车1 h，老年女性（54％）和男性（106％）的骨骼肌GLUT4升高，而年轻女性中骨骼肌GLUT4的升高也相似。这些数据以及年轻个体的结果[63]表明，中等强度，高频，耐力训练会在一周内显着增加GLUT4，尤其是如果该肌肉被大量征用（即，骑行过程中的巨大肌群）而没有其他改善的话在随后的几周训练中观察到。与可能会因肥胖而受损的胰岛素信号传导改善不同，据报道，训练导致的GLUT4升高在老年肥胖者中[55]，以及老年2型糖尿病患者[31]。 总而言之，似乎胰岛素信号级联的改善和GLUT4可用性的提高可能至少部分地有助于响应中度至高强度耐力训练的老年非肥胖个体的胰岛素敏感性增强。肥胖和/或2型糖尿病的成年人可以通过耐力训练获得增加GLUT4蛋白含量的好处，这可能有助于通过这类运动训练改善他们的胰岛素敏感性。 点击查看：更多医学文章 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行操作。

有关药物性肝损伤的临床和研究信息——能量饮料篇上一篇：咖啡因篇 能量饮品更新：2020年6月20日 总览介绍能量饮料被定义为高咖啡因含量的非处方商业饮料，其广告宣传为提高能量，包括提高心理警觉性和身体机能。杂货店，营养中心，饮料店和互联网上提供50多个品牌的能量饮料。摄入过多的能量饮料与临床上明显的急性肝损伤的几种情况有关，这种损伤可能是严重的并导致致命或紧急的肝移植。能量饮料中造成肝损伤的成分尚不清楚，咖啡因本身并未与肝损伤相关。背景能量饮料定义为高浓度咖啡因的饮料，旨在提高能量，增强身体和运动表现以及提高心理警觉性。能量饮料于1990年代后期首次投放市场，并随后变得流行和广泛使用。商业产品的咖啡因浓度以及其他特征（例如碳酸化，调味剂，糖和甜味剂，维生素，矿物质，氨基酸和植物成分）差异很大。受欢迎的品牌包括Red Bull，Monster，Rockstar，NOS Energy，Xyience，Bang，Celsius，Zevia，FullThrottle和KickStart。这些产品的咖啡因含量从5到40毫克/盎司不等，单份（8到24盎司；235-710毫升）可能含有300毫克的咖啡因。咖啡因也存在于普通软饮料中，但其含量通常与茶相似（2至5毫克/盎司；每12盎司罐装24至60毫克），尽管含咖啡因的软饮料品牌也很受欢迎（百事可乐Max，Jolt可乐，山露能量）。下表列出了精选能量饮料和软饮料中的平均咖啡因含量。咖啡因已被证明具有精神活性，并能提高机敏性和清醒性，并改善身体和运动表现，尽管程度较小且个体间差异较大。典型的咖啡因耐受性良好，与严重的副作用或长期不良后果无关。咖啡因的不良反应通常与剂量有关，可能包括神经质，烦躁，失眠，头痛，心跳加快，震颤和胃肠道不适。高剂量（通常每天超过1000毫克）中的咖啡因会产生严重的毒性，其表现为精神错乱，过度焦虑，躁狂，幻觉，癫痫发作，横纹肌溶解，心肺停止和死亡。美国提供的精选软饮料和能量饮料中的咖啡因含量 *浓度和体积四舍五入。一些商业产品具有多种配方，风味和特殊名称。缩写：aa，氨基酸；矿物质维生素，维生素。 肝毒性含咖啡因的能量饮料被广泛使用，并且通常具有良好的耐受性。没关系，过量服用会导致咖啡因中毒，伴有震颤，精神错乱，躁狂，木僵和昏迷，心律不齐和心肺功能衰竭。此外，有几例单例肝损伤与使用富含咖啡因的能量饮料有关。这些报告通常没有完整记录，也没有完全令人信服。在某些情况下，肝损伤类似于急性肝坏死或局部缺血性肝炎（病例1），可能是由于药物过量或心脏骤停所致。在其他情况下，并未完全排除其他诊断（案例2）。此外，还不清楚能量饮料的肝效应是由咖啡因本身还是由其制剂中所含的其他成分引起的，例如维生素，草药或其他植物产品。关于咖啡因过量的报告，包括尸检，肝损伤的病例，没有或没有提及。因此，咖啡因不太可能引起肝损伤，但是当过量使用时，广泛使用的各种高咖啡因能量饮料可能会引起肝损伤。可能性评分：C [H]（大量使用可能引起临床上明显的肝损伤的罕见原因）。伤害机制咖啡因被微粒体P450药物代谢酶（主要是CYP 1A2）代谢。患有晚期肝硬化的患者可能摄入的咖啡因会延迟咖啡因的代谢，并在无肝病患者良好耐受的摄入水平下出现咖啡因副作用（神经质，失眠，头痛）。能量饮料通常含有高浓度的咖啡因，但也含有多种其他成分，包括维生素，矿物质，氨基酸，糖和各种草药产品，其浓度和纯度通常是未知的。药物类别：中枢神经系统兴奋剂，黄嘌呤衍生物也见咖啡因案例报告案例1。归因于使用能量饮料引起的急性肝损伤。（1）一名22岁的妇女出现低烧，腹痛，恶心和呕吐，并且在每天饮用10罐能量饮料达2周后被发现肝功能异常。在急诊室检查时，她患有上腹部压痛，但没有其他发现，被送回家中。第二天，她患了黄疸并入院。她否认酗酒或吸毒，并且没有服用其他药物。实验室测试显示ALT和AST明显升高（表），但胆红素，碱性磷酸酶和GGT的水平正常。 INR为1.6。对乙酰氨基酚水平不可检测。没有急性肝A，B，C或E的血清学证据，爱泼斯坦巴尔病毒和巨细胞病毒感染的检测结果均为阴性。她受到保守管理。她没有接受肝活检或影像学检查。血清转氨酶水平迅速下降，四天后出院。一个月后的随访中，她无症状，血清ALT水平正常。关键点 实验室价值 这份简短的报告描述了一位年轻女性，该女性因食用能量饮料两周而出现急性肝坏死。明显的ALT和AST水平，R值高于100，INR异常，胆红素升高最小以及发病后一周内迅速改善，这是急性肝坏死的典型特征，而不是特发性药物诱发的急性肝炎的典型特征肝损伤。临床表现与急性对乙酰氨基酚过量或急性缺血性肝炎相似，与商业性能量饮料引起的急性伤害相比，这两种可能性更大。能量饮料中导致严重急性肝损伤的成分尚不清楚。没有提供能量饮料的产品名称，但报告中列出的成分包括维生素，矿物质和可能包含咖啡因的“能量混合物”，但未提供其他草药成分。评论案例2。急性肝炎归因于使用能量饮料。（2）一名50岁以前健康的人出现恶心，厌食，上腹部疼痛和疲劳，随后出现尿黑和黄疸，并被发现肝脏检查异常。他报告说，在过去3周中，他一直喝4至5罐能量饮料。他否认有肝脏疾病，药物过敏，酗酒，注射毒品或病毒性肝炎危险因素的病史。他没有服用其他药物或非处方药。最初，血清总胆红素为10.3 mg /dL（直接7.7），ALT 1203 U/ L，AST1802U / L，碱性磷酸酶206 U/L和INR 1.0。急性甲型，乙型和戊型肝炎的检测均为阴性，但抗HCV和HCV RNA均为阳性（560万IU /mL）。抗核和平滑肌抗体阴性。腹部超声未见胆结石或胆道阻塞的迹象。肝活检显示急性肝炎伴桥接坏死和胆汁淤积，但无纤维化。尽管有HCV血清学检查，但由于食用能量饮料而被诊断为肝损伤，怀疑成分为烟酸。恶化几天后，他开始自发改善（表），并在随后的几周随访中无症状，血清氨基转移酶水平正常。没有随访HCV RNA结果。 关键点实验室价值评论该病例报告描述了一名50岁的建筑工人，在开始定期饮用能量饮料（每天4到5罐未申报的产品）后三周出现急性肝炎。重要的是，尽管他没有丙型肝炎的危险因素，也没有以前的感染知识，但他的抗HCV和HCVRNA也呈阳性。作者将急性肝炎归因于食用能量饮料，而不是归因于丙型肝炎，认为他更可能患有无症状的慢性HCV感染。但是，临床表现，肝活检结果和随后的病程与急性丙型肝炎完全相容。该诊断的挑战在于，血清学检测（包括IgM抗HCV）不能可靠地将急性与慢性感染区分开，并且不能明确诊断急性与慢性HCV感染之间的关系取决于血清转化为抗HCV阳性的证据。如果感染随着HCV RNA的消失（随着HCVRNA滴度的上升）而消退，或者最近有明确的暴露史，则感染消退，也可以相当可靠地做出诊断。但是，此类文件并不总是可用，并且很大比例的急性丙型肝炎患者会从头发展为慢性感染。在大病例系列中，急性丙型肝炎占最初怀疑是药物引起的肝损伤的病例的1％至5％。在2000年至2020年之间发表的六例报告的食用能量饮料引起的急性肝损伤病例中，没有一个令人信服，并且大多数有其他可能的解释（缺血性肝炎，服用其他药物引起的肝损伤，对乙酰氨基酚或其他有毒过量）。产品信息代表商品名称能量饮料–Monster®，NOS®，RedBull®，Rockstar®药物分类CNS兴奋剂，黄嘌呤衍生物完整标签NIH国家医学图书馆DailyMed的产品标签 化学配方和结构 引用参考1. 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