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细胞学

发现了CHD7的新活性—对胚胎发育至关重要的蛋白质因子
来源于:PHYS阿拉巴马大学伯明翰分校 杰夫·汉森(Jeff Hansen) H9细胞系(NIH代码:WA09)的胚胎干细胞集落。卡尔蔡司Axiovert示波器以10倍观察。(背景中的细胞是小鼠成纤维细胞。只有中间的集落是人类胚胎干细胞)图片来源:Ryddragyn / Wikipedia 阿拉巴马大学伯明翰分校和德国的Kai Jiao医学博士及其同事进行的研究,对被称为CHARGE综合征的严重先天缺陷的成因提供了基本见解。这些先天性先天缺陷包括严重且危及生命的心脏畸形。研究人员成功地灭活了小鼠胚胎神经c细胞中CHD7的基因,然后严格探测了发育中的心脏神经rest细胞的这种变化如何导致流出道和大动脉的严重缺陷,从而导致围产期致死。胚胎中的心脏缺陷和其他先天缺陷与人类CHARGE综合征缺陷相似。已知CHD7中的人类突变可导致约70%的CHARGE综合征病例。该研究是由焦(Jiao)主持的《美国国家科学院院刊》(National Academy of Sciences)中的共同作者卡里姆·布亚祖尼恩(Karim Bouazoune)博士,德国马尔堡的菲尔普斯大学马尔堡分校和第一作者顺恩博士(V.焦的实验室也阐明了长期以来的争议。其他人先前改变神经neural细胞中CHD7功能的尝试未能在几种小鼠模型中引起心脏缺陷。这项研究的改进是使用更好的分子剪刀删除了CHD7基因的一部分。在当前研究中的一个令人惊讶的发现是发现CHD7的新表观遗传功能,以及其公认的ATP依赖的染色质重塑活性。染色质是一种DNA-蛋白质复合物,由紧密缠绕在组蛋白周围的哺乳动物基因组组成,可形成一串核小体,如项链上的珍珠。像CHD7这样的染色质重塑因子利用ATP的能量来重塑染色质,使选定的基因可用于表达。在单个受精卵长成具有至少200种不同类型细胞的复杂胎儿的过程中,这些特定基因组的开启和关闭是胚胎发育的基础,所有这些细胞均来自相同的DNA基因组,但是使用不同的基因程序进行区分。除了染色质重塑活性外,Jiao和同事还发现CHD7以不依赖ATP的方式起作用,募集组蛋白修饰酶靶向基因组上的启动子或增强子基因座。UAB遗传学系教授Jiao表示:“我们的发现强烈表明CHD7也可以直接招募H3K4甲基转移酶作家来靶向靶标元素。” “ CHD7的双重活性可能代表了在这些靶基因座上协调核小体重塑和H3K4甲基化的有效机制。CHD7核小体重塑剂与组蛋白甲基化机制之间的相互作用可能会形成一个正反馈回路,以稳定目标元件的表观遗传状态。”在这项研究的其他主要发现中,除了显示CHD7在调节心脏神经rest细胞发育中具有重要的细胞自主作用外,研究人员还表明,CHD7基因的单点突变足以引起严重的发育缺陷和胚胎致死率。在哺乳动物中。研究人员还使用转录组学分析显示,CHD7可微调对心脏神经rest细胞发育至关重要的基因网络的表达。他们随后通过蛋白质-蛋白质相互作用筛选,发现CHD7与多种发育障碍突变的蛋白质直接相互作用。其中之一是WDR5,它是H3K4甲基转移酶复合物的核心成分。与WDR5的互动导致发现了CHD7'研究人员说,CHD7蛋白质相互作用组表明,CHD7可能与以前预期的更广泛的生理过程和人类疾病有关。焦说:“重要的是,我们现在提供直接候选相互作用子的分子框架,以研究已知或新的CHD7功能,以及与CHD7相关的疾病或表型的分子病因。”CHD7两种不同功能的发现也可能具有临床意义。“我们的数据表明,携带过早终止密码子和错义突变的患者可能会表现出不同的分子变化,” Jiao说。“因此,这些患者可能需要个性化的治疗干预。”点击:查看更多生物学文章 查看其它分类文章免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。
2020-12-03 19:22:14
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干细胞可能提供治疗蛇毒咬伤的关键
每年,世界各地的人们都遭受约1.8-270万蛇毒咬伤。由于无法获得可用的治疗方法或健康保险,许多此类伤害得不到治疗,导致10万多人死亡,约是永久性残疾的三倍。需要新的疗法来治疗蛇咬伤,这是被忽视的公共卫生问题。一种新的治疗蛇毒咬伤的治疗工具可能来自不太可能的来源-干细胞研究。 在非洲,亚洲和拉丁美洲,约有250种蛇毒被蛇毒咬伤的患病率最高。蛇毒由多种天然毒素,酶,蛋白质和肽组成,它们共同起作用,迅速引起组织损伤或死亡。确切的毒液成分极其多样且取决于物种,因此对每种蛇都具有高度特异性。蛇咬伤可致死或导致终身慢性健康问题,例如神经毒性和神经相关性麻痹,肾脏过度出血后不可逆的肾脏损害或肢体截肢。当前大多数的治疗旨在中和毒液,例如抗蛇毒子。通常,抗蛇毒素是通过人工挤蛇来收获蛇毒的方法(参见图1),并将小剂量的毒液注入供体动物(如马)中以引发免疫反应和产生抗体。然后将这些抗蛇毒抗体注射到蛇咬受害者中,在其中它们选择性地识别并结合蛇蛇毒的结构成分,从而中和毒素。 以这种方式制作抗蛇毒液非常耗时,难以扩大规模,并且必须针对每种蛇毒蛇单独进行。根据世界卫生组织的资料,在过去的20年中,许多抗蛇毒毒素生产商已经停止生产,从而导致供应减少和价格急剧上涨。不幸的是,缺乏有效的替代治疗方法。使用干细胞对抗蛇咬伤 最近,科学家转向干细胞来解决这个问题。研究人员可以使用干细胞来生长称为器官的三维微型器官,该器官可以维持特定器官或组织的基本特征。科学家们第一次尝试从蛇干细胞中提取类器官,以观察它们是否可以在实验室中生长出产生毒液的微型器官。研究人员解剖了9种蛇的毒腺,并成功地从蛇唾液腺中发现的干细胞中生长出类器官(见右图2)。图2:来自毒蜘蛛的蛇毒腺类器官。图片来源:拉维安·范因文(Ravian van Ineveld),荷兰马克西玛公主小儿肿瘤中心。令人惊讶的是,这些类器官包含的细胞可以分泌功能活跃的毒液,这种毒液会对实验室的神经元和肌肉细胞产生特定种类的作用。此外,类器官来源的毒液的成分与直接从蛇中提取的毒液相似。现在,科学家们希望为所有与医学有关的有毒蛇建立一个蛇体类生物体的生物库或储存库,以创造无限量的毒液。自发表最初的研究论文以来,Jens Puschhof说,该组织已经将类器官库扩大到包括更多种类的毒蛇。他补充说,使用类器官的毒液代替挤奶蛇可以帮助生产更安全,更可靠的产品,因为个别蛇的毒液成分存在差异。下一步包括在实验室而不是在马匹中使用毒类类器官来纯化有毒成分并制造抗体,以更有效地制造解毒剂并增强全球通行能力。 蛇毒能治疗肿瘤吗? 蛇毒类器官生物库可能会为其他疾病提供治疗。美国食品药品监督管理局(FDA)先前已批准从蛇毒中提取药物,用于治疗急性脑梗塞,急性冠状动脉综合征和预防手术中的出血。令人惊讶的是,早期研究表明,蛇毒中的肽可能具有抗肿瘤作用。蛇毒称为整合素,如Contortrostatin的部件从蛇铜头蝮contortrix,能抑制在人转移性皮肤癌的实验室模型的血管形成和癌细胞的粘附性。其他研究表明,在毒液中发现的有效肽可能会干扰血管的形成,从而减少乳腺癌小鼠模型中营养物质向肿瘤的传递。毒液生物库的可用性将使科学家能够进一步研究蛇毒成分,以查看是否存在生物医学创新的机会。咬每五分钟有50人被蛇咬伤,在这场默默的医疗危机中,有一个人会死。新颖的干细胞研究已使科学家能够在培养皿中成功生长出产生微毒的类器官,可将其用于开发可及且负担得起的抗蛇毒血清疗法。开发蛇毒腺类有机体的这项科学创新有可能使全世界的人们免于致命的蛇咬和其他疾病。______________________________________________________点击:查看更多生物学文章 试用免费文档翻译 免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源:isscr
2020-11-17 19:11:29
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