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蛋白质限制的抗衰老作用

蛋白质限制的抗衰老作用

生物学 研究 文档翻译
204
2021-01-15 18:35:19


项动物研究表明,限制饮食中支链氨基酸的摄入可通过调节mTOR信号传导途径来延长寿命。但是,在人们推荐这种饮食之前,需要更多的研究。

饮食限制可以用作延长寿命的观念几十年来一直是衰老研究的核心。但是,饮食限制可能起作用的机制以及所涉及的具体营养成分尚不清楚。有两组人在《自然衰老》(Nature Aging)中写道,一种营养素,支链氨基酸(BCAAs)在果蝇1和小鼠2的衰老中很重要。他们的工作增加了我们对特定饮食成分对衰老的影响的理解,并将以前的观察结果整合到一个连贯的模型中。

BCAA是亮氨酸,异亮氨酸和缬氨酸的三种必需氨基酸,人类无法合成,因此必须完全来自饮食蛋白。亮氨酸是“雷帕霉素的机械靶标”(mTOR)蛋白的有效激活剂,它是细胞生长和分化的关键调节剂。饮食中的蛋白质限制(导致亮氨酸和其他BCAA含量低)和mTOR的抑制均可延长动物的寿命[3,4]。

在当前的第一篇论文中,Lu和他的同事们开始更好地理解限制饮食中的蛋白质延长果蝇寿命的机制。他们专注于雌激素,一种进化上保守的应激诱导蛋白,将氨基酸丰度与mTOR信号传导联系在一起5。 sestrin是抑制mTOR的复合物的一部分-sestrin感知并结合亮氨酸时会释放一种刹车。作者发现,缺乏雌激素的果蝇不能对饮食中的蛋白质限制做出正常反应。他们在雌甾醇(精氨酸407)中鉴定了一个特定的氨基酸残基,该残基可感知氨基酸。在此残基中携带突变的果蝇的mTOR活性低于对照。它们还具有更长的寿命,并且可以防止高蛋白饮食对人的寿命造成负面影响。


在第二项研究中,Richardson和collagues2提供了BCAA限制饮食对小鼠影响的补充数据。与之前的一项研究相比,他们观察到,在整个生命周期中,喂食BCAA限制饮食的雄性小鼠的寿命得到了显著延长,相当于饮食蛋白质限制的益处。有趣的是,雌性小鼠没有表现出BCAA或饮食蛋白质限制的寿命延长,如果BCAA限制在中年开始,对雄性小鼠的益处将大大减少。因此,两项研究共同指出mTOR是BCAA限制相关益处的主要介导者(图1)。


老化的支链氨基酸.png


图1老化的支链氨基酸(BCAAs)。 a:认为雌二醇蛋白与BCAA亮氨酸结合。当被亮氨酸螯合时,sestrin不能作为抑制雷帕霉素(mTOR)蛋白质靶蛋白的复合物(未显示)的一部分发挥作用。 b:Lu等人1报道,限制果蝇中的膳食BCAA可以增强雌激素对mTOR的抑制作用。降低的mTOR信号传导产生抗衰老作用。理查森(Richardson)等人[2]发现,限制BCAA对小鼠也具有抗衰老作用,支持这一途径对多种物种共有的观点。
 

Lu等。继续提供证据表明-至少在果蝇中-雌三醇介导的mTOR抑制作用通过激活肠内干细胞中称为自噬的细胞内循环过程来改善肠道功能。这些发现与大量文献很好地吻合,表明雷帕霉素对mTOR的直接药理抑制作用可增强自噬并延长寿命,并延长了模型生物在相对良好的健康状态下的寿命。然而,在小鼠中,雷帕霉素的作用似乎比BCAA限制作用更强,并且对性别的依赖性更低,这表明这些干预措施之间存在关键差异。对于这些差异,有几种可能的解释。例如,BCAA限制对mTOR的非依赖性作用可能抵消了这种饮食干预的某些益处,或者雷帕霉素引起的更有效的mTOR抑制作用可能对下游途径产生不同的影响。


低碳水化合物生酮饮食,其蛋白质含量通常低于对照饮食,也可以增加小鼠的寿命和健康寿命[8,9]。在接受生酮饮食或饮食蛋白质限制的动物中,成纤维细胞生长因子21(FGF21)的表达上调,这与饮食蛋白质限制对长寿的影响有关。有趣的是,理查森等。发现初步证据表明,寿命更长的雄性小鼠终生BCAA限制会导致FGF21上调,而寿命短的雌性小鼠则不会。 FGF21对mTOR信号传导的影响是复杂的,但是有证据表明在不同组织中都有激活和抑制作用。未来的研究应针对这两种饮食干预以及雷帕霉素对mTOR的直接抑制作用,探讨其重叠和不同的作用机制。

总之,当前的研究提供了有关膳食蛋白质,尤其是BCAA增强进化上保守的长寿机制的机制基础的重要见解。一个清晰的图景显示,雌激素如何感测特定氨基酸以调节mTOR信号传导和自噬,从而在衰老过程中保留肠道干细胞的功能。尽管许多细节尚待阐明,并且mTOR的其他下游靶标可能与哺乳动物的衰老有关,但这些研究代表了向前迈出的关键一步。

在过去的十年中,流行文化越来越趋向于人们应该采用延迟啮齿动物衰老的营养策略的想法。我们应该考虑限制蛋白质或BCAA作为健康生活方式的选择吗?流行病学数据支持蛋白质摄入过多与健康状况较差和死亡率增加有关的观点。但是,即使在患有慢性肾脏疾病的人中(蛋白质限制是一种受欢迎的临床干预措施),也不清楚蛋白质限制是否对死亡率产生影响12。还要注意的是,大多数人类证据表明高蛋白对健康的负面影响来自可能进食过多的人群。活动水平是动物研究中尚未解决的另一个因素。尽管是推测性的,但蛋白质或BCAA的限制对久坐不动的人与经常活动和经常运动的人产生的影响似乎大相径庭。

也有其他考虑。遗传背景对于饮食限制的反应至关重要,采用相同的低热量方案可以延长某些小鼠品系的寿命,而在其他小鼠品系中则可以缩短寿命13。尽管去年发表的一项研究发现蛋白质限制对果蝇所测试的遗传背景的约四分之一有影响,但尚不清楚遗传变异如何改变饮食中蛋白质或BCAA限制对小鼠的影响14。

还有证据表明,晚些时候开始的饮食限制可能会降低啮齿动物的利益,并在某些情况下导致过早死亡15。有趣的是,理查森及其同事的数据似乎暗示了这一点,他们发现,从16个月大(可能相当于人类50岁)开始对BCAA进行限制似乎导致约四分之一的女性老鼠早死。也许与此相关,年轻人的饮食蛋白质摄入与较高的全因死亡率相关,但是这种关系65岁左右就相反,因此,较高的蛋白质摄入与较低的成年人死亡率相关16。

综上所述,这些观察结果表明,尽管蛋白质和BCAA限制饮食是探索衰老基本机制的有力研究工具,但建议普通人群采用该饮食为时尚早。对于65岁以上的人或已经拥有健康积极的生活方式的人尤其如此

 


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来源于:nature


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