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挤压生命并塑造生命的秘密力量

挤压生命并塑造生命的秘密力量

生物学 细胞 文档翻译
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2021-01-15 18:48:07


科学家正逐渐掌握从胚胎到成年人体内机械力的作用。

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诸如斑马鱼之类的发育中的胚胎在生长时依靠物理力来雕刻它们。图片提供:Philipp Keller / HHMI Janelia研究园区


首先,胚胎没有前或后,头或尾。这是一个简单的细胞范围。但是很快,平滑团块开始改变。球体中间的流体池。细胞像蜂蜜一样流动,占据了未来身体的位置。细胞片折叠折纸样式,建立一个心脏,肠道,大脑。

没有挤压,弯曲和拉扯成长中动物的力量,这一切都不会发生。即使到了成年期,其细胞也会继续对彼此之间以及与环境之间的推拉关系做出反应。

但是,在纽约洛克菲勒大学研究形态发生的发育生物学家艾米·谢尔(Amy Shyer)说,身体和组织的形成方式仍然是“我们这个时代最重要的,但仍知之甚少的问题之一”。几十年来,生物学家一直专注于基因和其他生物分子塑造身体的方式,主要是因为分析这些信号的工具容易获得并且一直在改进。机械力受到的关注要少得多。

西班牙巴塞罗那的加泰罗尼亚生物工程研究所的机械生物学家Xavier Trepat说,但是只考虑基因和生物分子“就像您正在尝试只用字母的一半写一本书一样”。

在过去的20年中,越来越多的科学家开始关注力学在各个发育阶段,器官和生物体中的重要性。研究人员已经开始定义细胞感应,响应和产生力的机制。他们通过发明定制工具和技巧,结合激光和微量移液器,磁性颗粒和定制显微镜来做到这一点。大多数研究人员正在使用培养皿中培养的细胞或组织来探测机械信号。但是有几个小组正在研究整个动物,有时他们会发现工作原理与孤立组织中明显的原理不同。这些体内伦敦大学学院的发育生物学家罗伯特·梅尔(Roberto Mayor)说,研究面临许多挑战,例如测量复杂组织中的微小力量,但它们对于理解力量在雕刻生活中的作用至关重要。

随着少数坚定的科学家开始克服这些挑战,他们已经观察到了影响生物学的关键因素-从胚胎存在的最早阶段到生命晚期的疾病。从本质上讲,这些信息可能有助于科学家针对不孕症或癌症等问题设计更好的干预措施。

“力量将在形状发挥作用的每个实例中发挥作用,”法国马赛发育生物学研究所的发育生物学家Thomas Lecuit说。


从一开始就很强大


在胚胎成形之前,它必须破坏细胞光滑球的对称性。在开始了解此过程的遗传和化学控制之后,科学家现在对力学有了更多的了解。巴黎居里研究所的生物学家让·莱昂·马特(Jean-LéonMaître)说:“机械力在发展中的作用逐渐显现出来。” 例如,随着哺乳动物胚胎产生其前,后,头和尾,诸如流体压力和细胞密度之类的物理特性是关键。

马尔特(Maître)的小组研究了由早期小鼠胚胎组成的初始细胞团如何形成一个巨大的充满液体的腔,称为腔。随着该腔的充满,将成为胎儿的细胞在一侧推在一起。第一个对称性破坏事件可确保胚胎正确植入子宫壁,并控制胚胎的哪一侧将成为背部和腹部。尚不清楚的是胚胎如何产生和定位管腔(请参阅“发育压力”)。

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资料来源:参考文献2

当他们对过程进行详细成像时,Maître的团队发现了一些意外情况。“我们看到了这些小气泡,这些小气泡在电池之间形成,”Maître说。“它们是瞬态的-如果成像速度不够快,您就会错过它们。” 这些气泡中的流体来自围绕胚胎的液体,该液体由于外部较高浓度的水分子而被迫进入内部。接下来,研究小组看到了来自单个气泡的水,可能是通过细胞之间的间隙流动的,Maître认为是单个大管腔。

研究人员通过观察跨越细胞间隙的蛋白质,证实了这种情况的发生,这些蛋白质彼此接触,将细胞紧密地粘在一起2。随着气泡的出现,这些粘附蛋白似乎随着细胞被推开而破裂。具有较少粘附蛋白的细胞更易于分离。

Maître说,这是首次观察到加压流体可以通过破坏细胞之间的联系来雕刻胚胎。为什么胚胎会迫使细胞分裂以建立自身?他说:“这似乎效率低下,风险很大。” 他最好的猜测是,该策略的发展并不是因为它是解决问题的最佳方法,而是因为它“足够好”。他希望,该团队正在人类细胞中研究的对胚胎力学的进一步了解,可以帮助体外受精诊所确定要成功怀孕植入哪些胚胎。

在后来的发育中,胚胎在另一个方向上打破了对称性,使头与尾区别开来。加州大学圣塔芭芭拉分校的生物物理学家OtgerCampàs追踪了斑马鱼(Danio rerio)胚胎中尾巴生长的过程。他的小组通过将负载有磁性纳米粒子的油滴注入细胞之间的空间来测量所涉及的力。然后研究人员施加磁场使液滴变形,以便他们可以测量组织对推动的反应。

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为了推动和拉动斑马鱼胚胎中的细胞,科学家将磁场中的磁滴(黄色)扭曲。图片来源:UC Santa Barbara的Alessandro Mongera和OtgerCampàs

他们发现,长尾巴的尖端处于物理学家称为“流体”的状态,即细胞自由流动,受压时组织容易变形。科学家离尾端越远,组织变得越硬。坎帕斯回忆说:“我们知道它正在巩固,但我们不知道其机制。”

细胞之间没有增加硬度的分子-没有分子构成结构基质-但是当研究人员测量细胞之间的空间时,他们发现它们在粘糊糊的尾尖中敞开,但更靠近头部。当细胞聚集在一起时,组织凝固。坎帕斯将过渡过程与包装咖啡谷物的过程进行了比较:谷物可以自由地流入袋中,但变得非常紧密,以至于装满的袋就像砖一样。他计划研究这种机制是否是其他胚胎结构(如肢芽)形成的基础。


尽心尽意

一旦发育中的胚胎自我定位,各个器官就会开始形成。新加坡国立大学的发育生物学家蒂莫西·桑德斯(Timothy Saunders)说:“从根本上讲,我们对任何内部器官的形成方式了解甚少。” (他指出,唯一的例外是肠道。)

这开始改变。例如,桑德斯的小组检查了果蝇果蝇胚胎中的心脏形成。至关重要的事件是,两块组织聚在一起形成一根管,最终将成为心脏。每一块包含两种心肌细胞。碎片必须正确地拉上拉链,成对地配对,以使心脏健康。桑德斯说:“我们经常会看到失调,然后加以纠正。” “是什么导致了纠正?”

事实证明,这是来自心脏细胞本身的一种力量。已知一种称为肌球蛋白II的蛋白质,它是使肌肉细胞收缩的蛋白质的近亲,在拉紧过程中会从每个细胞的中央流向其边缘。当时在读研究生的张少波(现正准备在加利福尼亚大学旧金山分校的博士后职位)想知道,肌球蛋白是否会产生对配对细胞产生拉力的作用,从而打破错配类型之间的联系。

为了检验他的理论,Zhang用激光将成对的细胞切成薄片。牢房相互拉动,就像用剪刀剪断的绷紧的橡皮筋一样。桑德斯说:“我们可以看到美丽的后坐力。” 但是,当研究小组将缺乏肌球蛋白II的细胞切开时,“ mmph一切都没有发生”。肌球蛋白就像手指将橡皮筋拉开一样,正在从内拉动连接处的力。不匹配的单元格,其链接断开,将有另一个机会找到合适的伙伴。

正如英国剑桥大学的研究人员在爪蛙非洲爪蟾的胚胎中发现的那样,简单的细胞增殖也可以发出信号,指示细胞正确安排自身的位置。由物理生物学家克里斯蒂安·弗朗兹(Kristian Franze)领导的研究小组已经知道,随着眼睛和大脑的连接,眼睛神经元会沿着由脑组织僵硬所定义的路径发出轴突(神经元用来相互接触的长投影)。 。眼轴突跟随较软的组织朝向正在发育的大脑的中央枢纽。

为了确定该途径的形成时间和方式,该团队定制了一个显微镜,用微小的探针测量组织的刚度时,他们就可以同时观察体内的过程。弗朗兹说,他们看到轴突到达前大约15分钟出现了刚度梯度,弗朗兹说,他也是德国埃尔兰根-纽伦堡大学医学物理和微组织工程研究所的负责人。

梯度是如何形成的?就像在斑马鱼的尾巴中一样,青蛙大脑中较硬的组织似乎含有更大的细胞密度。当研究小组阻止了正在发育的胚胎中的细胞分裂时,刚度梯度就从未出现过,而且轴突也找不到方向。用细胞填充空间似乎是指导神经系统接线的一种快速有效的方法。


持续压力

完全发达的动物在继续生长或应对疾病时也必须与力量抗衡。例如,当身体膨胀时,皮肤将生长以覆盖它。外科医生在乳房重建术中利用了这一点,在乳房重建术中需要更多的皮肤来覆盖计划的植入物。首先,他们插入一个“气球”,并在几个月内用盐水逐渐充气,拉伸现有的皮肤,直到生长出足够的新皮肤以用于第二次手术。

但是皮肤细胞如何应对这种压力并繁殖呢?干细胞生物学家Mariaceleste Aragona在比利时自由大学(UniversitéLibre de Bruxelles)担任博士后,与CédricBlanpain合作解决了这个问题。她在小鼠的皮肤下植入了一种自膨胀水凝胶的小球。随着水凝胶吸收液体,最终体积达到4毫升,皮肤在其周围伸展。在植入水凝胶的一天之内,阿拉贡(Aragona)看到皮肤外层下的干细胞开始繁殖,提供了可以分化为新皮肤的原材料。

但是,并非所有的干细胞都因这种拉伸而增殖。只有先前未定义的亚群开始抽出新的干细胞。“我们仍然不知道为什么,”现在在哥本哈根大学的阿拉贡(Aragona)说。Blanpain补充说,了解该系统可能会导致促进皮肤生长以进行外科手术重建或伤口愈合的方法。

 

组织的机械特性在异常细胞生长(例如癌症)中也起作用。Trepat说:“实体肿瘤比正常组织更硬。” 他说,部分原因是由于细胞周围多余的纤维网被称为细胞外基质,还因为癌细胞本身正在增殖。

Trepat补充说:“僵化会使癌细胞更具恶性”,他说,如果科学家能够理解原因,他们就有可能设计出能够改变这些物理特性并降低癌症危险性的治疗方法。

在一项相关研究中,洛克菲勒大学的研究人员确定了机械力,这些机械力解释了为什么某些皮肤癌是良性的而某些是恶性的。皮肤干细胞引起两种不同类型的癌症:不扩散到皮肤之外的基底细胞癌和浸润性鳞状细胞癌。每一层都压在下面的基底膜上,一层结构蛋白将皮肤的外层与较深的组织分开。良性基底细胞肿瘤很少会穿透基底膜,但侵略性较强的基底细胞肿瘤通常会逃逸而游走血管,并进入人体其他部位(请参阅“皮肤癌的机理”)。


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来源:Ref.9

干细胞生物学家Elaine Fuchs和Vincent Fiore与老鼠的皮肤一起工作时,发现良性癌症形成了一个更厚,更柔软的基底膜,该基底膜像向下压一样像手套一样包裹着肿瘤细胞。但是侵袭性肿瘤形成了更薄的基底膜。

来自上方的力量也有助于浸润性肿瘤逃脱。鳞状细胞癌会形成一层坚硬的分化皮肤细胞,称为角蛋白珠。通过压在癌的顶部,珍珠帮助肿瘤像通过玻璃的拳头一样穿过脆弱的基底膜破裂。

福克斯(Fuchs)说,在这项工作之前,研究人员已经假定,具有固定身份的分化皮肤细胞不会产生机械力。她说:“我认为这是最大的惊喜。”

接下来,Fuchs和Fiore计划研究细胞如何感知这些机械力,以及如何将其转换为可能产生更多基膜或促进分化的基因表达程序。

洛克菲勒大学的发育生物学家艾伦·罗德里格斯(Alan Rodrigues)说,这个问题-力和基因之间如何关联-是关键。这不仅是皮肤癌的问题。他说:“力学中的深层问题实际上是在思考它与分子之间的关系。”

其他人也在调查此链接。勒奎特说:“不仅仅是,基因可以做任何事情,或者力学可以做所有事情。” “这将是两者之间有趣的对话。”

 

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