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Thapsigargin(TG)呼吸道病毒的广谱抑制剂

Thapsigargin(TG)呼吸道病毒的广谱抑制剂

Thapsigargin是主要人类呼吸道病毒的广谱抑制剂:冠状病毒,呼吸道合胞病毒和A型流感病毒

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4. 讨论

 

我们最近报道,TG在非细胞毒性水平下诱导了有效的宿主抗病毒反应,从而阻断了甲型流感病毒的复制[14]。在这里,我们进一步证明了TG是一种酸稳定的广谱抑制剂,对RSV,冠状病毒(OC43和SARS-CoV-2)和A型流感病毒非常有效。三种主要的RNA病毒类型代表不同的病毒基因组组成和生命周期。在此,TG的抗病毒效力是对可逆的ER应激激活的生理反应,与早期实验使用TG(长时间以高µM浓度)作为凋亡诱导剂的实验形成鲜明对比,后者是最终阶段ER应激的结果。迄今所有积累的证据表明,TG的抗病毒方案无细胞毒性,对RSV,OC43病毒和流感病毒显示出高选择性,并且在小鼠中没有任何明显的不良影响。先前的工作没有发现在连续的次优TG存在下,没有由甲型流感病毒的细胞传代引起的病毒抗性[14]。短TG暴露后至少48小时的持久抗病毒状态,以及其在主动感染之前或期间抑制不同病毒的能力,使得TG(或其衍生物)作为预防性和治疗性抗病毒候选物具有吸引力。此外,TG的抗病毒性能在分别抑制冠状病毒OC43和RSV方面明显优于RDV和利巴韦林。 TG作为抗病毒药的另一个优势是,它在单独的感染以及共同感染中对冠状病毒(OC43和SARS-CoV-2)和流感病毒(苏联H1N1和pdm H1N1)的抑制作用相同。流行性感冒管理的主要问题之一是需要在鼓动治疗之前通过实验室或快速诊断测试确认感染。或根据经验进行治疗,并可能使用针对非流感病原体的流感特异性疗法。诸如TG之类的广谱抗病毒药可能会及时改变这种范例。

为了控制高传染性疾病,必须使用有效的疫苗和抗病毒药。在当前的COVID-19大流行中,疫苗已开始可用于大规模疫苗接种。但是,在一般人群中,尚无针对COVID-19的批准用于预防或早期感染社区的抗病毒药。 WHO团结试验[26]没有发现所检查的抗病毒药物(RDV,HC和IFNB1a)对死亡率或住院时间有任何重大影响。当前用于治疗COVID-19的其他药物,例如地塞米松和氢化可的松,是有症状的免疫调节剂,可调节病毒诱导的“细胞因子风暴”的破坏作用,而不是抗病毒药。因此,即使在有疫苗的情况下,也非常需要可以在活动性感染期间,尤其是在疾病的初始阶段进行干预的有效抗病毒药物。鉴于冠状病毒突变体的出现可能会破坏目前正在使用和开发中的疫苗,以及在人群中共同流行的其他主要呼吸道病毒,因此,对于区分当前和未来的大流行,更需要有效的抗病毒药物,不能区分病毒类型。如果可以将这种口服的广谱抗病毒药分配用于早期干预,而无需建立具体的呼吸道病毒诊断方法,那么在一般实践中,可以预料到TG比目前的抗病毒药具有巨大的潜在实用价值。这种抗病毒药将在减少SARS-CoV-2和其他呼吸道病毒的公共卫生负担方面与疫苗起不可或缺的作用。

我们先前已经确定,TG诱导的ER应激导致UPR是关键的固有免疫驱动程序,其介导一系列以宿主为中心的抗病毒过程,以阻断A型流感病毒复制[14]。在最近的预印本中,据报道,TG在低于其细胞毒性范围的浓度下可有效抑制冠状病毒(hCoV-229E,MERS-CoV,SARS-CoV-2)复制[27]。然而,由原发性内质网应激反应引起的机制性抗病毒基础仍有待充分阐明。值得注意的是,TG处理触发了通用宿主抗病毒防御的下游频谱,这些防御在阻止不同RNA病毒的复制方面非常有效。 TG引发始终增加ER应激基因(DDIT3,HSPA5和HSP90B1)呈剂量依赖性。感染了RSV和OC43病毒TG引发的细胞进一步升高了ER应激基因的表达,但减弱了ER应激基因的诱导。RIG-I相关基因。对于两种病毒类型,TG对子代病毒产生的抑制作用都伴随着病毒转录和病毒蛋白表达的降低。相反,如所检查的所有病毒蛋白检测均无变化所证明,TG靶向翻译后的流感病毒复制,可能涉及翻译后病毒蛋白的修饰和转运。TG引发的细胞感染流感病毒也减弱了ER应激基因反应,但增强了RIG-I相关基因的表达[14]。总之,TG在病毒复制的不同阶段针对呼吸道病毒。 RSV和冠状病毒OC43的转录水平受到抑制,而甲型流感病毒则被翻译后靶向。

 

宿主ER应激和RIG-I相关反应的差异,以及RSV和OC43病毒感染以及TG引发细胞中的流感病毒在病毒阶段抑制方面的差异,表明在激活的多个抗病毒过程中存在功能冗余通过TG在生命周期的不同阶段控制不同的病毒。因此,在TG启动的细胞中,对感染的转录ER应激反应是病毒依赖性的。 RSV和OC43病毒感染在TG引发的细胞中引起强烈的ER应激基因表达,这又与RIG-I相关的转录激活减弱有关。相反,流感病毒感染减弱了TG引发细胞中ER应激基因的转录激活,这与RIG-I相关的转录激活升高有关。值得注意的是,功能性I型干扰素系统似乎在TG-ER应激介导的SARS-CoV-2复制和甲型流感病毒复制的抑制中至关重要[14]。鉴于在TG引发的细胞中,RIG-I相关的应答在RNA病毒类型之间有所不同,因此这种抗病毒信号通路的定性应答(如时间调节)可能比仅仅抑制特定病毒的应答强度更重要。复制。无论ER应激对感染的反应方式如何,TG显然对所有三种主要病毒类型均具有高度保护作用。总之,我们认为TG(或其衍生物)是一种有前途的口服活性广谱抗SARS-CoV-2,RSV和流感病毒的抗病毒药,有望成为下一轮X病大流行的防御者。

 

2. 专利权

PCT / GB2019 / 050977和PCT / GB2020 / 052479涵盖了TG和其他与结构相关的化合物在抗病毒治疗中的用途。 

 

作者贡献:

S.A.-B.,C.A.P。 L.V.G .:概念化,调查,形式分析,撰写-原始草案的准备,审查和编辑; J.J.,J.P.,Z.J.,P.S.,B.L.W。 J.Y .:调查,形式分析,审查和编辑; A.C.B.,K.H.M.,P.G.,C.J.H.,J.N.-V.-T.,I.H.B。和J.L .:概念化,形式分析,审查和编辑; K.-C.C .:概念化,调查,形式分析,资金筹集,撰写-原始草案准备,审查和编辑。所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。

 

资金来源:

SAB在埃及高等教育和科学研究部博士奖学金上; CAP由生物技术和生物科学研究委员会(英国)博士培训计划2(BB /M008770/1)资助;这项工作部分由医学研究理事会概念信任计划(MC_PC_18058),诺丁汉大学,中国国家重点研究与发展计划(2016YFD0500204)和英国环境,食品与农村事务部(DEFRA)资助。 )以及下放的苏格兰和威尔士政府,授权号SV3700;资助者在本文的研究设计,分析,解释或撰写中不起作用。 SARs-CoV2病毒分离物是通过欧洲病毒库全球(EVA-GLOBAL)项目获得的,该项目已从欧盟的2020研究与创新计划中获得了资助,资助项目编号为871029。

 

利益冲突:J.N.-V.-T。目前已借调到英格兰卫生与社会保健部(DHSC)。本手稿表达的观点是作者的观点,不一定是DHSC的观点。其余作者声明没有利益冲突。

 

参考

1. 中心。;郭浩;周鹏;施志霖SARS-CoV-2和COVID-19的特征。纳特微生物牧师。2020年。[CrossRef] [PubMed]

2. I.D.A. Santos; Grosche,V.R .; F.R.G.的Bergamini; Sabino-Silva,R .;雅迪姆(A.C.G.)抗冠状病毒的抗病毒药:用于SARS-CoV-2治疗的候选药物?正面。微生物。 2020,11,1818。[CrossRef] [PubMed]

3. 对手。;袁S.尹X.马丁·桑乔N.松永;帕西湖;Burgstaller-Muehlbacher,S。 De Jesus,P.D .; Teriete,P .;赫尔,M.V .;等。通过大规模的复合用途发现SARS-CoV-2抗病毒药物。自然2020,586,113–119 [CrossRef] [PubMed]

4. 丽娜(B.) C. Boucher;奥斯特豪斯A.S. Monto; M. R.J.惠特利; Nguyen-Van-Tam,J.S.甲型流感感染信息研究中的五年监测奥司他韦耐药性在甲型流感感染患者中的出现。流感其他呼吸道。病毒2018,12,267–278。 [CrossRef] [PubMed]

5. 侯赛因,M。加尔文(H.D.); aw,T.Y .;纳特福德(Nutsford) Husain,M.甲型流感病毒的耐药性:流行病学和管理。感染。抗药性。 2017,10,121–134。 [CrossRef]

6. 今井M.山下; Y.酒井田川Iwatsuki-Horimoto,K .; M.木曾;村上,J. A. Yasuhara;高田伊藤市中岛(Nakajima);等。从日本患者身上分离出来的对baloxavir敏感度降低的A型流感病毒变异体很适合并通过呼吸道飞沫传播。纳特微生物。 2020,5,27-33。 [CrossRef] [PubMed]

7. 戈德希尔(D.H.); te Velthuis,A.J.W .; R.A.Fletcher; Langat,P .; M.Zambon;拉肯比(A. W.S.巴克莱流感病毒favipiravir的药机制。进程Natl。学院科学美国,2018,115,11613–11618。 [CrossRef]

8. 坦佩雷佩特克(A.萨拉塔角沃纳(Wallner) T.库尔迈斯特; Cazares-Körner,A .; T.Visnes;马里兰州赫塞尔曼; E. Kunold; E. Wiita;等。针对病原RNA病毒复制所必需的宿主因子的新型广谱抗病毒抑制剂。病毒2020,12,1423。[CrossRef] [PubMed]

9. 克拉默,F .;史密斯(G.J.D.); R.A.M. Fouchier; Peiris,M .; Kedzierska,K .;多尔蒂(P.C);Palese,P.;肖,M.L .; TreanorJ .; Webster,R.G .;等。流感。纳特版本号Dis。底2018,4,3. [CrossRef]

10. 战斗,工商管理硕士;麦克莱伦(J.S.呼吸道合胞病毒进入以及如何阻止它。纳特微生物牧师。 2019,17,233–245。 [CrossRef]

11. Collins,P.L .;费恩斯河;格雷厄姆(BS)呼吸道合胞病毒:病毒学,反向遗传学和疾病的发病机理。 Curr。最佳。微生物。免疫2013,372,3–38。 [考研]

12. 特纳(T.L.; B.T. Kopp;保罗Paul)兰德格雷夫小Hayes,D .;Thompson,R.呼吸道合胞病毒:当前和新兴的治疗选择。临床结果结果。 2014,6,217–225。 [CrossRef] [PubMed]

13. 利顿(J.韦斯特林,M。Hanley,M.R.Thapsigargin抑制钙泵的肌浆网或内质网Ca-ATPase家族。 J.Biol。化学1991,266,17067-17071。 [CrossRef]

14. 古尔德(L.V.);杨建江Z.张华带领。;埃默斯(R.D.); Dottorini,T .;蒲建刘建张凯毒胡萝卜素在无细胞毒性水平下会诱导有效的宿主抗病毒反应,从而阻断甲型流感病毒的复制。病毒2020,12,1093。[CrossRef]

15. 法拉利,M。 A.Scalvini;明尼苏达州洛西奥; A. Corradi;桑奇尼,M。 E.Bignotti; E. Milanesi;阿杰蒙·马桑(Ajmone-Marsan); Barlati,S。贝洛蒂(D.等。建立和表征用于病毒学诊断实验室的两种新的猪细胞系。J.维罗尔方法2003,107,205–212。[CrossRef]

16. P.A. Jorquera;特里普(RA)通过噬菌斑测定和免疫染色测定定量RSV感染颗粒。在人类呼吸道合胞病毒中:方法和协议;拉皮(Ripp),拉科(Jorquera),拉美(P.A.),编辑;施普林格:2016年,美国纽约,纽约;第33–40页。

17. Spearman,C。没有高斯公式的对与错情况(恒定刺激)的方法。 Br。 J. Psychol。 1908,2,227。[CrossRef]

18. Kärber,G.对药理学系列实验的集体治疗做出了贡献。 Naunyn-Schmiedeberg的Arch。Exp。Pathol。 Pharmacol。 1931,162,480-483。

19. 里德,L.J .;Muench,H。一种估算50%终点的简单方法。是。 J.流行病。1938,27,493–497。 [CrossRef]

20. Mirabelli,C .;贾斯珀斯(M. Boon,M .; Jorissen,M .; M.库克尼;巴迪奥特(D.) Chaltin,P .; A. Marchand;Neyts,J .; Jochmans,D.人呼吸道上皮细胞中呼吸道合胞病毒(RSV)抑制剂的差异抗病毒活性。 J.抗微生物剂。化学药剂师。 2018,73,1823–1829。 [CrossRef]

21. A.R.Fehr;Perlman,S.冠状病毒:其复制和发病机理的概述。方法生物学2015,1282,1–23。

22. E. Keyaerts;李珊;维杰根湖; Rysman,E .; Verbeeck,J .;·兰斯特(M. Maes,P.氯喹对新生小鼠中人类冠状病毒OC43感染的抗病毒活性。抗微生物剂。代理商Chemother。 2009,53,3416。[CrossRef]

23. 刘建曹河;徐敏王X.张华胡华;李Y胡中;钟,W。 Wang,M.羟氯喹,一种毒性较小的氯喹衍生物,在体外可有效抑制SARS-CoV-2感染。 Cell Discov 20206,16,[CrossRef] [PubMed]

24. 布朗(A.J.);元俊杰;格雷厄姆(R.L.);丁农(K.H.) A.C. Sims;冯建元; Cihlar,T .;马萨诸塞州丹尼森; R.S. Baric; T.P. Sheahan广谱抗病毒瑞姆斯韦以高度依赖于RNA的RNA聚合酶抑制人类地方性和人畜共患的三角冠状病毒。抗病毒Res。 2019,169,104541.[CrossRef] [PubMed]

25. D.革命,河。 Östbye,H。王华; Daniels,R.甲型流感病毒细胞的进入,复制,病毒体组装和移动。

正面。免疫2018,9,1581[CrossRef] [PubMed]

26. 潘华;佩托河;卡里姆(Q.A.)亚历杭德里亚,M。 Henao-Restrepo,A.M .;加西亚(C.H.) Kieny,M.-P .; R.Malekzadeh;Murthy,S .; Preziosi,M.-P .;等。针对COVID-19的重新定向的抗病毒药物– WHO WHO SOOLIDARITY中期试验结果。 medRxiv2020。[CrossRef]

27. 麻省沙班; C.Müller; Mayr-Buro,C .;韦瑟,H。阿尔伯特(B.V.); Weber,答:美国Linne;海恩(Hain)巴巴耶夫北卡罗来纳州;等。通过化学内质网应激抑制培养细胞中的冠状病毒复制。bioRxiv2020。[CrossRef]

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