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糖尿病患者的功能障碍、代谢和心血管健康:研究治疗新方向

糖尿病患者的功能障碍、代谢和心血管健康:研究治疗新方向

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已有研究表明,脂质和支链氨基酸(BCAAs)在引起T2DM中胰岛素抵抗方面可能具有协同作用,但对它们对β细胞功能的影响知之甚少[ 127 ]。几个研究已经报道在肥胖和2型糖尿病[升高的血浆支链氨基酸128,129 ]。据报道,在啮齿动物中,BCAAs刺激胰岛素分泌并激活mTORC1,这与β细胞的质量和功能有关[ 130 ]。mTORC1的是自噬的负调节[ 131 ],和热量限制调制自噬,该过程已知调节脂质代谢[ 132,133,134,135]。有矛盾的报告,以人减肥后的BCAA水平的变化是否与本身或糖尿病状态[减肥134,135 ]。

生长和分化因子15(GDF-15)涉及营养应激,并且在T2DM和CVD [升高136,137 ]。此外,成纤维细胞生长因子21(FGF-21)由肝脏分泌,并在胰腺中高表达。FGF-21强烈与肥胖症和2型糖尿病脂质和葡萄糖代谢[的调节器相关联138,139,140 ]。它选择性促进脂肪细胞中的葡萄糖摄取,从而促进TG存储在脂肪细胞和脂肪酸氧化在其它组织中[补充瘦素和脂联素的功能140,141,142]。FGF-21水平在2型糖尿病患者,可能暗示其功能[电阻117,138,143 ]。在啮齿动物中,FGF-21能刺激脂联素,其表现出神经酰胺酶活性,降解毒性神经酰胺和提高胰岛素敏感性[ 144,145,146 ]。此外,据报道FGF-21的肝表达,以增强细胞过程,导致脂肪组织[褐化147,148 ]。值得注意的是,褐色脂肪组织通过葡萄糖和脂质的氧化而有助于调节身体的新陈代谢和能量消耗,在女性中更为丰富[ 149]。此外,已经表明,在肥胖症中,FGF-21使VLDL-TG的吸收从白色脂肪组织转移到棕色脂肪组织[ 150 ]。有趣的是,发现FGF-21通过加速由CD36和LPL功能介导的脂肪组织摄取来调节小鼠肝脏VLDL-TG的分泌[ 150 ]。

对细胞应激和分化的通用生物标记物的鉴定。将理解β细胞衰竭和在T2DM恢复的基本机制中的光的缺乏的β细胞特异性标志物功能障碍[有用136,138,139 ]。需要进一步的工作来了解GDF-15,FGF-21和BCAA与人类脂质代谢和β细胞功能有关的确切功能。


6.胰腺内脂肪和胰腺形态

尽管胰腺是糖尿病最重要的器官,但对它的研究仍然有限。胰腺的临床和观察研究自然集中在胰岛功能本身,而是腺泡细胞的内分泌功能相关性很少被认为是[ 151,152,153,154 ]。胰腺体积小在T2DM,与胰腺边界[显着不规则性155,156 ]。腺泡细胞质量反映了胰岛的总体积,胰岛和导管系统贡献了约5%。此外,胰腺的脂肪含量中度升高在T2DM [ 25,27,157 ],胰腺体积负相关[155 ]。最近,我们已经证实,胰腺内脂肪含量的正常化可通过最大β细胞容量的正常化恢复β细胞功能[ 158 ]。

T2DM患者的死后胰腺研究表明,外分泌组织的纤维化与β细胞减少和α细胞质量增加有关[ 159 ]。在ZDF大鼠,脂肪替代腺泡细胞的发展成纤维化[ 160 ],可能导致胰岛和β细胞功能障碍[破坏153,160,161,162 ]。此外,衰老过程中老鼠的腺泡细胞转分化为脂肪细胞,这是通过c-Myc转录因子的表达调控的[ 163]。这些报告的腺泡细胞变化是与β细胞功能丧失相关还是继发于β细胞功能丧失是一个重要的问题。在T2DM发生过程中胰岛素分泌不足可能解释了由于胰岛素对胰腺组织缺乏营养作用而导致的胰腺体积萎缩[ 164 ]。值得注意的是,胰腺体积是在人1型糖尿病(T1DM)小时胰岛素分泌不存在[ 165,166 ]。在高浓度的胰岛素例如经验丰富的营养作用由下列一餐胰腺组织可能是相当大的[ 164,167 ]。胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平低在T1DM,老化,和T2DM [ 168,169,170,171 ]。IGF-1受体与胰岛素受体具有高度同源性,并且胰岛素与IGF-1受体的交叉反应性在高胰岛素浓度下引起组织生长作用。T2DM中腺泡细胞量的损失可能与IGF-1和胰岛素的缺乏有关。需要进一步研究潜在的分子机制,尤其是IGF-1和c-Myc的作用,以了解胰腺形态与T2DM发病机制的相关性。

据报道,在具有T2DM的人类供体的腺泡细胞中脂质滴更常见[ 86 ],而CD36脂肪酸转运蛋白的较高表达与胰岛素分泌不良有关[ 39 ]。最近,我们证明了T2DM的缓解和β细胞功能的恢复与胰腺形态的逐渐正常化有关(图3)[ 172 ]。去除多余脂肪后胰腺体积的增加表明,这可能是由于餐后胰岛素激增和其他因素引起的。胰腺组织的再生是已知的,这可以解释在糖尿病缓解期间观察到的胰腺体积增加[ 173]]。β细胞和腺泡细胞之间脂肪酸毒性作用的潜在机制是否相似尚需在人类中阐明。最终,这可以为维持β细胞功能并保持正常胰腺健康提供新策略。

2型糖尿病缓解2年后胰腺形态和β细胞功能的恢复。.png


3. 2型糖尿病缓解2年后胰腺形态和β细胞功能的恢复。代表应答者的胰腺形态的表面渲染图像(A),胰腺体积(B),分形维数(C)和最大胰岛素分泌(D),基线,5个月,12个月和24个月时与非糖尿病对照组相比。水平虚线表示非糖尿病对照的水平。与每个时间点的基线配对的数据表示为胰腺体积和分形维数的平均值(SD),以及胰岛素分泌的中位数(IQR)。*响应者与非糖尿病比较者组。†响应者vs基线。该图经《柳叶刀》杂志糖尿病和内分泌学[ 172 ]许可发表。


7. T2DM的脂蛋白代谢和CVD风险

患有T2DM面CVD的风险显着地增加,由于无序脂蛋白代谢[ 32,174,175 ]。历史上,动脉粥样硬化的风险归因于富含甘油三酸酯的VLDL的肝分泌增加,HDL胆固醇的减少以及致密的小LDL颗粒的增加[ 175 ]。然而,与传统使用的LDL胆固醇水平相比,ApoB被认为是确定CVD风险更有用的因素[ 176 ]。据报道,罹患T2DM的风险是由脂蛋白颗粒的大小决定的,而不是由脂质含量决定的,因此是由脂蛋白分泌和肝脏清除的动力学决定的[ 177]]。目前还增加了脂蛋白的影响(一),它被发现是心血管疾病[危险因素利息178,179 ]。

载脂蛋白(载脂蛋白B / ApoE基因)是用于脂蛋白[装配和间隙重要50,180,181 ]。报道缺乏脂蛋白残余的清除可能与干扰经由载脂蛋白C-III [高肝表达的ApoB / ApoE基因受体的结合182,183 ]。但是,最近有报道说,ApoC-III可以促进LPL活性,而不受ApoE介导的脂蛋白清除的影响[ 184 ]。有矛盾的报告作为与ApoE的血浆水平是否可以预测CVD [ 185,186]。但是,应该认识到,并不是循环中的所有LDL颗粒都带有ApoE,因此ApoE的水平不一定反映整个脂蛋白群体的致动脉粥样硬化性质。载脂蛋白E基因和载脂蛋白C-III的多态性进行了报道,以增加发展中国家T2DM和心血管疾病,这需要进一步调查的风险[ 181,187 ]。此外,胰腺胰岛内ApoC-III的高表达导致小鼠β细胞衰竭[ 53 ]。因此,ApoC-III表达的下调可用作增强脂解,减少β细胞损伤和预防CVD风险的治疗靶标。

女性有2型糖尿病的风险较低和心血管疾病比男性[ 13,14 ]。然而,一旦T2DM的发展,风险上升到男性[很高的水平188,189 ]。男性的VLDL-TG血浆水平高于女性[ 190 ],表明肝脂蛋白输出和清除率存在差异。足够的皮下脂肪储存能力可能可以安全清除女性肝脏输出的脂肪。但是,一旦这些存储区发炎或达到最大容量以安全存储多余的脂肪,女性尤其容易受到过多脂质的损害。女性瘦素和脂联素的含量较高与这些标志物在发生T2DM和CVD中的保护性一致[ 17,113,149 ]。

欧洲糖尿病研究协会(EASD)和欧洲心脏病学会(ESC)的最新指南建议使用他汀类药物降低男女T2DM患者的脂质分布并预防CVD死亡率,尽管男女之间的潜在差异突出显示[ 191 ]。


8.减肥后T2DM的缓解机制

减肥的研究强调了对β细胞功能的多余脂肪可能有害影响25,26,27 ]。在T2DM,肝脂蛋白出口与高胰内脂肪蓄积和β细胞功能[损失有关的26,27,43 ]。减少了肝和胰腺内脂肪是糖尿病缓解与去除此代谢应激[的后恢复功能的β细胞的能力最终依赖性的先决条件27,43 ]。此外,还发现体重的增加和缓解的丧失与肝脏VLDL-TG的产生和血浆VLDL-TG浓度的大幅增加有关(图2)。)。这些数据与被提出来解释T2DM [病因和可逆性的“双循环”的假设一致28,192。从肝脏输出的脂蛋白中已知对β细胞有毒的棕榈酸的这种特定富集与对β细胞功能障碍的致病作用一致。体重减轻,脂蛋白出口,和重量的稳定性的程度是主要的预测因子缓解[ 43,193 ]。还需要其他研究减肥后长期维持体重的分子机制的研究。脂肪和骨骼肌活组织检查的RNA测序表明,酰基肉碱可以决定减肥后的体重恢复[ 194]。这一结果与我们最近发现的体重减轻和失去缓解期间VLDL-TG内棕榈酸增加的发现是一致的[ 43 ],也与CerS6依赖的C16:0神经酰胺对体重增加的调节功能相一致。小鼠[ 47 ]。总体而言,这些数据突出了未来治疗肥胖和T2DM的新颖方法。

减肥手术长期以来可有效地使血糖正常化并实现T2DM的缓解[ 195 ]。我们已经表明,手术后糖尿病逆转的基本生理学与饮食减肥相同,并且与肝脏和胰腺中异位脂肪的去除有关[ 157 ]。的机制的一般相似性也已经报道由他人[ 196,197 ]。虽然在β细胞功能轻微改善手术后一周内发生,长期正常化需要更长的时间来从胰腺[去除多余油脂157,198]。手术后立即餐后胰高血糖素样肽1(GLP-1)的水平升高不太可能有助于观察到的空腹血浆葡萄糖快速正常化。这很可能是有关鉴于GLP-1水平没有饮食减肥后,尽管类似的血糖改善[更改手术程序本身,119,199 ]。与此相反,以下的膳食重量减轻的生长素释放肽的水平增加,但不肥胖治疗手术后[ 119,193,195 ]。两者合计,体重减轻后GLP-1和ghrelin均未引起糖尿病的缓解,这些激素水平的升高分别反映了对手术和饥饿影响的反调节机制。

长期超负荷的营养导致β细胞的丧失分泌胰岛素的专业功能,去除脂毒性的环境会降低毒性脂质的吸收,恢复胰岛β细胞功能[ 22,28 ]。去除代谢应激以下体重减轻后β细胞功能的展示返回不与β细胞死亡或“细胞凋亡” [兼容10,24,98 ]。β细胞的再生是另一种过程,可以解释缓解后β细胞的恢复,据报道有些药物具有这种增殖作用。然而,β细胞复制或增殖的证据是缺乏成人[ 108,200,201]。

适当的饮食对于DNL调节和代谢健康至关重要。包含碳水化合物的高电平的饮食是已知会增加DNL率,而生酮饮食具有相对的效果[ 202,203 ]。限制蛋氨酸的低热量饮食可延缓小鼠的糖尿病发展[ 204 ]。此外,限制BCAA可以改善小鼠和人类的代谢健康[ 205 ]。考虑到BCAA对β细胞的胰岛素分泌刺激作用[ 130 ],在肥胖症和T2DM中观察到的高水平的BCAAs可能表明有害的长期作用或对其功能的抵抗性类似于肥胖症中FGF-21的作用[ 128,129,138 ]。最近有报道说,限制BCAA会加重生酮作用,并引起小鼠线粒体的氧化功能障碍[ 206 ]。从理论上讲,生酮饮食可能是一种有用的方法,可以燃烧多余的卡路里并通过细胞利用较少的能量,尽管随机对照试验仅显示了较小的影响[ 207 ]。但是,应该进行更多的研究来评估这种极端饮食的不良代谢影响,包括高循环NEFA及其潜在的脂毒性作用[ 203 ]。

β细胞工作量假说也已经提出以解释在β细胞量功能障碍和下降在T2DM [ 64,208 ]。这主要是基于对肥胖症中β细胞增加胰岛素分泌的最终需求,最终导致β细胞死亡或功能障碍。该假设还解释了在肥胖症和2型糖尿病患者中,β细胞增加体重的能力方面,亚洲人和白种人之间的种族差异。下面的减肥正好符合若的“脂毒性”的背景下讨论的工作量假说和功能障碍β细胞,而不是死亡[对糖尿病和胰岛β细胞功能的回归缓解最近的报告10,158]。限制热量摄入不仅可以减轻β细胞遇到的长期营养负担,还可以消除刺激物,从而产生过量的循环胰岛素。这在触发细胞过程中至关重要,该过程有利于能量的利用而不是通过脂肪生成基因的下调和肝脂质代谢的正常化来进行存储。进一步研究以了解减肥后β细胞恢复的确切机制对于持续缓解T2DM至关重要。


9.研究胰腺和脂质介导的β细胞功能异常的新方向

在正常生理条件下,棕榈酸能刺激β-细胞分泌在胰岛素[ 61,62,209 ]。然而,长期β细胞暴露于这种刺激作用会引起应力,这是脂肪毒性或β细胞功能障碍[的触发器23,59 ]。慢性刺激β细胞可能会通过改变肝脂蛋白代谢和脂肪组织生物学而间接导致β细胞功能障碍和CVD的发展。因此,健康的β细胞功能对于预防T2DM和维持正常的心血管健康至关重要[ 7]。从长远来看,目前增加胰岛素分泌的药物疗法(例如磺酰脲类)可能对β细胞有害。未来的治疗方法应以消除脂毒性环境为目标,从而支持β细胞恢复正常功能。

在诊断为T2DM时,大多数β细胞(60–70%)已经丧失功能。虽然这一过程需要近十年,目前尚没有方法来T2DM现有的开发过程中的非侵入性评估胰腺的进行性恶化上升的血糖水平[的105,210 ]。我们的工作表明,β细胞和胰腺体积下降不全者与糖尿病病程[高水平的胰腺内脂肪和增加相关26,155。合理地推测,T2DM中胰腺形态异常是由引起β细胞功能异常(“脂毒性”)的相同机制驱动的,而肝DNL可能是引发因素[ 43]。]。DNL途径可以在T2DM进展期间的早期进行调节。

尽管它已经被广泛接受,但用于解释β细胞功能异常的“脂毒性”假说尚未得到证实,特别是在人体研究中[ 57 ]。需要进一步的研究以鉴定潜在的毒性脂质种类或组合,并确定它们如何精确地诱导细胞功能障碍。进入人体胰腺组织至关重要,尤其是在利用先进的成像技术时[ 211]]。精确切割的胰腺切片上的先进成像质谱(IMS)技术对于胰岛附近胰组织内脂质种类的原位定位非常有用。在这方面,时间-飞行二次离子质谱(TOF-SIMS)系统可以在亚细胞分辨率[获得脂质物种的完整的个人资料很有用212,213 ]。它可用于确定脂肪细胞内部以及单个β细胞或腺泡细胞内脂质滴中脂质的化学结构。MALDI(TOF / TOF)成像也可用于脂质结合蛋白受体(CD36)的共定位[ 214]。IMS数据可通过高分辨率电子和共聚焦显微镜成像确认。流式细胞术成像,metabolimetry,和活细胞成像是互补技术,也可能是有用的[ 215,216,217 ]。另外,沿袭追踪研究可能会为鉴定胰腺组织内β细胞,α细胞和脂肪细胞的起源提供启发[ 218 ]。

脂肪组织的过度扩张改变了脂肪细胞的生物学特性,降低了其脂肪因子的分泌能力。这种不健康的状况将激活促炎性巨噬细胞,后者会产生包括肿瘤坏死因子α(TNFα)和白介素6(IL-6)在内的炎性细胞因子[ 219]。可以检测出脂肪组织炎症早期迹象的非侵入性成像技术可用于评估脂肪储存的能力,将其作为发展T2DM和CVD的危险因素。此外,了解脂肪组织扩张的分子基础对于建模其功能至关重要。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是脂肪细胞成熟的转录调节子并介导这些细胞因子和胰岛素分泌[调节的功能的要素220,221 ]。发现脂环素5(PLIN5)是脂肪细胞的另一种转录调节因子,它以cAMP依赖性方式调节人和小鼠胰岛中的胰岛素分泌,并防止对β细胞的脂毒性损伤[ 222,223 ]。胰岛素过多分泌可能通过改变肝脂蛋白代谢并促进脂肪组织的不健康扩张而间接导致β细胞功能障碍并最终发展为CVD。

需要人类和动物研究的结合,以了解脂质种类对β细胞功能的毒性以及上述转录因子对脂质代谢和β细胞存活的作用。最终,这可能会引领新策略的发展(图4),以预防和缓解T2DM(目前的钝器减肥方法除外)。需要通过开发新的体内成像技术来早期监测胰腺健康。此外,有毒脂质种类的定位对于通过开发先进的离体成像方法在细胞和亚细胞水平上了解潜在的机制至关重要。此外,在T2DM的发展过程中对脂蛋白和脂质相关部分的潜在氧化翻译后修饰的鉴定将为将来的先进靶向治疗打开新的窗口。


开发用于治疗2型糖尿病的新疗法的新研究方向。.png

4. 开发用于治疗2型糖尿病的新疗法的新研究方向。T2DM:2型糖尿病;GDF-15:生长分化因子15;FGF-21:成纤维细胞生长因子21;C-myc:细胞性骨髓瘤病致癌基因;β细胞:β细胞;CD36:簇分化36;DNL:新生脂肪形成;ApoB:载脂蛋白B;ApoE:载脂蛋白E;ApoC-III:载脂蛋白C-III;LP(a):脂蛋白(a);VLDL-TG:极低密度脂蛋白甘油三酸酯;PPARγ:过氧化物酶体增殖物激活受体-γ;PLIN5:周磷脂5。


10.结论

胰腺是肝脂质的关键调节剂,健康的胰腺功能对于调节全身代谢至关重要。腺泡细胞量的减少和β细胞功能的丧失是与T2DM中胰腺内脂肪过多相关的两个主要病理过程。因此,早期的非侵入性诊断方法可用于维持胰腺健康,预防T2DM和相关的心血管并发症。

“脂毒性”的经典定义不应该局限于脂肪酸的有害作用。它应该扩展到包括其他脂质种类的作用,包括与脂质相关的标志物和信号分子。尽管间接证明了T2DM中β细胞功能具有脂毒性作用,但仍需要更多工作来鉴定潜在毒性脂质物种的性质和功能。先进的原位成像在亚细胞分辨率下鉴定和共定位脂质物种将是无价的。通过使用中和抗体或配体可以减少或调节细胞对这些有毒产物的摄取,这将为开发新的治疗策略提供参考。例如,

减轻T2DM的新治疗策略应集中在减肥后受到调控的关键病理生理途径上。有效的策略应首先减少过量的胰岛素并改变脂毒性环境。使用胰岛素分泌增强药物会增加剩余β细胞的代谢负担,可能导致不可逆的损害。值得注意的是,应将肝脂蛋白输出途径作为目标,以确保多余卡路里的安全储存。这可以通过饮食或药物手段,通过靶向关键调控元素(即DNL,ApoC-III,LPL)来实现。遗传,细胞和转化研究以及先进的体内成像和质谱技术将在未来增加我们对脂肪组织不健康扩张和β细胞功能障碍背后机制的了解。应该利用它来设计新颖的策略,以促进脂肪从异位部位转移出来并减少细胞对有毒脂质的暴露。在这方面,FGF-21在调节过量甘油三酸酯的摄取和脂肪组织的选择性扩张方面具有很大的作用,并且可能潜在地导致有吸引力的治疗选择。


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来源于:mdpi



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