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人类胚胎的第一个完整模型

人类胚胎的第一个完整模型

生物学 干细胞 翻译
71
2021-03-19 17:38:35


在发育早期,人类胚胎形成称为胚泡的结构。现在有两个研究小组从培养皿中的细胞生成了人类胚泡样结构,为推进人类胚胎学提供了有价值的模型。

易政&傅建平·  

如果我们要改善辅助生殖技术并防止怀孕和出生缺陷,对人类早期发展的正确理解就至关重要。但是,研究早期发育是一个挑战-几乎没有人类胚胎可用,并且研究受到相当多的道德和法律约束。因此,利用体外培养的细胞构建哺乳动物胚胎模型的技术的出现开辟了令人兴奋的机会1。在两篇论文自然现在做了重大进步在这一领域,显示出人类胚胎干细胞2或细胞成体组织重新编程的2,3可以诱导其在培养皿中自组织,形成类似于早期人类胚胎的结构。这是第一个整合的人类胚胎模型,其中包含与胎儿及其支持组织的所有创始细胞谱系有关的细胞类型。

 

在哺乳动物中,受精卵在发育的最初几天经历一系列细胞分裂,导致形成称为胚泡的结构。胚泡包含一个称为滋养外胚层的外部细胞层,它包围着一个腔,该腔包含一个称为内部细胞团(ICM)的细胞簇。随着胚泡的发展,ICM分离成两个相邻的细胞群-外胚层和次生细胞(在小鼠胚胎中被称为原始内胚层)。胚泡然后植入子宫组织,为称为胃造瘘的事件奠定了基础,其中上皮细胞产生了将形成整个胎儿的三个基本细胞层。滋养外胚层继续形成大部分胎盘,而次生胚层形成称为卵黄囊的结构的某些层,

第一体外模型中使用用于对应于细胞上胚层,滋养层和原始内胚层在小鼠中发现胚泡干小鼠干细胞培养的细胞(称为blastoids结构)概括胚泡形成4 - 6。然而,从人类细胞类似blastoids的产生还没有实现到现在为止1。早期的人类发展的早期机型使用人类干细胞发育相似,植入后,前原肠胚外胚层细胞7 - 9。因此,尽管它们可以概括植入后人类发育的某些阶段,但它们缺乏与滋养外胚层,次胚细胞或两者相关的血统。

 

在当前的论文中,Yu等人。2和Liu等。3描述人类胚泡。这些技术突破的关键似乎有两个方面:第一,使用代表人类胚泡中谱系的细胞;第二,优化培养方案。

Yu等。开始于源自人胚泡的人类胚胎干细胞,或源自成年细胞的诱导性多能干细胞。重要的是,这两种类型的干细胞在发育上都与胚泡中的上皮细胞相似,并且还可以产生与滋养外胚层和次胚层有关的谱系。相比之下,Liu等人。经过重编程的成年成年皮肤细胞,称为成纤维细胞,形成了一个混合细胞群,其中包含的基因表达谱与上皮细胞,滋养外胚层和下胚层细胞相似。就像小鼠胚样协议中的4 – 6两种方法都涉及将细胞接种到称为Aggrewell板的3D培养皿中,并用含有化学因子控制胚泡发育所需信号传导活性的液体生长培养基对其进行处理(图1)。Yu及其同事按顺序用两种不同类型的培养基处理细胞,以促进细胞分化为代表滋养外胚层和次胚层的谱系。

生成人类类胚。胚泡是在哺乳动物发育早期形成的结构.jpg

  图1 | 生成人类类胚。胚泡是在哺乳动物发育早期形成的结构,其包括三种细胞类型,它们会产生胚胎,胎盘和称为卵黄囊的支持组织。两组报告了体外生成人胚泡的方法,该方法可精确模拟胚泡。a,Yu等。2个使用了人类多能干细胞(hPSC)的人多能干细胞,可以产生与囊胚中所有细胞类型相关的谱系。hPSC要么从人胚泡中分离出来,要么通过对成年人类细胞进行重编程而产生。作者将hPSCs放置在称为Aggrewell板的3D培养皿中,并使用两步培养过程来触发人胚泡的形成。b相比之下,Liu等人。将3个成年人类细胞重新编程为具有与胚泡中发现的三种细胞类型相匹配的基因表达谱的细胞类型(还生成了一些未知类型的细胞,用不同的颜色表示)。他们使用单步3D培养过程生成胚泡。(在两种方案中,胚泡都包含一些未知类型的细胞,未显示)。


  两组发现人类blastoids后培养的6-8天出现,用起来的形成效率几乎20%,相当于鼠标的效率母细胞协议4 - 6。人胚样的大小和形状与天然胚泡相似,细胞总数相似。它们包含一个空腔和一个类似于ICM的簇。

  胚泡的详细表征(包括全基因组表达分析和与人类胚胎数据的比较)表明,它们的细胞谱系与植入前人类胚泡的分子谱系具有相似性。外胚层,滋养外胚层和下胚层相关谱系的空间组织与植入前人类胚胎中发现的一致。研究小组还证明,胚泡细胞具有胚泡谱系的关键特性-从胚泡中分离出的细胞可用于产生各种干细胞类型。Yu等。结果表明,如果将这些干细胞移植到小鼠胚泡中,它们会产生可与小鼠胚胎中相应小鼠谱系整合的细胞。

  接下来,研究人员使用已建立的模拟胚胎在培养皿中植入子宫的方法,分析了类胚珠的进一步发育。像胚泡一样,当胚泡在此测定法中生长四到五天时,一些胚珠附着在培养皿上并继续发育。在这些附着的胚泡的一部分中,代表上胚层的细胞谱系重组为包围中央腔的结构-让人联想到在植入后胚泡的上皮中形成的羊膜腔。在某些胚泡中,滋养外胚层相关的细胞谱系散开并显示出分化成特定胎盘细胞类型的迹象。于等。在卵母细胞腔中,还观察到了一些胚泡中与次胚相关的细胞谱系中的第二个腔。

  小组的数据共同表明,人胚泡是植入前和植入后早期胚泡发育的有前途的体外模型。但是,有明显的限制要克服。例如,胚泡的发育效率低下,并且在不同供体产生的细胞系之间以及实验批次之间变化。另外,三个谱系在单个胚泡中的发育似乎略有不同,并且在同一培养皿中胚泡的发育似乎是不同步的。胚泡中与次胚相关谱系的空间组织仍有待改善。此外,胚泡包含未鉴定的细胞群,在自然人类胚泡中没有对应的细胞群。

  另一个挑战是胚泡的发育在植入后阶段受到限制,这与小鼠胚泡4 – 6不同。将需要的培养和实验条件进一步优化,以提高植入后级人类blastoids的培养在体外,最多14天相当于体内。严格的道德规范阻止了超过这一阶段的人类胚胎的培养,这一阶段开始出现与节胃有关的结构。培养人类胚泡的三维系统10有效促进植入后发育的分子,可以通过维持正常的3D组织结构和胚泡中不同细胞谱系之间的空间关系,来提高我们的胚泡培养能力,使其达到这一极限。

  人胚样是第一个源自体外培养细胞的人胚胎模型并且具有胎儿及其支持组织的所有创始细胞谱系。随着方案的优化,这些胚泡将更接近地模仿人类胚泡。这将不可避免地引发生物伦理问题。人胚样的伦理地位应该是什么,应如何加以调节?14天规则是否适用?在对人胚样的研究进行适当注意之前,需要回答这些问题。对许多人而言,对人类胚泡的研究比对自然人类胚泡的研究在伦理上更具挑战性。但是,其他人可能将人类胚泡研究视为通向人类胚胎工程的途径。因此,人类胚胎模型(包括人类胚泡)的不断发展要求就此类研究的科学意义进行公开对话。


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