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慢性肾脏病中肝细胞癌的最新进展

慢性肾脏病中肝细胞癌的最新进展


通过 :法布里齐奥·法布里齐 ;罗伯塔·塞鲁蒂 1;卡罗·M·阿尔菲里;埃兹奎尔·里德鲁约。

1. 肾脏科、透析和移植科,Ca' Granda IRCCS 基金会和 Maggiore Policlinico 医院,20122 意大利米兰

2. 米兰大学临床科学与社区健康系,20122 意大利米兰

3. 医学部肝病科,Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno “CEMIC”,Ciudad Autónoma de Buenos Aires C1425ASG,阿根廷

4. 阿根廷布宜诺斯艾利斯省 B1629AHJ,皮拉尔南大学医院肝病学和肝脏移植科

5. 拉丁美洲肝脏研究、教育和意识网络 (LALREAN) Pilar,布宜诺斯艾利斯省 B1629AHJ,阿根廷

*通讯作者。

简单总结:

慢性肾病是全球主要的公共卫生问题,与普通人群相比,慢性肾病患者患肝细胞癌的风险似乎更高。非酒精性脂肪肝是一种肝脏疾病,范围从简单的脂肪浸润到晚期纤维化加炎症;它分别在发展肝相关和肝外相关疾病(包括 HCC 和 CKD)中发挥作用。大约 90% 的 HCC 与已知的潜在病因有关;病毒性肝炎是众所周知的 HCC 病因,尤其是在 CKD人群中。 HBV 和 HCV 的抗病毒治疗在CKD 患者的 HCC 管理中很重要。 CKD 患者 HCC 的治疗包括肝移植(在选定的患者中)、局部方法(手术或介入放射学)和酪氨酸激酶抑制剂(晚期 HCC)。


摘要:

慢性肾病是全球主要的公共卫生问题,与普通人群相比,长期透析和肾移植患者患癌症(包括 HCC)的风险更高。根据一项对 831,804名长期透析患者的国际研究,欧洲和美国队列的肝癌标准化发病率分别为 1.2(95% CI,1.0-1.4)和 1.5(95% CI,1.3-1.7) .透析人群中 HCC 的重要预测因子似乎是嗜肝病毒(HBV 和 HCV)和肝硬化。长期透析的 HCC 患者的 1、3 和 5 年生存率低于 HCC 和完整肾脏的患者。 NAFLD 是一种代谢性疾病,在世界范围内日益流行,最近的证据表明,它是肝脏相关疾病和肝外相关疾病(分别包括 HCC 和 CKD)的重要原因。一些纵向研究表明,慢性乙型肝炎患者随着年龄的增长而出现合并症(如 HCC 和 CKD)的频率随着时间的推移而增加;建议尽早将这些患者与适当的护理联系起来。HBV 和 HCV 的抗病毒治疗在 CKD 中的HCC 管理中起着关键作用,一些 DAA 组合(elbasvir/grazoprevir、glecaprevir/pibrentasvir、基于 sofosbuvir 的方案)现在可用于HCV 阳性患者和晚期慢性肾病。 HCC 的介入治疗包括肝切除术。对于不适合手术的 CKD 患者的 HCC,已建议使用一些消融技术。对于因合并症而不适合进行肝脏手术的HCC 患者,已提议进行经导管动脉化疗栓塞术。慢性肝病和/或肝硬化患者早期HCC 的金标准仍然是肝移植。

关键词:慢性肾脏病;肝细胞癌;乙型肝炎病毒;丙型肝炎病毒;肝移植


一、简介

确凿的证据表明肾移植后患癌症的风险增加;相反,接受透析的患者患癌症的风险更具争议性。大多数数据表明,由于免疫反应异常、营养变化、既往免疫抑制剂治疗和慢性感染频率增加等多种原因,维持透析患者的恶性肿瘤风险仍然增加。事实上,血液透析环境支持血液传播感染的获得,如嗜肝病毒,这可能导致慢性肝病和肝癌的发展。


肝细胞癌是最常见的原发性肝癌,大约 90% 的 HCC 与明确的病因(即病毒性肝炎、酒精摄入或黄曲霉毒素暴露)有关。慢性肾病已被公认为全球主要的公共卫生问题(表 1); CKD 的全球患病率为 13.4%(95% CI,11.7-15.1%),需要肾脏替代治疗的终末期肾病患者人数估计在 4902 至 708.3 万之间 [1,2]。 HCC 和 CKD 之间的关系已被多位作者研究过,并且 HCC 和 CKD 患者的结果存在争议,尽管两者都可能在不同国家流行。

当前叙述性审查的目的是总结有关 CKD 患者 HCC 流行病学和管理的最新进展。.png

当前叙述性审查的目的是总结有关 CKD 患者 HCC 流行病学和管理的最新进展。



2. 透析人群与对照人群中癌症的流行病学

在过去十年中积累了一些关于 CKD 患者 HCC 的流行病学和危险因素的数据。韩国全国性研究(韩国国民健康保险数据库)提供了新信息,其中包括 48,315 名透析患者和48,315 名对照(通过倾向评分匹配选择)[3]。透析人群的总体癌症风险高于对照组(调整后的 HR = 1.71;95% CI,1.62–1.81)。与一般人群相比,肾癌(IRR = 6.75;95% CI,4.85-9.6,p < 0.001),其次是上尿路癌(IRR = 4.0;95% CI,2.23-7.54,p < 0.001)和皮肤癌(IRR = 3.38;95% CI,2.35–4.93,p < 0.001)在透析患者中更为常见。透析人群中肝癌/胆道癌的发生率更高(IRR =1.61,95%CI,1.41–1.84,p < 0.0001)。

一项合作研究汇集了 831,804 名接受过欧洲、美国、澳大利亚和新西兰的终末期肾病定期透析 (1980-1994)[4] 已经发表。评估了各自背景人群中癌症的频率。研究人员观察到,在平均2.5 年的随访期间,831,804 名患者中有 25,044 名患癌症,而预期的人数为 21,185 名,SIR 为 1.18(95% CI,1.17-1.20)。在欧洲和美国队列中,ESRD 的肝癌发生率高于对照组,SIR =1.2; 95% CI, 1.0–1.4 和 SIR = 1.5, 95% CI, 1.3–1.7。在来自澳大利亚和新西兰的队列中,肝癌的 SIR 为 1.5 (0.5-4.6)。

1997-2008 年期间 [5],对从国家健康保险研究数据库 (NHIRD) 检索到的 92,348 名慢性透析患者的调查提供了关于该主题的另一条证据。一般人群的背景癌症发病率是根据卫生部提供的癌症登记处计算的。慢性透析患者总体癌症的 SIR 高于一般人群(SIR = 1.4,95% CI,1.3-1.4)。肝癌的 SIR 为 1.4(95% CI,1.2-1.5),表明肝癌比健康人更常见 [5]。


一项针对 28,855 名终末期肾病患者(澳大利亚和新西兰透析和移植登记处,ANZDATA)的基于人群的队列研究已经解决了与透析相关的癌症风险; 24,926 名患者(14,144 名男性)接受了透析,平均随访时间为2.7 2.5 年。 1.35(95% CI, 1.27–1.45) 的 SIR 大于透析前(p = 0.02) [6]。


根据台湾国民健康保险局的理赔数据,该研究招募了 38,714 名 ESRD 患者,并采用随机选择并匹配某些背景和临床参数的 100 万个人数据库作为对照组(n = 38,714)[7]。 ESRD 患者和对照组之间 HCC 的发生率没有差异,2.03/1000 人年对比 2.10/1000 人年,RR(比率)= 0.947(95% CI,0.792–1.132,NS)。在按年龄和性别分层并校正年龄、性别、DM、动脉高血压、心力衰竭和痛风后,发现 ESRD和非ESRD 患者 HCC的发生率没有差异。研究人员得出的结论是,在对肝炎和肝硬化进行匹配后,终末期肾病患者的HCC发生率并没有增加。

3. 透析人群HCC 的危险因素

Henderson 及其同事评估了慢性 HCV 透析患者中 HCC 的预测因素 [8]。使用 ICD-9 代码从 USRDS(美国肾脏数据库系统)中提取数据。在32,806 名 HCV感染患者中,262 名患有 HCC。研究期间透析样本中 HCC 的发生率为 0.8%。作者发现 HCC 在肝硬化患者中更为常见(OR= 11.7,95%CI,8.89-15.5)。 HBV、药物滥用和HIV 在这部分患者中的作用仍不清楚。相关矩阵揭示了肝硬化和酗酒之间的显着关系(r = 0.35,p < 0.001)。该研究证实了肝硬化与 HCC 之间的关联,肝硬化通过多种机制增加了 HCC 的风险。



透析患者 HCC 的另一个重要危险因素仍然是乙型肝炎。正如在 HBV 流行区台湾进行的一项回顾性调查所表明的那样。 Tung 及其同事发现 13 名患者在 1991年至 1997 年期间接受定期血液透析并被诊断为 HCC。有 6 名患者患有 HBV 相关的 HCC,7 名患者患有 HCV 相关的 HCC。研究人员没有发现两组在转氨酶水平、胆红素、甲胎蛋白和平均透析时间方面存在差异(29.7±22.1 个月对 87.9±79.9 个月,NS)[9]。



Yu 及其同事在一组肾移植受者中已经注意到病毒性肝炎状态在 HCC 发展中的作用 [10]。肾移植患者是从 2000 年至 2009 年期间国家健康保险研究数据库(NHIRD) 的灾难性疾病登记处确定的 [10]。分别感染 HBV、HCV 和同时感染 HBV 和 HCV 的肾移植受者表现出更大的风险比(aHR = 9.84,95%CI,4.6-21;aHR = 4.4,95% CI,1.8-10.5; aHR = 4.63, 95% CI, 1.06–20.2) 的 HCC 与既没有 HBV 也没有感染HCV 的人相比。 aHRs 调整了几个背景和临床参数。


4. HCC 的存活率:CKD 与完整肾脏

患有 HCC 的慢性肾病患者的存活率仍然是一个活跃的研究领域。肝细胞癌是最常见的原发性肝癌,目前被认为是全球癌症死亡的第四大原因,每年造成近 700,000 人死亡[11]。一些关于 CKD 患者 HCC 结局的数据已经发表 [12,13]。 Lee 及其同事 [13] 进行了一项回顾性观察研究;在台湾北部; 2000 年至 2002年间,有 440名患者转诊接受 HCC治疗,并根据其 CKD 分期进行分类。在多变量分析(Cox回归模型)中,CKD 分期(OR,1.98,95% CI,1.01-3.9,p = 0.046),肝硬化分期(OR,3.57,95% CI,1.59-8.0,p =0.002)和血清白蛋白浓度(OR,0.657,95% CI,0.49–0.87,p = 0.005)是死亡的独立预测因子。 4 期和 5 期 CKD 患者的累积生存率低于 1 期和2 期CKD患者(对数秩检验,χ2 = 11.76,p =0.003)。

另一项来自台湾的调查纳入了 1298 名 HCC 患者,其中 172 名(13.2%)正在接受定期血液透析(血清肌酐,8.4±2.7 mg/dL)和 1126(血清肌酐,0.9±0.2 mg/dL)没有 [14]。血液透析组的血清碱性磷酸酶水平高于非血液透析组,162.8141.1 与 124.6 102.5 u/L,p< 0.001。 Kaplan-Meier 分析表明,接受常规血液透析的 HCC患者的累积生存率较低(p = 0.004)。接受血液透析的 HCC 患者的 1、3 和 5 年生存率分别为 78%、67.9% 和 54.4%,而未接受血液透析的患者分别为 88.3%、74.5% 和 64.8%。根据多变量 Cox 回归模型,血液透析 (p = 0.001)、高龄(p < 0.001) 和晚期肿瘤分期 (p < 0.001) 是死亡率的独立预测因素。接受血液透析的 HCC 患者的死亡风险比未接受 HD 的 HCC 患者高 2.036。

Lee 及其同事 [15] 进行了回顾性分析,共检索到 2502 名 HCC 患者,其中包括 30 名透析患者和 90 名对照患者(年龄、性别和治疗匹配)。未发现透析、非透析患者 (p = 0.684) 和匹配对照 (p = 0.373) 之间的生存率差异。

2002 年至2016 年间,台北总医院收治了 3690 名新诊断的HCC 患者 [11]。1000 名患者患有肾功能不全(血清肌酐、2.0 1.9 毫克/分升)和 2690(血清肌酐,0.9 0.2 毫克/分升)没有它。在平均 37 个月的随访期内,肾功能不全患者的生存率低于非肾功能不全患者,肾功能不全患者的 1 年和 3 年生存率分别为 60% 和 39% vs. 69 % 和 50% 分别在没有 RI 的情况下 (p < 0.001)。多变量生存分析显示年龄大于 65岁(HR,1.160,p < 0.001),男性(HR,1.207,p< 0.001),eGFR<60 mL/min/1.73m2(HR,1.234,p < 0.001) 、多发性肿瘤(HR,1.136,p =0.003)和血管侵犯(HR,2.486p< 0.001)等与生存率下降显着相关。

Toyoda 及其同事 [16] 对 108名接受透析的患者(在 1998 年至 2015 年间被诊断为患有单纯性、非复发性 HCC)进行了一项调查,这些患者与在大垣市立医院随访的 526 名未经透析的单纯性 HCC 对照者进行了比较。根据多变量分析,与 HCC 人群生存相关的因素是年龄 (HR, 1.02, 95% CI1.01–1.03, p = 0.0041)、血清白蛋白 (HR, 0.46, 95% CI,0.37–0.58,p< 0.0001)、血清胆红素 (HR,1.4,95%CI, 1.21–1.61,p< 0.0001)和透析(HR,1.66,95% CI,1.21–2.24,p =0.002)。透析患者的1年、3年和5年生存率分别为79.5%、56.3%和38.3%,低于非透析对照组。分别为 87.6%、66.5% 和52.7%(p =0.0026)。结果在倾向评分匹配后得到证实(p =0.0014)。作者的结论是,与在肝脏中心监测期间诊断出 HCC 的非透析对照相比,透析患者的 HCC 诊断更先进。透析人群确诊后生存率降低。


在 Hwang 及其同事的调查中 [7],应用 Cox 比例风险方法来评估与HCC 患者(n = 493 例;终末期肾病(n = 214)和非终末期肾病(n = 279))。进行多变量分析并根据年龄、性别、糖尿病、高血压、痛风和充血性心力衰竭进行调整。与 HCC 患者的长期死亡率独立且显着相关的危险因素是糖尿病 (aHR, 1.55, 95% CI,1.13–2, 11, p = 0.005) 和终末期肾病病(AHR,1.61,95%CI,1.19-2.189,P = 0.002)。


在台湾进行了一项基于人群的大型前瞻性队列研究[17]。总共招募了123,717 名成人(5150 人患有不依赖透析的CKD,118,567 名患者肾功能正常)。患者的中位随访时间为 7.06 年; 2710 人死亡。 CKD 患者的总体癌症死亡率风险较高,调整后的 HR 为 1.20(95% CI,1.02 至 1.42)。 CKD 与肝癌引起的死亡率显着相关,aHR,1.74(95% CI,1.24 至 2.44)。随着肾功能损害的严重程度,肝癌、肾癌和泌尿道癌的死亡人数逐渐增加。这是第一项报告尚未透析的 CKD患者肝癌死亡风险更高的大型研究。

5. 慢性HB患者的HCC 和 CKD:2000-2015年的经验

根据最近的纵向研究 [18-20],慢性乙型肝炎患者的人口正在老龄化,一些肝脏 (HCC)和非肝脏 (CKD) 并发症的频率随着时间的推移而增加。最近发表了一项大型多中心回顾性观察性研究,该研究招募了加利福尼亚北部的连续 CHB 患者 [18]。从大学医疗中心和几个社区初级保健诊所共检索到 2734 名成年美国 CHB 患者。回顾并确认了 2734 名成年(>18 岁)慢性乙型肝炎(HBsAg 或 HBV DNA 阳性)患者的个人医疗记录。平均年龄持续增加(2000-2005 年期间为 43 13.4 岁至 49.1 14.4,p < 0.001);作者发现男性和女性以及接受治疗和未接受治疗的患者的各种肝脏和非肝脏合并症随着时间的推移呈上升趋势。 2000 年至 2015 年间慢性乙型肝炎患者的 HCC比例显着增加,分别为 4.9%(2000-2005)、4.8%(2005-2010)和 9.1%(2011-2015)(X2 检验)p< 0.001)。在这项研究中,男性比女性患有更晚期的肝病(如 HCC)。

CHB患者慢性肾脏病的比例在2000 年至 2015 年间显着增加,分别为4.41%(2000-2005)、9.7%(2005-2010)和19.7%(2011.2015),(X2检验 p<0.001)。结论是,在过去的 15年中,越来越多的慢性乙型肝炎患者在没有事先治疗的情况下出现晚期肝病(包括 HCC)或慢性肾病。延迟转诊到亚专科或大学诊所,而且与社区初级保健水平的护理联系也存在延迟。需要额外的努力来更早地诊断出 HBV,并将这些患者与适当的护理联系起来。

  

一些研究者评估了慢性乙型肝炎首次诊断前后 6 个月连续覆盖的慢性乙型肝炎患者非肝脏合并症的患病率和发病率;这些患者与没有慢性乙型肝炎的个体相匹配 [19]。研究人群包括由保险索赔数据库确定的 44,026 名 CHB 病例和 121,568 名匹配的对照。平均年龄随着时间的推移而增加:从 48.1 11.9 岁(2006 年)增加到 51.8 12.4 岁

(2015) 用于商业/医疗保险 (p < 0.001)。医疗补助的平均年龄范围从 44.1 11.1 岁(2006 年)到 50.2 10.2岁(2015 年)(p < 0.001)。商业/医疗保险CHB 患者 CKD 患病率(2006 年)为 36.1/1000,对照组为 10.2/11,000,2015 年分别上升至 97.6% 和 38.8%。 CKD 的最强预测因子是 DM(HR,2.47 95% CI,2.32;2.62)、动脉高血压(HR,3.29,95% CI,3.09;3.63)和心血管疾病(HR,2.61;2.44;2.78)(均为p < 0.0001)。作者要带回家的信息是,我们需要将 CHB 患者与处于更健康状态的年轻患者联系起来。


6. HCC、NAFLD和慢性肾脏病

非酒精性脂肪肝是一种发病机制复杂、临床表现多样的全身性疾病。 NAFLD 已被认为是导致晚期纤维化、肝硬化、肝功能衰竭和 HCC 的主要原因。最近,NAFLD 与肝外表现有关,如糖尿病、心血管和慢性肾脏疾病。据计算,目前美国约有20% 的HCC 病例与 NAFLD相关。 NAFLD 患者发生 HCC 的风险因代谢综合征、种族和肝铁质沉着症等各种危险因素而增加。NASH 相关肝硬化患者 HCC 的累积发病率很高,从 7 年的 2.4% 到 3 年的 12.8%。在一部分 NASH 患者中,HCC 可以在没有肝硬化的情况下重新发展。NAFLD 中肝病进展的过程尚不清楚,其中一部分患者表现为进行性肝病,导致 NASH、肝硬化和 HCC(图 1)。许多研究人员认为 NAFLD 有望成为最常见的需要肝脏或肝肾移植的慢性肝病 [21-23]。

图 1. NAFLD、肝损伤进展和肝外并发症。.png


图 1. NAFLD、肝损伤进展和肝外并发症。

根据一项对临床观察性研究(n = 33,63,902 名独特患者)进行荟萃分析的系统评价,NAFLD 与流行(OR, 2.12, 95% CI, 1.69–2.66) 和事件 (HR, 1.79 (95% CI, 1.65–1.95) CKD [24]。在活检证实的非肝硬化 NAFLD 患者中,与无晚期纤维化(F0-F2)相比,晚期纤维化患者(F3)患 CKD 风险的汇总估计值更高(n = 8 报告,n = 969 名独特患者)(OR 5.2,95% CI,3.14–8.61)。在活检证实的非肝硬化 NAFLD 患者中,晚期纤维化患者发生 CKD 风险的总体估计高于非晚期纤维化患者(n = 6 报告,n = 429 研究),HR,3.29(95% CI , 2.3–4.71)。结论是,这种关联发生在横断面和纵向研究中,并且在考虑了各种混杂因素之后。此外,该关联存在于 NAFLD 诊断的各种标准(组织学、影像学和生化测试)中。

最近的一项更新的荟萃分析报告说,NAFLD与 CKD >3 的风险增加40%相关,HR,1.37(95% CI,1.2-1.63)(中位随访,5.2年)[25]。

7. 慢性肾脏病 (HCV) 中 HCC 的抗病毒治疗


HCV 的治疗在CKD 患者的 HCC管理中起着至关重要的作用,因为慢性 HCV 感染是透析人群和肾移植后HCC 的重要原因。直到几年前,护理标准是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林 24 或 48 周。这种组合的治愈率有限(50-60%)并且患者耐受性差。与具有完整肾脏的个体相比,基于 IFN 的治疗在 CKD患者中的疗效和耐受性要低得多[26]。

对 HCV 基因组和蛋白质的了解使得开发直接作用抗病毒剂 (DAA) 成为可能,DAA是靶向病毒的特定非结构蛋白的分子,以中断病毒复制和 HCV 感染。基于 DAA 的 HCV 疗法于 2011 年首次面世,现在包括许多全口服、无干扰素和无利巴韦林的方案,具有很高的疗效 (>95%) 和令人满意的安全性 [27]。存在四类 DAA,它们由其作用机制和治疗靶点定义。直接作用抗病毒药物的出现极大地改变了 HCV 的治疗,不仅在普通人群中,而且在“特殊人群”(包括 CKD 人群)中。目前已推荐几种 DAA 组合用于 CKD 患者的 HCV 抗病毒治疗。如表 2 所列,已推荐 elbasvir/grazoprevir、glecaprevir/pibrentasvir 和含索非布韦的方案用于治疗 CKD1-5期患者,无需调整剂量。

表 2. 用于治疗 CKD 中HCV 相关肝病的DAA(根据 AASLD/IDSA 指南)。

表 2. 用于治疗 CKD 中HCV 相关肝病的DAA(根据 AASLD/IDSA 指南)。.png



C-SURFER 试验[28,29]评估了elbasvir (50 mg)/grazoprevir(100 mg)与安慰剂在 HCV 基因型 1 和CKD 4/5 期患者中的疗效和安全性。在最初的研究中,符合条件的患者被随机分配接受立即治疗或延期治疗;随机接受延期治疗的患者后来接受了 elbasvir/grazoprevir 治疗。 Elbasvir 和 grazoprevir 在肝脏代谢,肾脏清除率极低。根据 C-SURFER 试验数据,推荐每日固定剂量 elbasvir/grazoprevir 用于治疗 4/5 期慢性肾病患者的基因1 和4 型 HCV。

  

EXPEDITION-4 是一项开放标签研究,招募未经治疗和有经验的 CKD 4/5 期患者;维持透析的患者也包括在内。治疗具有基因型 1、2、3、4、5 和 6的 HCV 感染个体;有经验的患者以前接受过基于 IFN 的抗病毒治疗(常规或聚乙二醇化干扰素 +/ 利巴韦林)或基于 SOF 的治疗(索非布韦加利巴韦林 +/ 聚乙二醇化干扰素)[30]。 EXPEDITION-4 试验强调了 glecaprevir(300 毫克)/pibrentasvir(120 毫克)每日固定剂量组合在 CKD 人群(包括4-5 期 CKD 阶段)中抗病毒治疗 HCV 的有效性和安全性。


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