炎症在胰岛素抵抗和精神分裂症中的潜在共同作用：双向两样孟德尔随机化研究

测试仪器的异质性

在基于所有SNP的分析中，大多数心肌异构性状表现出异质性的表现，这在炎症相关的SNP分析中降低了（S5-S8

表2.炎症相关的心肌素SNP和精神分裂症MR分析。

HDL=高密度脂蛋白; HBA1C =糖化血红蛋白;LDL =低密度脂蛋白; IVW =逆方差加权回归;SNP=单核苷酸多态性

使用HOLM-BONFERRONI方法校正横断分析方法（IVW，加权中值和EGGER）

ωno炎症相关的SNP包括istimates表示每个SD的精神分裂症（或每单位增加二进制曝光的数量）

爱好者。T2DM）。

结果）。基于仅用于T2DM，BMI和HBA1C的炎症相关的SNP，敏感性分析中的异质性存在有限的证据。

测试测量误差

SNP-曝光关联的I2GX测试结果显示了潜在的测量误差的一些证据，其可能在用瘦素，葡萄糖耐量，T2DM和精神分裂症作为暴露的分析中偏置MR-Egger分析（S13结果）。

图1.MR分析胰岛素抵抗表型（禁食胰岛素（A），甘油三酯（B）和HDL（C））和精神分裂症之间的检测缔合，突出相关的SNP。图中的点代表了基因组显着的显着胰岛素抵抗单核苷酸多态性（SNP）的关联及其与精神分裂症（Y轴）的关系和曝光（X轴）。 SNP由图中的绿点表示。炎-

在基因组范围内的相关SNP由紫色边框表示。标称意义的炎症相关的SNP由红色边界表示。晶须代表标准错误。绘图线的线代表全部SNP（绿线）的逆差（> 1 snP）或线性回归（1snp），在基因组的意义（紫线）和标称炎症相关的snps中的炎症相关的snps意义（红线）。

讨论

主要发现

我们进行了双向的单态和多变量的两样本MR分析，使用大型有限的可用基因组数据集进行检查，以便首先检查支持胰岛素抵抗和相关心肌素质性状和精神分裂症之间的因果关系的关联，而第二，以检查是否存在证据支持炎症可能是胰岛素抵抗和精神分裂症的常见因果机制。使用我们的主要IVW分析方法，我们没有找到支持转基因心脏素质性状和精神分裂症之间的因果关系的证据。然而，我们发现使用加权中值方法的弱证据支持遗传预测甘油三酯和HDL与精神分裂症的因果关系，但这种关联在多种测试中没有存活校正，并且估计可能受水平肺部的影响。当我们检查与炎症相关的遗传变异时，我们发现了肠道耐受胰岛素抵抗表型的胰岛素抵抗表型与精神分裂症的关联的依据。使用与炎症相关的SNP的两个P值截止值，我们发现与精神分裂症相关的关联强度随着对炎症相关的SNP的特异性而增加。在MVMR分析中调整CRP，这些估计变得完全衰减到NULL。我们发现了双向分析的证据，以支持精神分裂症与胰岛素抵抗的因果关系（S1方法中的胰岛素抵抗（图C和D）。

因此，我们的结果与胰岛素抵抗和精神分裂症的常见原因相一致

炎症作为精神分裂症和胰岛素抵抗的常见原因

我们的结果表明，我们的炎症点为胰岛素再生和精神分裂症的常见原因（S1方法中的含有精神分裂症的常见原因。首先，我们没有发现令人信服的总体表达对于胰岛素抵抗和精神分裂症之间的因果关系（可能在S1方法中排出面板B）。其次，在我们对心脏异构性状的炎症相关变体的分析中，我们发现了强大而一致的证据，以支持禁食胰岛素，HDL和甘油三酯与精神分裂症的潜在因果关系，以及与精神分裂症的关联强度增加与炎症相关的SNP的特异性增加。第三，我们使用MVMR来证明在控制CRP后，初原常规炎症标志物，炎症相关遗传变异与精神分裂症完全衰减的炎症相关遗传变异之间的关联。该结果表明，观察到的炎症相关变体的关联至少部分地由炎症解释。结果，结果与炎症可能是胰岛素抵抗和精神分裂症的常见因果机制一致。

胰岛素抵抗和精神分裂症之间的常见因果机制的证据可能有助于解释为什么Schizopheria即使在疾病的早期阶段也与胰岛素抗性的较高率相关，当药物和生活方式因素相对较小的累积效果[12,38]时，即使在疾病的早期阶段也是如此。因此，抗炎剂，其中几个已经表明治疗精神分裂症的症状[39]，应被视为预防和治疗精神分裂症中心肌差异的推定的毒性靶标。

图2. MR分析了心脏差异特征和精神分裂症之间的测试关联。森林图在基于与每个危险因素（绿色）相关的所有单一核苷酸多态性（SNP），在基因组范围内的意义（紫色）和炎症相关的SNP，标称意义（红色）。有关每个分析中使用的SNP的数量，请参见表1和2。 HDL =高密度脂蛋白; T2DM = 2型糖尿病;BMI =体重指数; FPG=空腹血浆葡萄糖;LDL =低密度脂蛋白;HBA1C =糖化血红蛋白;葡萄糖=葡萄糖耐量。

图3.在控制CRP遗传关联后胰岛素抵抗表型和精神分裂症的多变量MR分析测试缔合。森林图呈现或95％CIS用于逆转 - 方差加权回归（IVW）使用所有单核苷酸多态性（SNP）（深绿色）的胰岛素抵抗表型和精神分裂症之间的先生和精神分裂症，以及在控制这些SNP与C反应的关联之后蛋白质（CRP）使用多变量MR（MVMR）（浅绿色）。森林图还具有胰岛素抵抗表型和精神分裂症之间的IVW /WALD比率MR关联的或95％CIS，使用炎症相关的SNP（基因组 - 范围内意义=暗紫色;标称意义=RED），并控制这些关联之后SNP使用MVMR的CRP（基因组 - 范围意义=浅紫色;标称意义=浅红色）。 HDL =高密度脂蛋白。

我们使用CRP，一种原型下游炎症标记，作为测量MVMR分析中的全身炎症效果的手段，而不是假设CRP在胰岛素抵抗和精神分裂症之间的关系中的特定作用。然而，CRP在横截面[40]和纵向[41]研究中，与精神分裂症相关，虽然这种发现受残留混淆和逆转因果关系的潜力有限。然而，有趣的是，先生发现曾致以遗传预测的CRP可能对精神分裂症有保护作用[21]，作者对遗传减毒的产生CRP的能力可能易于倾向于更加阴致和慢性感染。在我们的MVMR分析中，控制CRP后胰岛素抵抗精神分裂症关联的衰减与与暴露和结果相关的炎症一致，尽管与后者“负面”。需要进一步研究来探索CRP和精神分裂症之间的潜在机制。

炎症相关分析中包含的许多SNP与中毒素和/或淋巴细胞相关。向淋巴细胞比（NLR）的升高的嗜中性粒细胞是全身炎症的标志物，已知与精神分裂症[42]和胰岛素抵抗有关[43]。我们无法在欧洲人群中找到大型GWAS研究，或其他炎症标志物，我们可能在MVMR分析中代替CRP。

基于我们的研究结果，我们无法完全排除胰岛素再生可能介导炎症-精神分裂症关联（S1方法的Buare B）的可能性，因为证据较弱的证据表明没有对协会进行多次测试的纠正使用加权中值方法的甘油三酯和HDL与精神分裂症，以及在我们的MR-Presso敏感性分析中，来自异常纠正的IVW分析的证据表明甘油三酯和精神分裂症之间的可能关联。这些发现广泛地模拟了前以前的先生研究[17]，其仅报告了稳态模型评估（HOMA）之间的关联的弱证据，这是胰岛素抵抗的衡量标准。另一种研究博士[16]报道了禁食胰岛素和血基之间的遗传关联，尽管在对BMI调整后衰减的证据。要考虑BMI，我们获得了与胰岛素抵抗后的遗传变异有关的遗传变体的概要统计数据[11]。以前的MR研究包括一种革新的异质样本，增加了人口分层偏差的潜力。我们使用来自更良好的精神分裂症的种族均匀的Gwas遗传数据[24]。尽管如此，我们在全SNP分析中的结果建议甘油三酯和HDL的弱证据，这可能反映胰岛素再生表型，而这些证据在多种测试中没有存活纠正，并在更大的GWAS样本时需要复制。可用的。

我们的调查结果对共同因果机制的影响不应分散临床医生的注意力，专注于与精神分裂症中的人们有关的心肌障碍障碍相关的可延展性生活方式因素的评估和管理。与精神分裂症有关的饮食较差，减少运动和吸烟的因素可以促使炎症状态[46]。因此，生活方式因素可以通过增加炎症和胰岛素抗性，最终导致T2DM和其他心血管疾病（CVD），使生活方式因子加剧炎症，胰岛素抵抗和精神分裂症之间的反馈环。除了抗炎药的潜在治疗潜力外，可延长的生活方式因素必须继续保持关键目标[47,48]，用于预防精神分裂症的人们的心脏异常发病率。

其他结果

我们报告说，经过异常校正后，精神分裂症对BMI的保护作用薄弱。此查找使用LD分数回归的研究估算估算（53）
虽然我们能够推进先前的发现，因为遗传相关分析无法测试结合方向。该发现表明，与血基-  phrenia相关的体重增加是不可能成为疾病本身的特征，但可能归因于理性或生活方式的影响。此外，“贫胰岛素抗性”表型可能与较高水平的炎症相关[54]，并在肌肉型，特别是在较年轻的患者中，表型的“瘦”性质可能意味着重要的心细镜素调查可能被忽视。

优势和局限性

本研究的优势包括使用大量的心细偶像性状和大GWAS数据集，我们能够测试特定的生物机制。我们选择SNP达到大型GWAS和Meta-Gwas的基因组显着性，用于胰岛素抵抗和相关的心脏素质性状。我们进行了一套全面的敏感性分析，以检查先生假设。此外，虽然弱仪器偏差可能是MR分析的因素，但在两个样本MR中，该偏差倾向于为空[55]，因此不会解释我们描述的正相关联。我们纠正了多次测试以最大限度地减少I型错误。

我们的研究有一些限制。我们在已知的编码区域中没有选择SNP，例如曝光，例如胰岛素抵抗的IRS-1基因[56]。我们采取了这一步骤，假设可能尚未完全理解许多在剧中的机制。例如，虽然肥胖等心脏素质特性的可遗传性高达70％，但是目前通过已知的遗传变体解释的方差是这一小部分[57]。此外，从具有大样本尺寸的许多不同GWAS研究中选择SNP可能会增加曝光和结果变量之间的样本重叠的风险，并且可以根据重叠的比例来偏向任一方面的结果[27]。此外，对于我们的主要炎症相关的SNP分析，我们选择严格的P值阈值以定义炎症相关的SNP。在这样做时，我们可能忽略了一些具有真正炎症关联的SNP。结果，只有一种基因组显着的显着炎症相关的遗传变体，包括在禁食胰岛素和HDL的分析中，没有被包含用于甘油三酯的。因此，这些结果谨慎地考虑。然而，我们试图通过放松与炎症相关的SNP的p值阈值来解决这些限制，从而允许包括更多数量的SNP，并且禁食胰岛素，HDL和三胞外物的结果一致。然而，将炎症相关的遗传变异以放松的意义阈值含有可能增加对这些分析的仪器偏差弱的风险。在未来，更大且更好的GWA可以识别更多的SNP进行分析和更大的分辨率，可能发出更多数量的炎症相关的SNP，这有助于确认我们的发现。此外，我们用作心脏差异性状的代理的遗传变体的全系列基因产物是未知的，因此我们无法评论炎症以外的关联的潜在生物学机制，这也可能是相关的。最后，我们的分析基于来自大多数欧洲参与者的数据，因此目前尚不清楚我们的结果是否适用于其他人口。需要大规模的GWA和我们在其他人群中的分析的复制来回答这个问题。

结论

很明显，某些抗精神病药和生活方式因素如吸烟，缺乏运动和贫困饮食是对精神分裂症的人们心脏异常合并症的重要贡献者。除此之外，我们的研究结果表明炎症可能是一个精神分裂症和心肌异构障碍的常见原因，这可能至少部分解释为什么他们在临床实践中如此通常共同发生。某些抗精神病药物的生活方式改性和仔细处方仍然是至关重要的可延展性目标，以减少可笑的心脏差异障碍的显着影响，使心理化症患者在精神分裂症中人们的生活质量和长度。此外，我们的研究结果表明，靶向炎症可能是治疗和预防精神分裂症人士的心脏障碍的重要治疗目标。未来的研究应该寻求检查生物机制，这是如何同时增加炎症的炎症和精神分裂症的风险。

支持信息

S1方法。概述炎症，胰岛素抵抗和精神分裂症之间关联的潜在机制的定向无循环图。

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S2方法。 GWA用于SNP选择。

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S3方法。 SNP用作禁食胰岛素，甘油三酯和高密度脂蛋白的仪器。

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S4方法。 SNP用作禁食血浆葡萄糖的仪器。

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S5方法。 SNP用作2型糖尿病的仪器。

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S6方法。 SNP用作体重指数的仪器。

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S7方法。 SNP用作葡萄糖耐量的仪器。

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S8方法。 SNP用作低密度脂蛋白的仪器。

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S9方法。 SNP用作糖化血红蛋白的仪器。

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S10方法。 SNP用作瘦素的仪器。

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S11方法。 MR分析方法。

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S12方法。炎症相关的SNP用于禁食胰岛素，甘油三酯和高等脂蛋白。

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S13方法。炎症相关的SNP用于低密度脂蛋白。

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S14方法。炎症相关的SNP用于禁食血浆葡萄糖。

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S15方法。炎症相关的SNP用于糖化血红蛋白。

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S16方法。炎症相关的SNP适用于2型糖尿病。

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S17方法。炎症相关的SNP用于体重指数。

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S18方法。有关精神分裂症的炎症相关的SNP。

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S19方法。 SNP用于CRP在MVMR分析中。

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S1结果。多变量MR（MVMR）结果对胰岛素抵抗表型暴露（全SNP分析）加入CRP作为暴露。

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S2结果。胰岛素抵抗表型暴露（炎症相关-SNP分析）的多变量MR（MVMR）结果，加入CRP作为暴露。

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S3结果。 MR分析使用所有SNP进行精神分裂症和心脏素质结果。

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S4结果。炎症相关的精神分裂症SNP和心态代谢结果之间的关联。

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S5结果。 Cochran Q用于异质性和MR-EGGER截距测试的所有心肌肌肉SNP和精神分裂症之间的卧式肺部互联器。 （docx）

S6结果。 Cochran Q对水平胸膜复制的异质性和MR-EGGER截距测试的测试，用于炎症相关的心肌素SNP和精神分裂症之间的关联。

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S7结果。 Cochran Q用于异质性和MR-EGGER截取试验，用于水平胸膜复合物，用于精神分裂症SNP和心脏素质结果之间的关联。 （docx）

S8结果。 Cochran Q对水平胸膜复制的异质性和MR-EGGER截取试验，用于炎症相关的精神分裂症和汽车 - 调节结果之间的关联。

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S9结果。 Cardometabolic All-SNP分析MR-Presso测试，用于检查和矫正水平型肺炎。

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S10结果。 MR-Presso与炎症相关的心细素SNP检测检查和矫正水平肺炎。

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S11结果。精神分裂症All-SNP分析的MR-Presso试验，用于检查和矫正水平型肺炎。

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S12结果。炎症相关的精神分裂症SNP分析的MR-Presso试验检查和矫正水平膜质。

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S13结果。 I2GX统计，检查MR-EGGER分析的“无测量误差”（NOME）假设的潜在违反潜在违规。

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S1清单。闪光先生：加强孟德尔统治研究报告的准则。

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S2清单。频闪：报告观察研究指南。

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S1图。森林图说明使用所有SNP（绿色）和炎症相关的SNP（紫色）作为结果的精神分裂症MR分析。

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致谢

作者希望感谢Isobel Stewart博士（剑桥大学）的方法论建议和支持。

作者捐款

换景图：本杰明E.佩里，斯蒂芬野生，雷切尔集成，克劳迪娅朗南 - 伯格，尼古拉斯j伯拉姆，彼得。琼斯，戈兰米khandak.

数据策策：本杰明I. Perry。

正式分析：Benjamin I. Perry，Hannah J. Jones，Amy M.Mason。

资金收购：本杰明I. Perry。

调查：本杰明I. Perry，Stan Zammit，雷切尔Upthegrove，艾米M. Mason。

方法论：BenjaminI. Perry，斯蒂芬伯尼斯，汉娜J. Jones，Stan Zammit，Rachel Upthegrove，艾米M. Mason，Felix R. Day，ClaudiaLangenberg，尼古拉斯J.Wareham，彼得B. Jones，GolamM.Khander。

资源：GOLAM M。 khandak.

监督：斯蒂芬博尔，汉娜。琼斯，乳房公司，瑞士河，菲利克斯。天，尼古拉斯h。伯拉姆，彼得。琼斯，戈兰米khandak.

可视化：本杰明I. Perry。

写作 - 原稿草案：本杰明I.Perry。

写作 - 评论与编辑：Benjamin I.Perry，Stephen Burgess，Hannah J.Jones，Stan ZamMit，雷切尔Upthegrove，艾米M. Mason，Felix R. Day，Claudia Langenberg，尼古拉斯J.Wayham，Peter B. Jones， Golam M.Khandaker。

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