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神经性疼痛期间大脑的神经可塑性

神经性疼痛期间大脑的神经可塑性

  

1庆熙大学大学院韩医学科学系, 首尔 02447, Korea; msbak@khu.ac.kr(硕士); haney9@khu.ac.kr(H.P.)

2庆熙大学韩国医学学院生理学系, 首尔 02447, Korea

*通讯:skkim77@khu.ac.kr;电话:+82-2-961-0491


【摘要】:神经病理性疼痛是一种由躯体感觉神经系统损伤引起的顽固性慢性疼痛。迄今为止,神经性疼痛的治疗效果有限。为了开发有效的治疗方法,充分了解神经病理性疼痛的病理机制至关重要。除了外周和脊髓的异常敏化外,越来越多的证据表明大脑中的神经可塑性对于这种疼痛的发展和维持也至关重要。神经元活动测量和操作的最新技术进步使我们能够更准确地了解神经性疼痛期间大脑中适应不良的可塑性变化,并调节大脑活动以在临床前和临床水平上逆转疼痛状态。在这篇综述论文中,我们讨论了目前对四个疼痛相关大脑区域的病理神经可塑性的理解:初级躯体感觉皮层、前扣带回皮层、导水管周围灰质和基底神经节。我们还讨论了基于这些大脑区域神经可塑性调节的神经性疼痛的潜在治疗方法。

关键词:神经性疼痛;神经可塑性;初级体感皮层;前扣带皮层;导水管周围灰色;基底神经节


一、介绍

疼痛是一种不愉快的感觉和情绪体验,与实际或潜在的组织损伤相关或类似[1]。神经性疼痛,定义为由躯体感觉神经系统病变或疾病引起的疼痛 [2],可由感染、神经损伤、化疗和糖尿病等因素诱发 [3-5]。疼痛症状的特征是自发性疼痛、机械性或热性异常性疼痛以及对刺激的痛觉过敏 [6]。大约 7-10% 的普通人群患有神经性疼痛 [7]。

尽管基于外周和脊髓水平的疼痛研究开发了许多镇痛药,但它们对神经性疼痛的影响仍然有限[8]。目前用于治疗神经病理性疼痛的镇痛药物具有严重的不良反应,如抑郁、记忆力减退、眼球震颤和成瘾 [9,10]。它们缺乏有效性可能是由于对神经性疼痛的潜在机制了解不足 [11]。据报道,大脑中的神经可塑性与神经性疼痛的发生和维持有关 [12]。因此,为了充分了解神经病理性疼痛的潜在机制并制定令人满意的治疗策略,阐明神经病理性疼痛期间大脑中的神经可塑性非常重要。

神经性疼痛伴随着大脑的系统性可塑性变化。这种神经可塑性的范围从神经元的功能变化到结构变化。功能变化包括神经元钙活性的变化、兴奋性突触后电流 (EPSC)频率、EPSC 振幅、内在兴奋性、突触强度和大脑振荡 [13-16]。结构变化包括 S1 和 ACC 中树突棘的周转率或密度增加,以及 S1 中突触前轴突的增益 [7,16,17]。这些变化可以作为神经性疼痛的生物标志物。此外,神经可塑性的逆转导致镇痛作用,表明这种调节可能是神经性疼痛的潜在治疗方法。


在几个大脑区域观察到神经性疼痛期间的病理性神经可塑性。特别是初级躯体感觉皮层 (S1) 和前扣带皮层 (ACC)等皮质区域经常被报道与神经性疼痛相关 [14,17]。已知这些区域分别在痛觉和痛觉中发挥重要作用。导水管周围灰质 (PAG) 是下行疼痛控制的关键区域,也已被广泛研究 [18]。尽管基底神经节在疼痛机制中的作用尚未成为研究的重点 [19],但最近的研究表明基底神经节在神经性疼痛中具有独特的作用。在这篇综述论文中,我们讨论了神经病理性疼痛期间大脑上述四个区域的神经可塑性,以及基于每个大脑区域神经可塑性调节的潜在治疗方法。

2. 初级体感皮层

S1 中的神经元在各种类型的机械感觉的信号处理中发挥作用,在单细胞或群体水平上具有依赖于特征的响应模式 [20]。据报道,在包括人类在内的广泛物种中,S1 中的神经活动与疼痛处理之间存在关联。在人类中,功能性脑成像 [21] 和脑磁图 (MEG) 研究 [22] 证明外周伤害性刺激激活 S1 神经元。一项成像研究专注于人类伤害性刺激的强度编码,发现刺激强度与 S1 活动之间存在高度相关性 [23]。猴子研究还发现,关于伤害性刺激强度的信息编码在 S1 神经元中 [24]。后肢 S1 区有损伤的小鼠表现出由后爪炎症引起的机械性异常性疼痛的消失,但这并没有减弱炎症引起的爪体积变化或疼痛影响,如回避试验所证明的那样 [25]。这些结果表明 S1 在痛觉处理中起着关键作用。然而,有趣的是,最近的研究表明,S1的功能不仅限于疼痛感觉,还与疼痛的其他方面有关,例如疼痛影响和焦虑。 S1在疼痛的共病焦虑症状中起作用 [26],将 S1 中的神经元投射到 ACC 在情感疼痛信号中发挥重要作用 [27]。

皮质区域,包括 S1,通过椎板 I 脊髓-丘脑-皮质回路接收伤害性信号。源自脊髓背角 I 层神经元的疼痛信号通过对侧丘脑传递到 S1 [28-30]。此外,也有人建议将脊柱-臂旁-丘脑通路用于上行疼痛通路 [31]。最近的一项研究显示了伤害感受中脊髓-臂旁-丘脑通路的直接证据[32]。然而,该通路与皮质区域之间的关联需要进一步验证。

2.1. 神经病理性疼痛期间 S1 的神经可塑性

人体研究表明,S1 的活性与慢性疼痛的发生和维持密切相关。功能性磁共振成像 (fMRI) 研究表明,神经病患者对疼痛 [33] 或异常性疼痛刺激 [34] 的反应会增加 S1 神经活动。

在小鼠中,神经损伤会改变几种蛋白质活性,并最终与S1 的神经可塑性有关。在部分坐骨神经结扎 (PSL)损伤后,出现了 S1 星形胶质细胞中代谢型谷氨酸受体 5(mGluR5) 信号传导的上调和星形胶质细胞中突触性血小板反应蛋白 1 (TSP-1)的释放。蛋白质活性的这些变化导致S1 锥体神经元的树突棘周转增加。值得注意的是,将 TSP-1 显微注射到对照小鼠的 S1 中会增加树突棘的更新率并导致持续至少 1 个月的机械超敏反应。这一结果表明,S1 的功能和结构变化可以诱导疼痛,而脊髓或周围神经没有变化,并且 S1 星形胶质细胞的激活在神经性疼痛中起作用 [35]。

另一项研究还报告说,S1 中星形胶质细胞的激活会导致异常疼痛。石川等人。发现通过显微注射 SR95531(一种 γ-氨基丁酸 (GABA)-A 受体拮抗剂),在经历PSL 诱发镜像疼痛的神经性疼痛小鼠中,S1 的同侧去抑制,这在没有去抑制的神经性疼痛模型中没有出现.这种镜像疼痛被氟乙酸盐(一种星形细胞克雷布斯循环抑制剂)或IP3R2 基因敲除所阻断 [36]。

随着神经病理性疼痛期间突触后树突棘的结构变化,神经病理性疼痛期间神经元的突触前成分也发生改变。神经损伤导致轴突 boutons 的增益率增加。值得注意的是,S1中的 bouton 转换仅出现在神经性疼痛的发展阶段,并且与脊柱形态的变化相关。因此,有人提出突触前和突触后结构的可塑性在神经性疼痛的发展中发挥作用 [37]。

内在可塑性,一种神经可塑性,在神经性疼痛中也有报道。短暂性脊髓缺血 (tSCI) 模型小鼠显示双侧机械性异常性疼痛和 S1 锥体神经元自发钙活性增加。电生理学研究还表明,响应电流注射的动作电位数量增加,自发动作电位放电率增加,EPSP 频率增加 [38]。

随着神经病理性疼痛期间兴奋性神经元的可塑性,S1 中的抑制性中间神经元在神经病理性疼痛期间表现出神经可塑性,但调制方向因亚型而异。表达生长抑素 (SOM) 的抑制性神经元和表达小清蛋白 (PV) 的抑制性神经元在神经损伤 (SNI) 后显示钙活性降低,而表达血管活性肠多肽 (VPN) 的中间神经元则增加了它们的活性。这些变化协同地使锥体神经元进入多动状态 [39]。魏等人。一致报道慢性缩窄性损伤(CCI)导致神经活动的相同定向调节[40]。

中间神经元的可塑性不仅有助于锥体神经元的过度活跃,而且在神经振荡的调节中也起着关键作用。在脑电图 (EEG) 研究中,大脑中的伽马波段振荡与疼痛反应相关 [41,42]。几项研究报告称,经历辣椒素诱导的疼痛或神经性疼痛的小鼠在静息状态下 S1 中的伽马和 α 功率升高,以及对有害刺激作出反应的伽马功率增加 [43,44]。通过 S1 中 PV+ 中间神经元的光遗传学激活人工诱导伽马振荡可增强伤害敏感性并诱导幼稚小鼠的厌恶回避行为 [45]。这些结果表明,S1 中的伽马振荡与伴随着 S1 中伽马功率上调的神经性疼痛高度相关。


2.2. 逆转神经可塑性的实验操作

已经根据神经病理性疼痛期间 S1 的神经可塑性提出了控制大脑活动以减轻疼痛的方法。神经损伤后蛋白质活性的逆转可改善小鼠的疼痛表型。将 mGluR5 拮抗剂 2-甲基-6-(苯乙炔基)-吡啶 (MPEP) 显微注射到 S1 可逆转 TSP-1 的过度表达并减轻机械性异常性疼痛。使用 siRNA 抑制 S1 中 TSP-1 的表达也显着降低了 S1 神经元的脊柱转换率并减轻了机械性异常性疼痛 [35]。此外,PSL 损伤后河豚毒素 (TTX)的即时外周神经阻滞也阻止了 S1 的结构突触可塑性和神经损伤后的机械性异常性疼痛 [46]。

与上述结果相反,Xiong 等人。据报道,S1 活性的上调,而不是抑制,可能导致神经性疼痛的镇痛作用。他们发现 tSCI 导致手术后6小时 S1 神经活动的短暂下调。基于这一观察,他们对单侧 S1 应用光遗传学刺激,导致 S1 过度兴奋和机械超敏反应显着降低 [38]。

神经元亚型特异性操作提供了对神经性疼痛的见解。在神经病理性疼痛的早期阶段 SOM+ 神经元的化学遗传激活显着降低了 SNI 小鼠的锥体神经元过度活跃和机械过敏。这种镇痛作用持续了一个月 [39]。此外,电针 (EA)逆转了神经损伤后锥体、SOM+ 和 VIP+ 神经元的活动改变,并减轻了机械和热超敏反应。大麻素 1 (CB1) 受体的激活对于这种 EA 诱导的镇痛作用至关重要,如 EA 和 AM251(一种选择性 CB1 受体拮抗剂)的共同给药所证明的那样 [40]。


可以建议减少 S1 中的 theta 振荡来治疗疼痛。 S1 的伽马振荡受丘脑输入的影响 [47]。 GABA 介导的丘脑抑制性神经元强直激活在慢性炎症性疼痛期间受到抑制 [48]。根据这些报告,Lablanc 等人。通过使用光遗传学操作激活 GABA 能神经元来抑制 S1 中的theta 振荡,从而诱导丘脑中的爆发性放电。丘脑中 GABA 能神经元的激活减轻了 S1 中增加的 theta 振荡并减少了由辣椒素引起的机械性异常性疼痛 [49]。

将完全弗氏佐剂 (CFA) 注射到后爪会导致小鼠的亚慢性炎症性疼痛,导致大脑的神经可塑性。 S1 活性的抑制导致 CFA 疼痛模型的镇痛作用。埃托等人。表明显微注射 CNQX,一种竞争性 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸 (AMPA) 受体拮抗剂,进入S1 增加了缩爪阈值和响应小鼠后爪的电刺激,降低了 ACC 的场兴奋性突触后电位 (fEPSP) 的斜率 [50]。值得注意的是,在 S1 区域进行了调制,但 ACC 受到了影响。该结果表明 ACC可以由 S1 神经元调节。

3. 前扣带皮层

ACC 在诸如错误检测 [51]、决策 [52]、情绪 [53] 和疼痛处理 [54] 等高级认知功能中发挥作用。早期关于疼痛的研究发现,ACC 与疼痛影响 [55-57]而不是痛觉 [58]。接受神经结扎的大鼠的 ACC 病变并未改变机械超敏反应,但减少了逃避/回避行为,这反映了对疼痛情感成分的损害 [59]。最近的研究扩展了 ACC 在疼痛处理中的作用。他们报告说,ACC 在疼痛的多个维度中发挥作用,例如痛觉 [27,60]、预期 [61]和疼痛的社会转移 [62]。

ACC 锥体神经元接收来自丘脑和 S1 的疼痛输入。 ACC 的输出投射连接到 PAG,PAG 通过下行抑制回路在脊髓水平的疼痛调节中发挥重要作用 [63]。功能连接分析显示疼痛状态下 ACC 和 PAG 之间存在显着相关性 [64]。此外,ACC 中的神经元投射到岛叶皮层 [65] 或脊髓的背角,这些投射在自上而下的系统中发挥作用,用于快速调节脊髓感觉传递[66]。

3.1. 神经病理性疼痛期间 ACC 的神经可塑性

神经性疼痛伴随着 ACC 中与突触可塑性相关的几种蛋白质水平的变化。神经细胞粘附分子 1 (NCAM1) 在神经突生长和脊柱形成中起作用,在小鼠神经损伤后显示出增加的转换率。 NCAM1 表达水平的这种变化导致 ACC 中脊柱形态的变化,这通过 NCAM1 敲低与表达 shNCAM1 的腺相关病毒 (AAV) 来证明。 ACC 中锥体神经元的微型兴奋性突触后电流 (mEPSC) 振幅增加也反映了形态学变化 [67]。

PKMζ是维持长时程增强 (LTP) 的关键分子,在 ACC 中与神经性疼痛相关的神经可塑性中起作用。腓总神经(CPN)后ACC中PKMζ和p-PKMζ的表达水平显着升高在小鼠中结扎。 PKMζ 维持疼痛诱导的LTP 并增加神经性疼痛中诱发的 EPSC 的振幅。敲除在 PKMζ 上游起作用的钙调素刺激的腺苷酸环化酶-1 (AC1),逆转了 PKMζ 和 p-PKMζ 的上调,并抑制了神经损伤后的机械性异常性疼痛 [68]。

Blom等人在接受 CCI 的小鼠的 ACC第 5 层神经元中使用多个全细胞记录。研究了神经病理性疼痛期间ACC 神经回路中发生的可塑性机制。他们发现兴奋性和抑制性神经元之间的功能连接丧失,以及mEPSC 和微型抑制性突触后电流 (mIPSC) 频率降低。其余连接对的突触特性没有显着变化。此外,他们发现 CCI 会增强锥体神经元的内在兴奋性,但不会增强抑制性神经元的内在兴奋性 [69]。

使用体内双光子钙成像,赵等人。表明,在 SNI 诱导的神经性疼痛中,小鼠ACC中的第 5 层锥体神经元在不存在或存在疼痛刺激的情况下显示出增强的钙活性 [70]。此外,一项对小鼠脑切片的电生理研究还报告了 SNI 后自发性 EPSC 频率增加和 ACC 中第 2/3 层锥体神经元内在兴奋性升高 [71]。


3.2. ACC中神经可塑性的调节

越来越多的证据表明,ACC 在神经性疼痛中表现出过度活跃,这与 LTP 密切相关 [72]。因此,假设 ACC 中的 LTP 对于维持神经性疼痛是必不可少的,并且通过将 LTP 逆转到基线,可以观察到镇痛作用。李等人。使用阻止 LTP 维持的 z-伪底物抑制肽 (ZIP) 证明了这一假设。

将 ZIP 显微注射到 ACC 导致显着的镇痛效果,机械异常性疼痛试验和位置偏好试验 [68] 在 CPN 结扎小鼠中证明。这些神经性疼痛小鼠的 ACC 锥体神经元 EPSC振幅的增加也被 ZIP 逆转。尽管有希望的结果表明 ZIP不是PKMζ的抑制剂 [73,74],但ZIP仍然可以逆转 LTP。作为另一种方法,Ko等人。诱导通过将茴香霉素注射到神经性疼痛模型小鼠的 ACC 中来发挥镇痛作用。

茴香霉素是一种蛋白质合成抑制剂,通过抑制可塑性相关蛋白质的合成来阻止 LTP 的形成。将茴香霉素输注到 ACC 可逆转增加的脊柱翻转率、机械性异常性疼痛和热性异常性疼痛 [67]。

mTOR 是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,通过激活突触蛋白合成来调节突触可塑性 [75]。因此,mTOR 活性的失活可能会逆转神经性疼痛中的 LTP。嗯等。通过将雷帕霉素显微注射到 ACC 中证明了这一假设。他们发现注射雷帕霉素导致机械性异常性疼痛的减少以及神经病理性疼痛大鼠 ACC 中 PSD-95 和 GluA1 的共定位。此外,ACC 中响应外周电刺激的神经活动在神经性疼痛中增强,而这种 ACC 激活被雷帕霉素降低 [76]。将神经性疼痛理解为记忆的概念很有趣。然而,上述试验仅限于短期镇痛作用。由于对神经性疼痛小鼠 ACC 脑切片的电生理学实验一致报告内在兴奋性增加,因此可以建议进一步研究涉及调节突触可塑性和内在兴奋性的方法。


吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (IDO1) 是色氨酸代谢的限速酶,它与神经性疼痛有关 [77]。IDO1在接受脊髓神经结扎术(SNL)的大鼠ACC中的表达水平增加。口服给药 PCC0208009(一种 IDO1 抑制剂)可减轻 SNL 动物的机械性异常性疼痛和热痛觉过敏并诱导条件性位置偏爱(CPP)。 PCC0208009 还逆转了树突棘密度的增加,并抑制了神经损伤后 ACC 中 N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDA)-2B 受体磷酸化水平的上调。这些结果表明 PCC0208009 可以通过调节 ACC 中的突触可塑性来减轻神经性疼痛 [78]。

据报道,直接操纵小鼠 ACC 中的神经活动可以在 CFA 诱导的炎症性疼痛中诱导镇痛作用。 ACC 中兴奋性锥体神经元的光遗传学抑制诱导 CPP。此外,ACC 中兴奋性锥体神经元的化学遗传学抑制减轻了机械痛觉过敏 [79]。

4. 导水管周围灰质

PAG 是内源性下行疼痛调节的核心区域 [80]。下行通路起源于 PAG 内,并通过延髓腹内侧 (RVM) 和蓝斑 (LC) 投射到脊髓背角。该下行系统的激活通过抑制脊髓的上行痛觉信号传递而引起镇痛作用 [81]。来自 RVM 的血清素和从 LC 到脊髓背角的去甲肾上腺素是该疼痛调节系统的主要输出[82]。

最近的研究报告称,神经损伤后 PAG 与其他大脑区域的连接会发生可塑性变化,这些变化与神经性疼痛的发展密切相关。由于炎症性疼痛,将中央内侧 (CeM) 杏仁核中的神经元投射到PAG 会发生可塑性变化 [83]。PAG 和mPFC 之间的连接也显示出神经性疼痛中功能连接的变化。切里扬等人。据报道,皮质-PAG 神经元在CCI 诱导的神经性疼痛小鼠的脑切片中显示出内在兴奋性显着降低 [84]。黄等人。确定了对疼痛处理至关重要的远程大脑回路。使用光遗传学方法与药理学相结合,他们发现基底外侧杏仁核 (BLA)-PFC-PAG 回路调节神经性疼痛行为,例如机械和热过敏。 SNI增强了从 BLA到 mPFC 中抑制性神经元的突触输入,通过抑制从 mPFC 到 PAG 的投射来减少镇痛调节 [8]。

4.1. 神经病理性疼痛期间PAG 中阿片类药物敏感性的变化

PAG中的 μ-阿片受体 (MOR) 有助于阿片类药物介导的镇痛作用 [82,85],这得到了以下事实的支持:将阿片类药物直接注入 PAG 足以诱导镇痛作用 [86]。阿片类药物的镇痛效果在神经性疼痛中降低,但其潜在机制仍然难以捉摸 [11]。神经损伤后 PAG 的神经可塑性可能与这些降低的镇痛作用有关。

胡特等人。据报道,小鼠的 CCI在 [D-Ala2、N-MePhe4、Gly-ol]-脑啡肽(DAMGO)刺激的 PAG 中结合 GTPγS减少,表明 MOR 介导的 G 蛋白活性的适应和 MOR 的脱敏[87]。与本报告一致,Maarrawi等人。表明患有周围神经病变的人类患者正如 PET 成像所证明的那样,疼痛降低了阿片受体结合活性 [88]。

MOR 的激活减少 PAG神经元中突触前 GABA的释放。哈姆等人。发现在大鼠骶神经横断后 GABA释放上调,但通过激活 MOR 对突触前 GABA释放的抑制作用水平在神经性疼痛大鼠中是完整的 [89]。因此,阿片类药物和神经损伤对突触前GABA 释放的作用可以被认为是相互排斥的。然而,阿片类药物的作用在神经性疼痛中被充分掩盖,导致阿片类药物镇痛作用降低。

矛盾的是,阿片类药物会诱发痛觉过敏。据报道,II 型钙调蛋白依赖性激酶 (CaMKIIα) 的激活介导阿片类药物诱导的痛觉过敏 (OIH)。 KN93(一种 CaMKIIα 抑制剂)抑制 PAG、CeLC 或脊髓中的 CaMKIIα 活性,逆转了 OIH 小鼠的机械性和热性异常性疼痛。将 KN93 添加到PAG 切片后,PAG 细胞中 mEPSCs 的频率和振幅降低。这些结果表明 CaMKIIα 可能通过CeLC-PAG-RVM-脊髓下行促进疼痛通路调节 OIH [90]。

4.2. 神经病理性疼痛期间PAG 中谷氨酸能通路的可塑性

神经损伤会改变 PAG神经元中谷氨酸受体的特性,导致下行疼痛抑制的活性降低和功能障碍。 PAG 在正常状态下显示出一致的 mGluR1/5 和钙活性,以调节下行疼痛调节信号。大鼠的 SNL 诱导机械性异常性疼痛并降低 PAG 神经元的 mGluR1/5 活性。 PAG-RVM投射神经元显示兴奋性输入减少,如逆行标记神经元的电生理记录所示。有趣的是,在幼稚动物中单次注射 mGluR5反向激动剂2-甲基-6-(苯乙炔基)吡啶 (MPEP) 或 mGluR1 反向激动剂 BAY 36-7620会导致机械异常性疼痛并降低腹外侧 PAG (vlPAG) 神经元的内在兴奋性。 91]。

对于代谢型谷氨酸受体,离子型谷氨酸受体的特性在神经性疼痛中也会发生改变。胡等人。研究了 NMDA 受体亚基在持续炎症性疼痛期间 PAG 中的作用。他们发现将 CFA 注射到小鼠后爪中会导致PAG 中含有NR2B 的 NMDA受体上调,而含有NR2A 的 NMDA 受体没有改变。全细胞膜片钳记录显示PAG 中 NMDA 受体介导的 mEPSC 振幅增加 [92]。

与本报告一致,Ho等人。表明 SNL 导致大鼠vlPAG 中NR1 和NR2B 亚基的上调。神经损伤后NMDARs 的上调可能通过亚细胞重新分布导致 AMPARs 的功能减退。神经病变大鼠脑切片中的神经元降低了 EPSC 的频率和幅度。 [93]。 vlPAG 中的 AC-cAMP-PKA 信号传导可能与谷氨酸受体功能的这些变化有关。在 SNL 诱导的神经性疼痛大鼠的 vlPAG 中,交流激活剂 forskolin 诱导的 EPSC 增强受损。这种损伤可能导致神经病理性疼痛期间 PAG 中谷氨酸能通路的功能减退 [94]。

预防或逆转 PAG 中的神经可塑性可以在慢性疼痛条件下产生镇痛作用。钟等人。通过抑制 Homer1a(一种活性依赖性表达的细胞内相互作用分子)来防止神经性疼痛的慢性化。已知 Homer1a 可调节 mGluR5 活性 [95],并且其在 SNL 后 PAG 中的转录水平增加。 shHomer1a 对 Homer1a 翻译的抑制减少了大鼠的机械性异常性疼痛。值得注意的是,Homer1a的这种调节特别影响神经性疼痛的晚期阶段,并且这种镇痛作用持续很长时间。他们还表明,将 mGluR1/5 激动剂 3,5-二羟基苯基甘氨酸 (DHPG) 注入PAG 可对SNL 引起的机械性异常性疼痛产生镇痛作用[91]。

胡等人。表明将 NR2B 拮抗剂 Ro 25-6981 显微注射到 PAG中可抑制CFA 诱导的炎症性疼痛大鼠双侧热痛觉过敏。金丝桃苷是一种从杜鹃花中分离的黄酮类化合物,在 CFA后抑制 PAG 中含有 NR2B 的NMDA 受体的上调,并在注射CFA 的小鼠中产生镇痛作用 [92]。何等人。据报道,将毛喉素显微注射到 vlPAG中可减轻 SNL 诱导的大鼠机械性异常性疼痛,表明 PAG 中 AC-cAMP-PKA 信号的激活可通过谷氨酸能突触可塑性导致镇痛作用[94]。

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