Iñigo MurgaGandasegui1,*, Larraitz Aranburu Laka 1, Pascual-Ángel Gargiulo 2, Juan-Carlos Gómez-Esteban 1,3和 José-Vicente Lafuente Sánchez 1.3

　　1 LaNCE-Neuropharm 集团，巴斯克地区大学 (UPV-EHU) 神经科学系，西班牙比斯凯亚莱奥亚 48940; larraitz.aranburu@ehu.eus(洛杉矶); juancarlos.gomez@ehu.eus (J.-C.G.-E.); josevicente.lafuente@ehu.eus (J.-V.L.S.)

　　2 实验心理学实验室，CONICET，病理学系，Universidad Nacional deCuyo，

　　门多萨 5500，阿根廷; gargiulo@lab.cricyt.edu.ar

　　3 神经退行性疾病组，Biocruces 研究所，48903 Barakaldo，Bizkaia，西班牙

　　* 通讯：imurgaresearchcfs@yahoo.com

　　引用: Gandasegui, I.M .;拉卡，洛杉矶; Gargiulo, P.-Á .;

　　Gómez-Esteban,J.-C.;桑切斯，J.-V.L.肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征：一种神经系统疾病? Medicina 2021, 57, 1030. https://doi.org/10.3390/medicina57101030

　　学术编辑：Olli J. Polo

　　收稿日期：2021年7 月31 日

　　接受：2021 年9月 22 日

　　发布时间：2021 年9月 27 日

　　摘要：肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征 (ME/CFS) 是一种具有多系统影响的未知生理病理学疾病，在 ICD-11 中属于神经病学 (8E49) 的标题下。没有具体的测试来支持其临床诊断。我们的目标是审查神经影像学和自主神经功能障碍评估的证据，以支持神经系统受累并找到用于识别和/或监测病理的生物标志物。这些症状通常是急性出现的，尽管它们可以在数年内逐渐发展。诊断的一个基本特征是“中枢性”疲劳以及稍加努力后的身体和/或精神疲惫。神经影像学揭示了各种低特异性的形态学、连接性、代谢和功能改变，可用于补充患者的神经学研究。 COMPASS-31 问卷是一种有用的工具，可以对怀疑有自主神经功能障碍的患者进行分类，此时他们可能会被重新引导以进行更深入的评估。最近，在一个亚组患者中显示了心率变异性、Valsalva 动作和倾斜台试验的改变，以及抗肾上腺素能、胆碱能和血清素受体的血清自身抗体的存在。这种方法提供了一种识别患者表型的方法。需要更广泛的研究来确定验证所需的灵敏度和特异性水平。神经影像学对诊断几乎没有贡献，这取决于对特定变化的识别。另一方面，在专业单位进行的自主神经功能障碍研究非常有希望支持诊断和识别潜在的生物标志物。 ME/CFS 面向功能病理学，主要涉及自主神经系统，尽管不是唯一的。

　　关键词：肌痛性脑脊髓炎(ME);慢性疲劳综合症 (CFS);神经影像学;自主神经功能障碍

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　　离子。

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　　1. 介绍

　　肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征 (ME/CFS) 是指严重、虚弱和特发性慢性疲劳的演变和存在超过 6 个月，并与其他次要标准有关，例如睡眠障碍、认知障碍、运动后不适或疼痛 [1]。

　　发达国家的慢性疲劳患病率估计约为 20% [2]，日本为 33% [3]，其中 ME/CFS 仅占一小部分。

　　自 2008 年以来，西班牙已针对该综合征制定了一份共识文件，由卡洛斯三世健康研究所和西班牙神经病学学会 (SEN) 赞助。它指的是至少 0.1% [4] 受该综合征影响的人群，尽管根据作者和方法的不同，范围高度分散(0.0052 至 6.40%)[5]。

　　这种病理似乎属于国际疾病分类 (ICD-11: 8E49) [6] 中的神经系统疾病，尽管它具有许多多系统影响。关于该实体的性质存在医学争论。肌痛性脑脊髓炎 (ME) 的发源地英国的英国神经病学家协会进行的一项调查报告称，接受调查的 351 名神经病学家中有84% 表示，尽管知道其神经病学，但不能从通常的“神经病学”意义上考虑这种病理学。分类[7]。

　　ME/CFS 影响两性，但更常见的是女性(4:1 的比例，女性/男性)[8,9]，在任何年龄(11 至 69 岁之间)，主要是白种人 [10,11]。直接和间接成本极高;仅在美国，成本估计为 18-240 亿美元[12]。

　　它是一种尚未明确其潜在机制的发病机制或病理生理学的病理学，将其称为神经-免疫-内分泌功能障碍，具有完全的临床诊断[13]。

　　命名、分类和诊断标准经历了各种变化 [14,15]。最近的变化发生在 2015 年，当时美国国家医学科学院提出了全身性劳累不耐受疾病的名称 [16]，这是 CFS(Fukuda 详述，1994 年)和 ME(Carruthers 详述，2011 年)标准之间的混合体，这并没有解决综合征定义的缺乏。

　　ME/CFS 表现出与导致“中枢性”疲劳、运动不耐受、认知改变和需要长时间休息的其他病理的共同特征。多发性硬化症 [17]、帕金森病和其他神经退行性疾病，以及非精神病性重度抑郁症(一种可与心身疾病共存的疾病)，可能会出现感染、肌肉无力和自主神经功能障碍症状。不排除在最常用的标准福田标准之外。有时，当症状结合在一起时，很难区分这个过程。同样，找到与病理的鉴别诊断至关重要，例如姿势性直立性心动过速综合征 (POTS)。

　　我们的目标是通过神经影像学和自主神经功能障碍的评估，呈现可以在 ME/CFS 中观察到的变化的最新愿景，以找到可用于建立疑似诊断、阳性鉴定和/或以跟进其演变。

　　2. 发展

　　这些症状通常是急性出现的，尽管它们可以在数年内逐渐发展。 “中枢性”疲劳以及稍作努力后的身体和/或精神疲惫，有时是微不足道的，是诊断的基本特征 [18]。

　　“中枢”疲劳的机制尚不清楚，包括处理此类信息的大脑区域。疲劳被定义为“一种持续的疲倦感，与体力活动没有直接关系，尽管这会使它不成比例地恶化，此外，休息也不会改善。患者早上感到疲倦，无法进行任何活动，导致身体和认知无力，表现为情绪、意志、认知和运动的整合”[19]。

　　因此，“中枢”疲劳将次于不同外部和内部刺激的相互关系，包括认知、情绪、运动和感觉因素 [20]。在这种疲劳的起源中，涉及前额叶皮层和基底核的区域，表明多巴胺是一种相关的神经递质[21]。

　　与“疼痛网络”(神经基质)同源的“疲劳网络”是否存在尚待确定，但执行功能(计划、排序、预期、推理、灵活性等)和认知控制(注意、工作记忆和抑制)[22] 被假定为潜在的生物标志物。从这个意义上说，下丘脑作为一个关键组织者获得了特殊的相关性，以了解那些具有“中枢”疲劳的神经系统疾病的稳态能量平衡 [23]。

　　例如，睡眠模式被改变，指的是“非恢复性”睡眠(患者醒来时太累而无法进行日常活动)。这种改变的机制尚未阐明，但指向时间生物学(睡眠/觉醒节律)紊乱，其中视网膜-下丘脑束、视交叉上核(下丘脑)、松果体、脑干及其连接在调整生物钟 [24-26] 并了解这种神经代谢紊乱。患者经常提到一种被描述为精神迷雾或“脑迷雾”的状态，其特征是呆滞、模糊、“不敏锐”的思维。

　　不同研究中主要使用的诊断标准是 Fukuda 等人阐明的标准。 [1]。这些引起了一些定义问题。一方面，它为各种精神疾病打开了大门，例如人格障碍或心身疾病。另一方面，它排除了那些没有遭受任何类型疼痛的患者。福田标准在 2003 年被 Reeves 等人称为“模棱两可”。 [27]。通过这种方式，Carruthers 等人。 (2011) 建议放弃它们并使用他们提出的标准作为更广泛的“国际共识”的结果 [18]。

　　许多出版物的另一个常见缺陷是没有列出这些患者通常伴随的合并症(肌肉骨骼、内分泌、自身免疫、自主神经功能障碍等)。这不是一个小问题，而是在建立临床亚组方面具有巨大的相关性。为了更好地解决该综合征，美国国家医学科学院强烈建议对临床表型进行表征(CFS + 自身免疫性疾病、CFS + 纤维肌痛、CFS + POTS、CFS + 焦虑)[16]。

　　3. 神经影像学

　　神经成像技术，主要是磁共振成像 (MRI)，允许研究不同大脑区域的形态学、代谢(通过光谱学)、解剖学(通过纤维束成像)和功能连接(通过 BOLD 信号)。 MRI 的进步促进了知识的增长并提高了研究人员对该领域的兴趣。 MRI 目前优于其他技术。我们必须强调，我们正面临一种没有形态分子底物证据的功能性病理。

　　使用 VBM(基于体素的形态测量学)对脑容量的研究表明，灰质和白质存在一些区域差异 [28-30]，但在对照方面没有显着差异。

　　使用 DTI(扩散张量成像)进行的结构连通性研究(纤维束成像)反映了白质的变化，这可能是可逆的，也可能是不可逆的，例如，在内囊或前额叶区域中，以补偿上行网状通路的功能障碍[31]。使用 DTI，Zeineh 等人。 (2015) 提出弓状分册，通常涉及语言功能和单词学习，作为诊断和监测 ME/CFS 的潜在生物标志物 [32]。迄今为止，还没有其他小组报告了证实或反驳这一提议的另一项研究。

　　功能连接允许映射不同大脑区域的同步和异步激活。对于这个问题，研究了 BOLD(血氧水平相关)信号的波动。 BOLD 是用于探索功能连接的更常用技术，但也可以使用动脉自旋标记 (ASL) 技术进行研究。几位作者 [33-36] 记录了休息时和轻微活动后神经活动的变化，无论是增加还是减少，涉及执行和控制功能的大脑区域，例如前扣带回皮层和后扣带皮层;岛叶;和后、顶叶和前额叶皮层。为了对这些区域进行综合建模，Menon (2011) 提出了一种称为“三重网络模型”的交互模型：DMN(默认模式网络)、CEN(中央执行网络)和 SN(显着网络)[37]。因此，它强调了这些区域及其相互作用在控制个人行为策略方面的重要作用(图 1)。对神经网络同步改变的研究反映了这些患者的显着活动减退。电分析

　　cal 神经影像学 (eLORETA) 有助于了解与认知区域综合征相关的功能障碍 [38-40]。

　　图 1. Menon 提出的认知控制三重网络模型的图示，由“默认运动网络”(DMN)、“显着网络”(SN)和“中央执行网络”(CEN)组成。根据该模型，前脑岛(属于执行网络)起着关键作用，因为它激活 CEN 并停用 DMN 以响应外向刺激以执行注意力、计划和工作记忆等任务。

　　使用动脉自旋标记 (ASL) 进行脑灌注研究，这是一种非侵入性方法，也用于 MRI，显示局部脑灌注减少。这些研究补充了体积测量和连接性(解剖和功能、纤维束成像和 BOLD)[41-43]。

　　MR 光谱对不同代谢物(N-乙酰天冬氨酸 (NAA)、肌酸 (Cr)、胆碱 (Cho)、肌醇 (MI)、谷氨酰胺 (Gln)、谷氨酸 (Glu) 和乳酸)进行非侵入性分析)。一些作者报告了其中乳酸的脑室内增加，这可能是厌氧代谢的结果 [44-46]。乳酸堆积也可能出现在病理中，例如纤维肌痛 [47]、非精神病性抑郁综合征 [48] 以及经常与 ME/CFS 重叠的病理。乳酸与线粒体代谢有关。几位作者提到线粒体功能受损，发现氧化代谢发生改变，谷胱甘肽减少 [35,43]。 MRI (7.0-Tesla) 研究报告了一种过度活跃的代谢，前扣带皮层中 GABA 减少，谷氨酸和谷氨酸 +谷氨酰胺在壳核中升高 [35]。前额叶皮层(参与认知控制的区域)中的神经元活力标记物 N. 乙酰天冬氨酸 (NAA) 减少 (NAA/Cr)。该比率的评估可能有助于了解认知功能障碍并建立一个显示较高疼痛评分的患者亚组 [49]。

　　正电子断层扫描 (PET) [50,51] 已证实神经炎症(脑炎/脊髓炎)，但缺乏神经病理学相关性。使用该技术的其他出版物侧重于血清乙酰胆碱(毒蕈碱)抗体的代谢，试图确定神经递质及其受体在认知功能中的作用，得出的结论是它们不会改变这些功能 [52]。

　　最近，测量脑灌注的 MRI 研究表明，高静息脑灌注与更严重的头晕症状相关。这可能对应于脑干神经血管调节机制的改变，以应对由于直立性压力引起的血压变化 [53,54]。

　　任何这些脑干区域(上升的网状物质等)的参与都可以解释认知功能障碍和自主神经系统参与控制稳态机制。

　　4. 自主神经功能障碍

　　自主神经功能障碍是 ME/CFS 中最常见的特征之一 [55]。 90% 的ME/CFS 患者出现心悸、直立性不耐受(低血压、心动过速)、尿频、体温调节改变等 [56]。一些作者认为该综合征是一种自主神经功能障碍 [57]，以至于他们提出将其作为该疾病的生物标志物 [58,59]。也许在未来，该综合征的命名可能会被提议为“特发性慢性自主神经障碍综合征”。

　　与对照组相比，许多受 ME/CFS 影响的与血压相关的变量(收缩压、舒张压、心输出量、心率等)明显改变 [60]。我们还可以发现视力无法集中、对光过敏 [61]、噪音、振动、气味、味觉和触觉，以及深度知觉的改变、肌肉无力、痉挛、协调性差、不稳定感和共济失调 [18]。

　　COMPASS-31 是一种简化的临床问卷，分为六个领域，用于探索自主神经系统(直立性不耐受、血管舒缩、分泌运动、瞳孔运动、胃肠传输或膀胱控制)。该问卷是对疑似患者进行分类的有用工具，可以指导需要对自主神经功能障碍单位中的自主神经功能(呼吸心律失常、Valsalva 动作、倾斜台协议或其他)进行更深入的评估 [62]，突出显示它的重要性。

　　交感神经/副交感神经失衡已在一些强调交感神经活动优势的出版物中提及。随着比率 (LF/HF) 的增加，它会导致心率变异性 (HRV) 发生变化，并为身体和精神疲劳提供了可能的解释 [63,64]。深入研究这种不平衡(交感神经/副交感神经)，根据一些作者的说法，它指出自主神经系统功能障碍，夜间副交感神经活动减少 [65] 和交感神经活动增加 [66]。

　　在对该病理学术语改变的最新提议中，美国国家医学科学院提倡将系统性劳力不耐受疾病命名为系统性劳累不耐受疾病 [16]，突出了该综合征的一个重要特征，即显着且快速的易疲劳性以及较长的恢复时间(至少 24 小时)。这方面不同于患有多发性硬化症或帕金森氏病等疾病的患者所经历的“中枢”疲劳。其中，包括体育锻炼在内的康复是强制性的。它是管理这些疾病的支柱，与劳累后不适的存在无关。相反，如果将体育锻炼纳入治疗，ME/CFS 患者的“慢性状态”会显着恶化或恶化 [67-69]。

　　ME/CFS 症状学的生物学背景涉及分布在全身的分子。它们都是组织稳态中基本功能的调节剂，例如受体，如肾上腺素能 [70]、血清素 [71] 或 TRP(瞬时受体电位通道)[72]。

　　5-羟色胺受体分子和解剖结构的多样性意味着5-羟色胺能系统参与调节疼痛、炎症、记忆、睡眠、食欲、体温调节和各种神经内分泌功能，以及抑郁、焦虑和慢性疲劳[73];所有或许多这些症状都是我们所关注的综合症的一部分。

　　从这个意义上说，山本等人。 (2004)[74]报道了前扣带皮层中血清素转运蛋白 (5-HTTs) 的密度降低，Cleare 等人。(2005) [75] 通过正电子断层扫描 (PET) 报告了海马中 5-HT1A 受体的显着减少。有相当多的文章强调了ME/CFS [76] 中的神经递质，但它们总是提供少量患者样本和不均匀的临床识别标准。

　　一些研究提供了证据，证明血清中存在针对神经递质受体的自身抗体，例如乙酰胆碱 [52,77]、去甲肾上腺素 [70] 和血清素 [78]，至少在一个亚组患者中是这样。从这个意义上说，一些作者假设我们可能面临自身免疫病理学 [79]，至少在其某些形式中，这为一部分患者(尚未确定)接受免疫调节剂或免疫吸附治疗开辟了可能性。[80]。然而，最近的出版物没有发现自身抗体的频率增加，例如 NMDA(与某些自身免疫性脑炎相关)、LRP4、ACHR 和 MuSK(与重症肌无力相关)[81]，也没有针对线粒体膜 [81]。 82]。需要更大规模的纵向研究来确定这些抗体中的大部分的作用，因为它们在对照样品中也出现升高。

　　涉及 ME/CFS 症状的神经解剖结构是多种的。我们建议将下丘脑(室旁核)作为症状学的生物学中心。它触发下丘脑-垂体-肾上腺轴的刺激，通过终纹的床核(情绪失调、焦虑、和恐惧)[83]。

　　自主神经症状取决于椎旁神经节或腹腔神经丛的调节。便秘与肌间神经丛、夜尿、阳痿或与盆腔丛有关的排尿、感觉迟钝和取决于表皮神经支配的疼痛有关。注意力缺陷与前额叶皮层有关;睡眠障碍与中缝核、蓝斑等有关;情绪症状与杏仁核或海马有关;他们中的许多人指出细纤维神经病变是潜在的底物[19]。

　　这种病理有心脏、肺、消化或膀胱的成分，但它似乎不是主要的心脏、肺、胃肠或泌尿系统等。然而，它确实让我们合理地认为它最初是身体的失调中枢、外周和自主神经系统;不言而喻，神经系统的核心特征之一是高度整合、协调和相互调节。它是一种综合征，其中一些症状可以从神经学上得到解释。也许它主要或根本上是一种神经系统疾病，正如它在国际分类中所显示的那样。

　　为了在未来几十年推进我们对该综合征的了解，必须澄清命名和诊断标准，必须建立基于相关方面的通用研究方法，从而首次亮相该综合征(允许对疾病进行建模，病毒后和中毒后等)、临床表型、相同的评估量表和标准化的问卷等。收集这些证据将有助于了解神经系统的作用。从这个意义上说，EUROMENE 小组(欧洲肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征网络)已努力达成共识 [84,85]。

　　5. 结论

　　ME/CFS 的神经生物学底物是未知的。目前没有神经影像学发现或特定的实验室测试来确定诊断。体积、脑血流量、解剖结构和功能连接、静止以及对刺激的反应所报告的变化揭示了大脑功能障碍的存在，其意义尚待确定。由于缺乏一致同意的研究方案，结果的解释变得复杂。

　　关于自主神经系统受累(交感神经/副交感神经失衡)的现有证据表明，神经科医生在该综合征的临床评估中发挥着重要作用，并强调了自主神经功能障碍单位的潜在益处，以便更好地了解这些功能失调的病理.

　　作者贡献：I.M.G.，方法论; L.A.L.，软件; P.-Á.G.，调查; J.-C.G.-E.，项目管理; J.-V.L.S.，监督。所有作者都已阅读并同意手稿的出版版本。

　　资金：巴斯克地区大学(UPV-EHU，GIU092/19)、西班牙卡洛斯三世健康研究所(PI 20/01076)和“Jesús Gangoiti Barrera”基金会(毕尔巴鄂—西班牙)。

　　机构审查委员会声明：不适用。

　　知情同意声明：不适用。

　　利益冲突：作者声明没有利益冲突。

　　参考（仅展示部分，剩余可至原文查看）

　　1. 福田，K.;斯特劳斯，S.E.;希基，我。夏普，MC;多宾斯，J.G.; Komaroff, A. 慢性疲劳综合症：对其定义和研究的综合方法。国际慢性疲劳综合症研究小组。安。实习生。医学。 1994、121、953-959。 [交叉引用]

　　2. 鸽子，W.R.;萨蒂亚，M.J.;弗格森，R.J.区分白天过度嗜睡和疲劳：改善检测和治疗。 J.心理。水库2003, 54, 61-69。 [交叉引用]

　　3. 渡边，T。 Evengård, B.;纳特尔森，B.H.;杰森，洛杉矶; Kuratsune, H. 前言和小型评论：人类健康疲劳科学;

　　斯普林格：纽约，纽约，美国，2007;第5-11 页。

　　4. 阿鲁蒂，M。阿韦利亚内达，A .;巴巴多，F.J.;德拉克鲁斯，J。 Díaz-Delgado, R.;古铁雷斯，E。伊斯基耶多，M。帕拉辛，C。懒惰。拉蒙，J.R.;等。西班牙共识文件慢性疲劳综合症。 SEMERGEN -Med。 Fam. 2008, 35, 385–405。

　　5. 约翰斯顿，S。 Brenu, E.W.;斯坦斯，D.R.; Marshall-Gradisnik, S. 采用慢性疲劳综合征/肌痛性脑脊髓炎病例定义来评估患病率：系统评价。安。流行病。 2013, 23, 371–376。 [交叉引用]

　　6. 世界卫生组织。第八章：神经系统疾病(其他神经系统疾病)(ICD-11)。在

　　疾病和相关健康问题的国际统计分类，第 11 版;代码 8E49;世卫组织：瑞士日内瓦，2018 年。

　　7. 沃西克，W.;阿姆斯特朗，D。 Kanaan,R. 慢性疲劳综合症是一种神经系统疾病吗?对英国神经学家的调查。J.心理。水库2011, 70, 573–574。[CrossRef] [PubMed]

　　8. 阿法里，N.; Buchwald, D. 慢性疲劳综合症：综述。是。 J. 精神病学 2003, 160,221-236。 [CrossRef][PubMed]

　　9. 王子，J.B.;范德米尔，J.W.; Bleijenberg, G. 慢性疲劳综合症。柳叶刀 2006, 367, 346–355。 [交叉引用]

　　10. 杰森，洛杉矶;里奇曼，J.A.;雷德梅克，A.W.;约旦，K.M.;Plioplys, A.V.;泰勒，R.R.;麦克雷迪，W.;黄，C.F.; Plioplys, S.基于社区的慢性疲劳综合症研究。拱。实习生。医学。1999、159、2129-2137。[交叉引用]

　　11. 比尔，C.;尼森鲍姆，R.;霍格林，哥伦比亚特区;兰德尔，B.;琼斯，A.B.;昂格尔，E.R.;里夫斯，W.C.美国疲劳疾病的区域分布：一项试点研究。大众。健康指标 2004, 2, 1. [CrossRef]

　　12. 杰森，洛杉矶;本顿，MC;瓦伦丁, L.;约翰逊，A.; Torres-Harding, S. ME/CFS 的经济影响：个人和社会成本。达因。医学。 2008, 7, 6. [CrossRef]

　　13. 费舍尔，D.B.;威廉，A.H.;施特劳斯，A.C.;昂格尔，E.R.;杰森，洛杉矶;马歇尔，G.D.; Dimitrakoff, J.D.慢性疲劳综合症：新兴生物标志物的现状和未来潜力。疲劳生物医学。健康行为。 2014, 2, 93–109。 [交叉引用]

　　14. 布鲁伯格，K.G.; Fønhus, M.S.;拉伦，L.;弗洛托普，S.; Malterud, K. 慢性疲劳综合征/肌痛性脑脊髓炎 (CFS/ME)的病例定义：系统评价。 BMJ 公开赛 2014, 4, e003973。 [交叉引用]

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