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临床研究

心脏骤停中的ECMO：文学叙事回顾
通过 阿曼丁·德·沙里埃（Amandine DeCharrière）,本杰明·阿苏林（Benjamin Assouline）,马克·谢恩娜塔莉·曼莎（Nathalie Mentha）,卡洛·班菲卡里姆·本杰利德（Karim Bendjelid）,和拉斐尔·吉罗（RaphaëlGiraud） 1.瑞士日内瓦大学医院重症监护室，1205；瑞士； amandine.decharriere@hcuge.ch（A.D.C.）; benjamin.assouline@hcuge.ch（文学士）; marc.scheen@hcuge.ch（硕士）; karim.bendjelid@hcuge.ch（K.B.） 2.日内瓦大学医学院，1205瑞士日内瓦； nathalie.mentha@hcuge.ch（N.M.）;carbanfi@gmail.com（C.B.） 3.日内瓦血液动力学研究小组，1206年，日内瓦，瑞士 4.米兰圣多纳托医院集团心胸外科Sant’Ambrogio医院，米兰大学心脏外科主任，20149意大利米兰 *应与之联系的作者。摘要：心脏骤停（CA）是常见的死亡原因，也是主要的公共卫生问题。迄今为止，常规的心肺复苏术（CPR）是唯一可以有效影响预后的有效复苏方法。体外膜氧合（ECMO）是一项复杂且昂贵的技术，需要专业技术知识。并非所有医院都将其视为护理标准，仅应在大容量医院中使用。 ECMO与CPR结合被称为ECPR（体外心肺复苏），它可使传统CPR难治的CA患者的血流动力学和呼吸稳定。该技术可在保持器官灌注的同时并行治疗CA的潜在病因。但是，目前的证据并不支持在所有难治性CA患者中常规使用ECPR。因此，病人适当选择谁可以从这个过程中受益是关键。通过执行高质量的CPR并促进获得ECPR来减少低血流的持续时间，可以提高难治性CA患者的生存率。确实，受益于ECPR的患者似乎具有更好的神经功能。本篇叙事综述的目的是介绍有关ECPR的最新文献，并阐明其潜在的治疗作用，并对设备及其设置，患者选择过程和患者进行深入的解释。 ECPR后的管理。关键词：体外膜氧合；ECMO；心脏停搏；ECPR 1. 介绍心脏骤停（CA）是主要的公共卫生问题。在北美和欧洲，其发病率约为每100,000例50至100例[1]。心血管病因占记录病例的一半。全世界接受心肺复苏（CPR）的院外心脏骤停（OHCA）患者的30天生存率是全球的10.7％[2]。确实，这种差的存活率引起了人们对传统复苏技术联合方法的开发的兴趣，该方法是通过体外心脏压缩和体外生命支持通过体外体外膜氧合作用除颤（ECMO）。因此，体外心肺复苏已经成为患有CA的患者的救生方法，该CA被认为对常规复苏是难治的。在对CA的主要病因进行调查并提供病因治疗的同时，ECPR有助于维持器官灌注。最近，有证据表明，用ECPR治疗的院内心脏骤停（IHCA）显示有希望的生存率在20％至45％之间波动[3,4]。另一方面，对非住院患者（院外CA：OHCA）进行的研究显示出较差的结果[5]。尽管如此，有关OHCA管理的最新指南详细说明了使用ECPR的可能性，但不是作为常规护理标准。更好的生存率。 IHCA归因于更早实施更好的复苏质量，以及更快地获得ECPR。此外，在研究使用ECPR的研究时，常规心肺复苏（CPR）的时间似乎对生存率有负面影响[6]。当校正低流量期的持续时间时，用ECPR处理的OHCA和IHCA之间的生存差异会消失[7]。因此，通过促进获得ECPR似乎可以缩短CPR时间并改善CA后的生存率[8]。大量研究表明，ECPR在心脏导管室，急诊室和院前环境中的有效性[9-11]。但是，正如最近发表在两篇评论文章中的那样，各中心之间的ECPR计划存在很大差异，并且是缺乏标准化的原因[12,13]。在本文中，作者介绍了CA患者ECPR的最新文献。2. 方法本文针对该文献进行了叙述性综述，而不是系统性综述，重点是ECRP在常规心肺复苏难治性心脏骤停中的作用。它包括2000年至2020年10月底在MEDLINE / PubMed数据库中发表的文章。搜索工具栏集中包括以下术语：“体外膜充氧”或“ ECMO”或“ ECLS”或“ ECPR”和“心脏”逮捕”。总共确定了1552篇可能相关的文章。阅读标题和摘要后，选择了75篇文章进行全面分析。最后，对所包括论文的参考文献进行筛选，以查找在最初的文献搜索中找不到的其他材料，并且不采用语言限制。 3. ECPR的实施地点尽管有国际建议，但复苏程序在一个中心与另一个中心之间有所不同。建立ECPR的后勤方式也有所不同。许多中心建议采用“偷窥逃跑”的方法，用救护车将患者迅速转移到ECPR中心[9,14]。或者，使用能够在OHCA上启动ECPR的移动式紧急复苏单元（SMUR）的“住宿和治疗”态度也已被证明是替代选择[10]。考虑到应该在CA的60分钟内启动ECPR的事实，最佳策略仍有待确定。每个社区的设施和经济医疗服务均起着主要作用。在有或没有紧急医疗服务（EMS）的医疗机构中使用的“隐蔽式运行”方法在ECPR的迅速启动中已显示出局限性[14,15]。在巴黎（法国），EMS于2011年建立了院前ECPR计划。法国其他一些城市（里尔里昂和佩皮尼昂）也使用了类似的计划。与医院启动的ECPR相比，这种方法证明了OHCA后低血流时间的减少，具有相似的ECPR启动时间和并发症[10]。但是，根据Bougouin等人的说法。 [16]在2011年至2018年期间在巴黎诊断的13,000 OHCA中，有525例受益于ECPR的启动，其中389例在医院内，136例在医院外。此外，经历过ECPR的患者和接受常规复苏的患者在死亡率上没有差异。ECPR的启动需要经过专门培训且组织良好的团队。此外，尽管ECPR团队专注于插管过程，但坚定的团队负责人必须监督复苏过程。团队配置会根据当地限制，ECPR提供中心内的组织和可用的人力技能而有所不同。用于心脏适应症的ECMO启动速度不同于呼吸衰竭所需的速度。确实，很少有心脏病病因需要针对基础疾病进行快速治疗（例如，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的急性冠状动脉综合征（ACS）），因此，可大大减少生存所需的循环辅助治疗时间。因此，必须迅速选择实施ECMO。理想地，ECMO作为血液动力学支持在区域转诊中心或综合护理中心进行，可以将其作为晚期心血管疾病的常规管理方法，例如需要PCI的ACS，长期心脏辅助设备和心脏移植的实施[ 17]。这些ECMO中心必须具有可快速部署的协议，这些协议应迅速发挥作用，这是一个多学科心脏小组，由介入心脏病学家，心脏外科医生，心力衰竭专家和强化专家组成，团队中所有其他成员被认为对适当的管理策略[18-20]。重要的是要强调，ECMO是一种短期辅助设备，可用作循环支持，但对潜在疾病的病因治疗没有影响。应及时管理CA的潜在病因，以最大程度地提高康复机会并加快从ECMO的安全撤药。这可能包括但不限于ACS患者的血运重建（经皮或外科手术）[21,22]，难治性心律不齐患者的药物或消融治疗以及瓣膜功能不全患者的外科瓣膜手术[23,24]。对于那些不太可能恢复足够的心室收缩功能或无法安全退出VA-ECMO的患者，应考虑早期评估长期心脏支持治疗[25]。除了先进的心血管平台，支持严重肺血管疾病患者的ECMO中心还应获得治疗肺动脉高压的专家[26]。最后，受益于ECMO心脏辅助的患者处于发生肺部并发症的风险中，需要开始高级呼吸支持，例如静脉-静脉ECMO类型，甚至是静脉-动静脉ECMO。这些技术应提供给提供这些机械支持技术的中心[27]。一个中心实施的ECMO数量越多，住院死亡率越低[28]。这表明大量的ECMO参考中心可能具有更好的生存结果[29-31]。对于没有能力实施ECMO的地方和转诊中心，我们提倡在转诊和/或综合中心周围建立区域网络，从而能够部署ECMO流动团队来启动和运送这些患者[32]。如果在CA的背景下由经验不足的本地中心启动ECPR，则患者可能承担次优结果的巨大风险。对于这些中心，我们提倡与三级医疗或区域转诊中心进行正式合作，这些中心应配备并接受过培训以接受这些患者（具有共同的适应症，禁忌症，插管程序和起始标准）[33]。这些策略已成功应用于呼吸ECMO中心[30,34,35]。ECMO中心的最小案件量仍然是争论的话题。在一项研究中，每年处理30例以上ECMO患者的成人中心的存活率明显高于每年处理6例以下ECMO患者的成人（调整后的OR：0.61，95％CI 0.46-0.80。在心力衰竭的背景下实施ECMO[32]，但是，目前的证据是基于来自专业水平未指定的中心的回顾性数据。在ECPR中使用ECMO有其自身的挑战。与严重的心源性休克相反，它通常发生在特定的环境（导管实验室，ICU或手术室）中，CA是不可预测的，并且可能发生在医院内的任何地方，包括急诊室，ECPR计划越来越多发展。 ECPR也可以在院前环境中实施。目前，这种新方法正在研究中（NCT03700125，NCT04620070，NCT02527031）[10,13,36]。强烈建议将ECPR计划与经验丰富的医院重症监护病房相联系，这些病房在管理ECMO患者方面经验丰富，并在可能的情况下尽快将患者转移到转诊中心以保证适当的治疗[37]。4. 设置ECPR的设备和技术在CA期间放置ECMO很复杂，需要特定的专业知识。表1列出了实施ECPR所需的设备和安装。ECMO的插管可以通过超声引导下的血管穿刺术和根据标准Seldinger技术的顺序扩张术进行，也可以通过直接的股骨直接入路[ 38]。通过Scarpa三角形切口的外科手术方法是另一种方法。每种技术都有其优点和缺点。本文将不介绍每种技术的细节，但是技术的选择本质上取决于操作员的技能。图1是用于eCPR的外周股股静脉-动静脉ECMO的示意图。表1.实施ECPR（体外心肺复苏）的设备和安装。但是，在一家大学医院进行的ECMO植入手术数量众多的回顾性研究中表明，在814例植入患者（485例外科手术和329例经皮手术）中，经皮途径与局部感染相关性较低（16.5％比27.8） ％，p = 0.001），可比的肢体缺血（8.6％vs. 12.4％，p = 0.347），类似的神经系统并发症（2.6％vs. 2.3％，p = 0.779）和更好的30天生存率（63.8％vs 56.3％，p = 0.034）。然而，经皮插管（相对于手术方法）与更多的无瓣膜后血管并发症相关（14.7％vs. 3.4％，p <0.001），主要是需要手术止血的局部出血（9.4％vs.1.5％，p<0.001）。 0.001）[8]。无论使用哪种插管技术，都必须执行超声心动图检查，以确保在安装ECMO之前正确放置了导板和插管[39]。插管的大小是ECPR有效性的关键决定因素。静脉插管直径的适当选择允许对病人的血液引流优化。正确的动脉套管直径可确保向患者令人满意的血液注入[38]。对于成人，建议引流套管最低为23至25 Fr，再注入套管最低为17至19Fr。尽管缺乏关于维持良好器官灌注所需的理想ECMO流量的证据[38]。动脉插管可以完全阻塞股动脉，并引起插管下肢缺血。为了防止这种并发症的发生，提倡将再灌注套管系统地放置在同侧浅表股动脉中。该再灌注套管连接到动脉回路，因此允许对下肢的套管末端进行充分的灌注。这种再灌注策略的放置可以在距初始插管一定距离的位置进行，因此建议尽早放置。该再灌注导管可通过手术或经皮插入超声引导[40]。然后，ICU护士应每小时对脚部灌注进行多普勒监测。 图1.用于ECPR的周围股骨-股静脉-动脉ECMO。 5. 患者选择过程直到最近，难治性CA一直被定义为对30分钟的常规心肺复苏（CPR）无反应的CA [41]。在平均30到40分钟的不成功的CPR之后，通常选择从常规CPR转到ECPR的时间较晚。因此，生存率变化很大。令人信服的证据表明，常规CPR的长度是难治性OHCA的独立预后参数。传统的心肺复苏术时间越长，结果越差，这一时期的CA被称为低流量[7]。最佳情况下，应在CA开始后60分钟内启动ECPR，以使低流量时间保持在60分钟以下[4]。 Kim等。提示从常规心肺复苏转换为ECPR的最佳时间为21分钟[42]。雷诺兹等。有研究表明，心肺复苏16分钟后，具有良好神经学预后的生存率会降低[43]。因此，对于在常规复苏的前10分钟内没有反应的合格患者，应预见ECPR并立即提供。此外，ECPR应该在CA的20分钟内启动，以便ECMO可以尽快为患者提供帮助。但是，就生存率而言，最重要的决定因素是无流量的持续时间，在此期间患者没有接受复苏[44]。当前的建议指出，早期高质量的心脏按压会影响所有其他手术的有效性[45]。因此，至关重要的是，塌陷后应立即开始CPR，以最大程度地减少无流量时间。即使ECPR的年龄上限有所不同，大多数研究仍排除了70至75岁的患者[5,46-48]。心律失常与OHCA患者的死亡率降低相关[49]。初始心率还可以预示更短的无流量持续时间。在最近的研究中，Tanguay-Rioux等人。研究表明，对于2532年的OHCA，令人震惊的初始节律的总体生存率为13.8％至34％。随着无流量持续时间的增加，维持令人震惊的初始节律的可能性降低（调整后的OR：每分钟0.88，95％CI0.85–0.91）。最初有令人震惊的节律的患者中，有94％（95％CI92–96％）的空流量少于10分钟。作者得出的结论是，每过一分钟无流量，出现令人震惊的初始节律的机会就会减少，从而强调了尽早进入除颤的重要性以及及早筛查可能的ECPR候选人的必要性[50]。另一方面，> 90分钟的低流量患者则不太可能受益于ECPR [4]。确实，最新建议建议ECPR应该在CA的前60分钟内开始[45]。 Otani等在最近的一项回顾性研究中对135例难治性CA患者实施了ECPR。研究了预测神经功能预后良好的预后因素。在包括的患者中，有22名（16％）的神经系统预后令人满意。在“令人满意的神经系统进化”组中，低血流时间较短，阈值为58分钟[51]。在低流量期间，CPR的高质量至关重要。[52]为确保这一点，建议监测过期的二氧化碳（EtCO2），这是CA中生存率的有效指标。 EtCO2 <10mmHg似乎与较低的存活率有关。心肺复苏术期间的通气可能导致峰值吸气压力增加，而高吸气压力可能成为肺损伤的来源。后者使提供所需的潮气量以实现足够的通风具有挑战性。机械压缩装置的使用进一步加剧了医疗提供者面临的困难。但是，当前的国际指南均未提供有关在 机械心肺复苏过程中使用的“最佳”机械通气策略的建议。最近对38篇论文的文献进行了回顾，探讨了机械心肺复苏期间的各种通气策略，结果表明，在心肺复苏期间必须确保高FiO2含量，而证据等级较低的证据是，关闭吸气触发并使用PEEP 5 cm H2O有利。在评论中，作者还提出了一种有趣的操作算法，可能值得将来讨论，并且可能具有前瞻性试验[53]。总之，在发生CA的情况下，正确选择可以从ECPR中受益的患者至关重要。选择没有已知主要合并症，持续性令人震惊的心率，尽可能短的无血流时间并在复苏过程中快速实施目标EtCO2> 10 mmHg的高质量CPR似乎是合理的。最近，还提出了独立于心律的“生命体征”（自发运动，呼吸，喘气和瞳孔反射），作为受益于ECPR的患者生存的良好预测指标[9]。最后，在意外体温过低的情况下，难治性CA的特定病例必须通过ECPR可以发挥其作用的特定方案进行特定管理[54,55]。ECPR仅应用于心脏骤停的高度精选患者。此外，适应症和禁忌症可能因医院，心脏骤停小组的经验水平以及ECLS部署的准备程度而异。迄今为止，还没有ECPR的RCT，也没有针对ECPR适应症或患者选择的前瞻性验证标准。然而，当在多种情况下用于心脏骤停时，ECPR有望获得良好的结果（表2）[45,56]。 表2.对于院外心脏骤停启动院内ECPR的有利和不利标准。6. ECPR后的患者管理ECPR后的管理重点是保持足够的器官灌注，恢复具有天然心输出量的搏动性心律。建立足够的体外循环后，可以停止胸部按压。在这一点上，在改善了冠状动脉灌注压力并从体外泵提供了更好的氧气后，可电击性节律的除颤通常更为有效。引入体外循环后，应对高氧血症具有挑战性。为了不对神经和心血管结果产生负面影响，必须对氧气供应进行充分的校准。平均动脉血压（MAP）应保持在65至75 mmHg（专家建议）之间，并在静脉套管内的流量与负压之间保持谨慎的平衡。大多数情况下，使用升压药（去甲肾上腺素）达到目标MAP。侵入性血压监测是强制性的。建议对右radial动脉进行导管插入术，以便在左心功能恢复的情况下预见Harlequin综合征的发生，并允许检测肺源性低氧血症。有时可能需要进行积极的容量复苏（缺血再灌注综合征），以确保有足够的预负荷来支持ECPR。外周静脉动脉ECMO（VA-ECMO）的循环支持是基于通过逆行动脉血流进行的器官灌注[57]。该策略的重要局限性是左心室后负荷的增加[58]。在心源性休克的情况下，难治性CA后常出现这种情况，左心室后负荷的增加会导致心肌缺血的增加，心律失常，肺水肿和血栓形成事件的发生率增加[59-62] 。严重的主动脉瓣反流应作为VA-ECMO的禁忌证，因为左心室超负荷的风险过高。此外，对于轻度至中度的主动脉瓣反流，心室扩张的风险不可忽略[63]。可以将几种干预措施与ECMO结合使用，以减轻左心室（LV）的负荷，从而避免一些与LV后负荷增加相关的并发症[57,61]。然而，在VA-ECMO期间降低左心室后负荷的最佳方法仍然未知。可以像小剂量多巴酚丁胺一样使用正性肌力药物，以确保主动脉瓣打开并最小化左心室输出[64]。后者可通过打开主动脉瓣来优化左心室收缩力，并防止发生急性充血性肺水肿。建议最小脉冲压力至少为10 mmHg。在某些中心，主动脉内球囊泵被认为是护理的标准，而在其他评估中，LV卸载的评估决定了其使用[65]。最后，某些研究小组表明，通过连续轴向流泵（例如Impella®型）卸载LV可以提高VA-ECMO患者的生存率[66]。最近对近4000名患者进行了荟萃分析，其中42％的患者接受了伴随VA-ECMO的左心室卸载设备（主动脉内气囊91.7％，经皮心室辅助设备5.5％，肺静脉插管或左心房间隔2.8％），受益于静脉无负荷装置的患者的死亡率低于未受益于这种装置的患者。 （54％比65％，相对风险：0.79； 95％置信区间：0.72至0.87；p<0.001）。然而，左心室卸载设备的溶血率较高[67]。一旦为患者提供了VA-ECMO的帮助并使其稳定下来，就应该开始对可疑的CA原因进行治疗。如果怀疑是急性冠状动脉综合症，则必须转诊患者进行PCI即时冠状动脉造影。在这组特定的患者中，研究表明冠状动脉病变多发于近端[68,69]。而且，已经表明CA和PCI之间的延迟与生存有关[70]。如果肺栓塞是CA的起源，则应考虑注射肺部CT扫描以确认诊断[71]。超声心动图也可以提供有用的诊断线索[72]。一些研究小组还建议ECMO支持进行原位溶栓或外科血栓切除术[73,74]。其他人则认为ECMO的作用完全归因于患者固有的纤维蛋白溶解，因此，仅应采用肝素治疗来治疗患者[75-77]。最后，颅内出血（ICH）是接受ECMO治疗的成年人的常见并发症，并伴有死亡率增加。在ECMO中治疗ICH代表了促凝和抗凝需求之间的平衡。神经外科治疗与严重的发病率有关，但在某些情况下已经成功[78]。如果怀疑患有ICH，则在随后进行的任何干预措施或ECMO插入术中，必须优先进行脑部CT扫描。查看心脏骤停中的ECMO：文学叙事回顾（结论）点击：查看更多医学文章 使用英文翻译功能免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi
2021-02-02 19:50:54
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将下一代免疫肿瘤生物标记物带入临床
来源于：MDPI亚历山德拉·切萨诺*和莎拉·沃伦 【摘要】免疫疗法治疗癌症的最新成功导致了许多新化合物的开发。需要新型的临床级生物标志物来指导这些药物的选择，以获得患者受益的最大可能性。用于免疫治疗的预测性生物标志物与用于靶向治疗的传统生物标志物不同：与使用单个分析物生物标志物相比，免疫反应和肿瘤生物学的复杂性需要更全面的方法。本文综述了有效开发免疫肿瘤疗法的新型生物标志物方法，强调了下一代基因表达谱分析技术的发展前景，该技术可以有效地组织和解释生物学信息，从而在个体患者水平上发挥最大的预测价值。 关键词：生物标志物；免疫疗法免疫肿瘤学PanCancer IO360；基因表达谱基因表达签名纳米线1. 介绍 免疫疗法已被证明是治疗各种晚期和转移性癌症的有效方法[1]。然而，尽管第一波针对免疫调节剂的抗体的临床成功是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）和程序性死亡配体1（PD-L1）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1） ，只有部分未选患者表现出持久反应[2]。此外，当在非选择或次优选择的患者群体中将这些药物作为单一药物在早期治疗中进行测试时，该领域正在见证3期试验的显着失败[3-7]。最后，初步数据表明，尽管这些药物的组合在某些情况下很有希望，但与毒性和成本增加相关[8,9]。免疫肿瘤学靶标的数量很高并且还在增长，针对这些靶标的治疗剂的潜在组合以及此类试剂与常规护理标准剂的组合的数量甚至更多。因此，要完全实现这种抗癌方法的潜力，就需要开发和实施新型的临床级生物标志物，以指导选择具有针对多种耐药和免疫逃逸机制的互补作用机制的药物。本文将从机械学的角度讨论旨在通知有效药物开发的新型生物标志物方法，以及免疫疗法的临床实施（即患者富集）。 2. 理想的免疫肿瘤（IO）患者浓缩选择（即“预测性”）生物标记物的必要功能肿瘤学中的生物标志物可大致分为预后性和预测性。预后生物标志物定义为生物标志物，用于识别临床事件作为疾病自然史的一部分的可能性，例如患有疾病或所关注疾病的患者的疾病复发或进展[10]。这些生物标志物有助于告知患者有关复发风险或中位生存期，也可用于临床试验的前瞻性分层。预测性生物标志物定义为用于鉴定更可能从某种治疗中受益的患者亚组的生物标志物。相对于未选择的人群，仅用生物标志物定义的亚组中的相关治疗药物治疗那些患者应可提高疗效的可能性。此外，无法预期会受益的患者不会接受潜在的毒性治疗，因此可以转诊为更可能有效的治疗。在靶向抗癌治疗领域，药物作用机制包括直接干扰已确定的致癌驱动因子（例如表皮生长因子（EGF）受体或人表皮生长因子受体2（Her2）表达），单一分析物生物标志物传统上，临床上一直使用直接测量肿瘤细胞上药物靶标是否存在的方法来鉴定可能从靶向治疗中受益的患者亚群。对于免疫肿瘤学（IO）药物，即作用于宿主免疫系统的药物，情况截然不同，这些药物最终构成“疗法”，即与肿瘤作斗争。癌症中的免疫反应反映出一系列精心调节的事件，这些事件可以自我传播（由梅尔曼和陈定义为癌症-免疫周期[11]）。这个周期的每个步骤都需要协调许多因素，包括刺激性和抑制性。这就是为什么对癌症免疫过程的评估理想地应全盘考虑而不是单个要素来解决的原因。在患有癌症的患者中，癌症的免疫周期不能达到最佳状态。但是，任何给定患者中的一个或多个限速步骤可能不同。由于癌症免疫疗法的目标是启动或重申癌症免疫力的自我维持循环，使其能够放大和传播抗癌反应，因此最有效的方法将涉及选择性靶向任何给定患者中的限速步骤。因此，需要生物标记物在个体患者水平上鉴定障碍和基础生物学，以指导适当的治疗干预。现在已经认识到，癌症-免疫相互作用受到一组复杂的肿瘤遗传和表观遗传因素以及宿主基因组和环境因素的影响，它们共同起作用，共同控制着抗癌反应的强度和时机。由于免疫反应和肿瘤生物学的复杂性，单一分析物生物标志物的信息量不是很高。由于技术的飞速发展，今天，我们可以使用技术平台来测量影响癌症与免疫相互作用的因素，这些技术平台可以分别测量不同类型的潜在信息分析物（DNA，RNA和蛋白质）。免疫肿瘤学（IO）转换研究中当前的基本挑战仍然是可从小型临床样本中获得的有用信息量，以及如何轻松，及时地将数据整合为生物学和临床可行的信息。3. IO治疗的批准和候选生物标志物检查点抑制剂的开发在利用免疫系统排斥肿瘤方面取得了里程碑式的成就，为强大的新型遗传分析工具为免疫肿瘤学带来革命性发展奠定了基础。检查点抑制（即针对适应性外周免疫抑制相关通路的抗体，例如CTLA-4，PD-1和PD-L1）是一种特别有前途的抗肿瘤策略，似乎在许多类型的肿瘤中都具有临床意义。此外，记忆性T细胞反应的产生可提供长期免疫力，这已被临床观察到的广泛反应所证实。此外，在对癌症免疫相互作用的生物学机制有了更深入的了解的基础上，涌现了一系列针对活化和抑制性T细胞受体的新免疫疗法，包括组织浸润淋巴细胞（TIL）在内的过继细胞疗法（ACT），嵌合体抗原受体（CARs），T细胞受体（TCR）修饰的T细胞和双特异性抗体现已通过临床评估，其中两种嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品最近在美国被批准用于治疗难治性血液系统恶性肿瘤（特别是急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤）的患者亚组[12-14]。以下各节回顾了目前正在使用和正在研究中的与检查点抑制剂一起使用的生物标志物，主要是针对PD-1和PD-L1的生物标志物，因为临床上有用的生物标志物可预测对CTLA4治疗的反应仍未得到满足。另外，针对肿瘤内不同细胞群体的不同生物标志物也正在作为其他免疫治疗方法的IO生物标志物进行研究，但仍处于开发的早期阶段，例如调节性T细胞（Tregs），淋巴细胞活化基因3 9LAG-3），骨髓来源的抑制细胞（MDSC）和吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）。时间将证明这些分子是否将在临床中发挥作用。最后，开发用于癌症疫苗和CAR-T治疗的预测性生物标志物的工作也在进行中，但仍在初步阶段。在这方面，表征治疗前免疫状态的生物标志物显示出了希望，在某些情况下，已经鉴定出基因签名，这些标志似乎是有益于应答的免疫状态的有用指标[15,16]。4. 通过免疫组织化学（IHC）测量靶标由受体PD-1及其配体PD-L1和PD-L2组成的信号轴是T细胞功能的负调节剂。 PD-1的作用是抑制周围持续进行的免疫反应，以控制感染和炎症后的组织损伤。目前，已批准针对PD-1或PD-L1的多种抗体，主要用于治疗晚期转移性癌症，包括转移性黑素瘤，转移性非小细胞肺癌（NSCLC），复发或转移性头颈癌，难治性经典霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，胃癌和带有生物标记物的癌症被称为高微卫星不稳定性（MSI-H）。对于这些疗法（后者除外），迄今为止，PD-L1IHC是评估的主要诊断方法。不幸的是，迄今为止的实践是使用不同的抗体，平台，评分系统和临界值独立开发抗PD-L1 IHC诊断测定。结果，当前的治疗和诊断矩阵对临床中的测试和决策提出了复杂的挑战。除了当前的PD-L1 IHC分析存在的问题外，PD-L1作为单一分析物的生物标志物还具有以下缺点：主要是细胞，空间和时间异质性，所有这些都导致较差的预测准确性（尤其是较差的阴性预测值）这种生物标志物在临床中的应用[17]。此外，PD-L1表达与预后的关系尚存争议，并且在肿瘤类型之间也不同[18]。最后，即使在高度选择的人群中，也只有不到四分之一到一半的患者从抗PD-1或抗PD-L1治疗中获得了临床益处。对反应的更准确预测可能取决于对复杂且不断发展的肿瘤免疫微环境的更多信息量度，并且可能涉及多个分析物。5. 测量肿瘤抗原性：肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性（错配修复缺陷）与多种癌症类型的免疫疗法反应相关的生物标志物是肿瘤突变负荷。ipiplimumab在晚期黑色素瘤的研究中首次观察到突变负荷与对免疫检查点抑制剂（在这种情况下为CTLA-4阻断剂）的反应之间的关联[19,20]，这增加了肿瘤的遗传环境可能影响肿瘤的可能性。免疫疗法提供的临床益处。肿瘤突变负荷是肿瘤基因组内突变数目的量度，其定义为肿瘤基因组每个编码区域的突变总数。肿瘤类型中突变负荷的变异性很大，范围从几个突变到数千个突变。低级和儿科恶性肿瘤的突变负荷最低，而与环境DNA损伤相关的上皮癌的突变程度最高。例如，在非小细胞肺癌患者中，从未吸烟者的肿瘤的体细胞突变比吸烟者肿瘤的体细胞突变少，而吸烟者的肿瘤可能具有10倍以上的突变[20]。研究表明，高的肿瘤突变负荷与黑色素瘤[19,21]，NSCLC [22,23]和尿路上皮癌[24]对检查点抑制剂的较好应答率相关。在对抗PD-1和抗PD-L1药物表现出有限反应的肿瘤类型中观察到较低的肿瘤突变负荷，例如大肠，卵巢和前列腺肿瘤[25]。肿瘤突变负荷可以通过全外显子组测序来确定，但是由于其成本高和生物信息学要求高，因此在临床上无法广泛使用该方法。因此，人们正在努力开发从广泛使用的下一代测序基因组中准确估算总突变量的方法。研究表明，整个基因组的突变负荷可以通过对只有几百个基因的小得多的序列进行测序来推断[26-28]。可以使用靶向测序小组估计突变负荷，其准确性与使用全外显子组测序报道的准确性相似[27,29]。例如，Foundation One测试（Foundation Medicine，美国马萨诸塞州剑桥市的Foundation Medicine）是一种经过验证的靶向测序方法，可以表征已知在实体瘤中发生突变的324个基因中的突变。因此，该测试于2017年12月获得FDA的批准，可检测先前出于临床管理目的被诊断患有任何类型实体瘤的患者的肿瘤中的突变，包括在某些癌症类型中选择适当的FDA批准的治疗方法。作为实验室开发的测试，Foundation One分析还用于证明突变负荷预测尿路上皮癌[30]，黑素瘤[31]，肺癌[32]和结直肠癌[ 33]，对于这种适应症，正在临床试验中对其进行前瞻性评估。高肿瘤突变负荷还与DNA错配修复途径的基因突变有关（黑素细胞刺激激素（MSH）2，MSH6，MutL同源1（MLH1），减数分裂后分离的2蛋白（PMS2）），微卫星不稳定性（ MSI）和DNA聚合酶（POLE）[29]。进一步支持高突变负荷和对免疫治疗的反应之间的关联，即错配修复（MMR）缺陷型肿瘤，其基因组包含大量体细胞突变，易受免疫检查点封锁[34]。通过全面的基因组分析测量的肿瘤突变负荷是一种重要的新兴生物标志物，在预测对免疫检查点抑制剂反应的能力方面显示出希望。需要进行进一步的研究以充分了解这种新型生物标记物如何补充当前的靶向免疫疗法及其在多种肿瘤类型中的应用。将肿瘤突变负荷与其他参数（例如基因和蛋白质表达，新抗原，MSI状态和免疫靶标）结合起来的多成分预测生物标志物系统，可能需要使医生更准确地选择将从这些疗法中受益的患者。2017年，派姆单抗被批准用于治疗患有不可切除或转移性实体瘤的患者，这些患者已被鉴定为患有MSI-H或错配修复缺陷（dMMR），因此成为美国食品和药物管理局批准的首项癌症治疗方法（ FDA（美国食品药品管理局（FDA）），而不是根据肿瘤起源细胞。根据新的FDA标签，dMMR的存在是成人或儿童中任何不可切除或转移性实体瘤中使用检查点抑制剂派姆单抗的充分指示。由于实验室开发的测量dMMP或MSI-H的检测方法可作为与熟悉的结直肠癌相关的遗传综合征的一部分进行常规检测，因此未同时批准互补或伴随诊断方法。6. T细胞的定量和表征通过浸润免疫细胞表达PD-L1的潜在重要性[17]，CD8 +肿瘤浸润淋巴细胞的存在和位置[35]以及肿瘤免疫中的其他因素，目前正在研究微环境[36]，以识别临床结果的更敏感和更具体的预测因素。在许多类型的肿瘤中，相对于没有免疫浸润的肿瘤，肿瘤浸润淋巴细胞的存在与预后的改善有关。基于IHC的结肠癌Immunoscore®测定法（IS Colon； HalioDx SAS，法国巴黎）是在结肠癌的背景下开发的，众所周知，结肠癌是具有免疫原性的，可通过测量体内免疫反应来评估宿主的免疫反应-和福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织切片中肿瘤周围T细胞浸润。评分系统源自免疫情况（不同肿瘤区域内适应性免疫细胞的类型，功能方向，密度和位置），并且基于两个淋巴细胞群体（CD3，CD8或CD8，CD45RO）的测量在肿瘤的核心和浸润边缘。 Immunoscore已显示是结直肠癌的临床有用的预后标志物[37]，并且正在其他肿瘤中进行研究，作为对检查点抑制反应的预测指标。除了枚举肿瘤内的T细胞外，表征T细胞群体的克隆性作为推断肿瘤反应性T细胞克隆扩增的一种方法也可能是有益的。免疫测序是一项能够对T细胞和B细胞谱进行分析的技术。对于给定的T细胞克隆，重排的CDR3序列是唯一的，并且随着该克隆响应抗原刺激而扩增，其流行率会增加。免疫测序法可捕获特定的单个克隆以及完整的CDR3库。该技术可作为一种商业化的检测方法ImmunoSeq（美国华盛顿州西雅图市的自适应生物技术公司）使用，尽管在这种情况下尚未确定其临床实用性。在使用派姆单抗治疗后，ImmunoSeq已被用于对转移性黑色素瘤患者肿瘤内的T细胞谱进行测序，以检测应答者与非应答者之间所得免疫谱的差异[37]。来自应答者的预处理样品显示出更高的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）比例和更高的克隆性，而来自非应答者的样品显示出更低的TIL水平和更大的多样性。7. 基因表达签名与在很大程度上保持恒定的肿瘤中的突变基因相反，免疫反应是动态的并且迅速变化。因此，癌症免疫治疗领域面临的问题是如何衡量不断发展的免疫反应，识别有助于临床获益的免疫反应以及通过联合疗法朝着这个方向推动每个患者的免疫反应。基因表达签名可能是最丰富的诊断信息来源。基因表达签名是一组提供信息的基因的组合表达模式在诊断，预后或预测治疗反应方面。在免疫肿瘤学中，使用基因表达谱特征，可以鉴定出晚期实体瘤的两个主要子集：• 大约三分之一的肿瘤具有T细胞发炎的肿瘤微环境特征（T细胞标志物，趋化因子，巨噬细胞激活的抗原，I型干扰素（IFN）转录谱），显示出预先存在的适应性免疫反应，因此提示该表达局部抑制因素的作用对于这种类型的肿瘤，有助于制止外周耐受的药物在临床上更有可能成功。• 非T细胞发炎的肿瘤无T细胞浸润，提示缺乏先天免疫激活或T细胞运输受阻。这些肿瘤需要通过克服中枢耐受性或通过操纵干扰T细胞贩运的致癌基因信号通路来激活先天免疫应答的治疗方法。目前，尽管所有开发检查点抑制剂的主要公司都在使用不同的研究级检测方法，但尚无批准的检测方法来测量肿瘤炎症水平[38]。一种基因签名，即肿瘤炎症签名（TIS），已被开发为一种临床级的检测方法，可提供有关肿瘤炎症特征的定量和定性信息。肿瘤内的免疫环境，报告免疫浸润的存在以及T细胞的功能状态。在NanoStringnCounter®基因表达系统（NanoString Technologies，Inc.，西雅图，华盛顿州，美国）上开发的TIS是一种18个基因的标记，可测量肿瘤内外周抑制的适应性免疫应答[2]。 TIS包含与抗原呈递，趋化因子表达，细胞毒活性和适应性免疫抗性有关的IFN-γ反应基因。TIS是默克公司开发的一种临床级试验方法，用于预测对派姆单抗的免疫反应[2]。通过一系列培训活动，首先使用来自黑色素瘤的临床试验样本，然后扩展到其他肿瘤类型，开发并发展了该测定法，以定义10种癌症（黑色素瘤，膀胱癌，胃癌，头癌）中由全肿瘤T细胞发炎的表型和颈部鳞状细胞癌（HNSCC），三阴性乳腺癌，肛管，胆道癌，结直肠癌，食道癌和卵巢癌）。随后的研究证明了TIS在其他临床环境中的价值，例如在新辅助环境中用ipilimumab加nivolumab治疗的黑色素瘤[39]，以及在ipilimumab高剂量干扰素治疗的黑色素瘤中的价值[40]。在HNSCC肿瘤中，相对于PD-L1 IHC，TIS具有更高的敏感性和更高的阴性预测价值，可检测出对派姆单抗的应答者。此外，在HNSCC中，突变负荷和TIS评分均独立预测了人乳头瘤病毒（HPV）和爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）阴性的患者对pembrolizumab的反应。然而，只有TIS评分在HPV阳性或EBV阳性患者中是可预测的，据推测，其中病毒致癌基因驱动肿瘤发生和免疫反应，且突变负荷较低[41]。基因表达分析的传统方法对于临床应用具有局限性。例如，逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）一次测量一个基因的表达，而多重表达谱分析技术（如覆盖数以千计的转录本的微阵列）通常很昂贵，并且在评估低表达水平时缺乏灵活性和可重复性。高质量的RNA样品，例如FFPE样品。因此，能够从有限数量的劣质材料中进行生物标志物多重分析的平台非常有吸引力。Nanostring Technologies nCounter平台（美国华盛顿州西雅图的NanoString公司）是一种相对较新的技术，已在各种临床和研究应用程序中使用。自动化的nCounter平台可将荧光条形码直接与特定核酸序列杂交，从而允许在一个样品中对多达800个靶标进行非扩增测量[42]。上面讨论的TIS是在NanoString平台上开发的，可与pembrolizumab一起使用。随着基因表达签名变得越来越复杂，它们会产生更多可用于诊断，预后或预测治疗反应的信息。这些强大的检测方法利用了免疫系统的巨大多样性和灵活性，对于癌症的个性化治疗具有广阔的前景。图1提出了一个框架，用于组织要理想地在单个测定中进行测量和整合的生物学信息，以指导有效的药物开发和最终的临床实施。简而言之，人类的抗癌免疫力在组织学上可以分为三种主要表型：发炎的表型（也称为“热”表型），免疫排斥的表型和免疫-沙漠表型（后两种被认为是“冷”肿瘤）[ 43]。重要的是，每种都与特定的潜在生物学机制有关，这些机制可能阻止宿主免疫反应根除癌症。因此，在个体患者的水平上识别这些机制对于当前和新的治疗方法的开发和临床实施都是至关重要的。Ayers等人描述的TIS基因表达谱分析算法。 （2017）[2]是此决策树的基础。然而，尽管有必要，但适应性免疫反应的存在并不总是足以对PD-1–PD-L1封锁做出反应。可能存在周围免疫抑制的其他机制，包括其他检查点抑制剂以及阴性调节细胞亚型，例如调节T细胞（Tregs）和髓样来源的抑制细胞（MDSCs）。对于非发炎的表型，需要回答的下一个重要问题是T细胞运输或适当的T细胞启动和激活是否存在缺陷。这些可能是内在的肿瘤（激活改变局部趋化因子状态的致癌途径；存在血管因子，屏障或基质特异性抑制）或对宿主具有特异性。PanCancer IO 360™检测（美国华盛顿州西雅图的纳诺String技术公司）是基因表达测量的研究小组，其设计是在图1中描述的概念框架的背景下进行的，旨在评估与潜在的免疫逃逸机制相关的变量通过治疗干预进行调节。使用770基因表达面板和相关的分析工具和服务套件，使用单一样品进行的单一测定分析了肿瘤免疫基质相互作用。 IO360面板设计用于实体瘤组织（切除活检，芯针活检或切除的材料），并与FFPE，新鲜或冷冻的组织或纯化的RNA兼容。 图1.基于免疫的可操作分类癌症。 Ag =抗原； BETi =溴结构域和末端蛋白的抑制剂；卡波=卡铂; CSF1 =菌落刺激因子1； CFM ＝环磷酰胺； CTLA-4 =细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4； HDAC =组蛋白脱乙酰基酶； HMA =次甲基化剂； IDO ＝吲哚胺2，3-二加氧酶； IO =免疫肿瘤学； LN =淋巴结； LAG-3 =淋巴细胞激活基因3； MDSC =髓样抑制细胞；P13K ＝磷酸肌醇3-激酶； PD-1 =程序性细胞死亡-1； PD-L1 =程序性细胞死亡配体1; STING =干扰素基因的刺激物； TIM3 = T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3； TME =肿瘤微环境； Treg =调节性T细胞； TLR =收费型受体； Wnt =无翼，int-1。 该小组涵盖了大约13种不同的生物学过程和46种原型特征，包括TIS，并允许并行评估在发炎的肿瘤表型的情况下运行的其他免疫逃逸机制（例如其他检查点抑制剂和/或抑制性免疫细胞群或免疫代谢物）以及“免疫排斥”或“免疫沙漠”肿瘤表型（例如影响免疫细胞运输的致癌途径的激活或抗原呈递过程的内在改变）。测量了影响肿瘤免疫反应的关键生物学活性，包括dMMR，抗原呈递，肿瘤细胞增殖，细胞毒性活性，糖酵解和致癌途径。这些生物活动已被捕获为多基因签名。IO360小组支持签名开发，以潜在地预测患者对各种免疫治疗干预措施的反应。在专家组的框架内，肿瘤的生物学可以与特定药物的作用机制相匹配。内容选择该小组以在多种肿瘤类型中提供信息，并且包括多种肿瘤利用的免疫逃逸的概况机制所包括的基因标记；因此，期望能够快速发展新的特征以预测肿瘤对免疫疗法的反应。8. IO生物标志物临床开发中的挑战和未来方向借助提供更丰富的动态免疫肿瘤微环境概况的新型组学技术，免疫肿瘤转化研究的基本挑战不再是研究的目标，而是可以从一个单一且宝贵的临床样本中获得多少信息性数据，以及如何在快速变化的治疗环境中轻松地将数据整合到具有生物学和临床作用的信息中。特别是，除了PD-1–PD-L1和CTLA-4，还开发了其他检查点抑制剂，以及新的IO方法，例如癌症疫苗，带有嵌合抗体受体表达T细胞的过继细胞疗法（CAR-T） ，免疫反应的小分子调节剂（例如toll样受体（TLR）激动剂）和基于核酸的疗法。当这些药物到达诊所后，可能需要新的诊断方法来选择患者，并使用生物标记物来监测免疫反应。竞争小组将需要共同努力，开发针对疾病生物学的通用检测方法，因此可在具有相同作用机制的多种药物中使用。监管机构可能会要求更高的功效（即，对可能有益的亚群进行更准确的定义），从而进一步促进对准确而精确的预测性测试的需求。通过同时分析数百或数千个基因，下一代技术可提供大量数据，这些数据可用于确定可操作的突变，从而指导治疗决策。诸如IO360泛癌工具之类的测定方法可以根据给定肿瘤和宿主免疫系统的生物学特性来测量和整合多个信号。理想情况下，“通用测试”将为所有治疗方式（免疫肿瘤学，靶向治疗，化学疗法）以及给定患者给定药物的受益风险特征提供一组明确的治疗选择。致谢：NanoString Technologies的研究资金为手稿撰写提供了支持。作者贡献：莎拉·沃伦（Sarah Warren）和亚历山德拉·切萨诺（Alessandra Cesano）撰写并审查了手稿。作者感谢克里斯汀·戴尔（ChristineDale）为手稿准备工作提供的帮助。利益冲突：Sarah Warren和Alessandra Cesano是NanoString Technologies的员工和股东。 参考文献(只展示部分参考文献内容，查看全部可到原网站查看)1. 法尔科纳（S.E.P. Diamandis； Blasutig，I.M.癌症免疫疗法：癌症终结的开始？BMC Med。2016，14.[CrossRef]2. 艾尔斯（M.朗塞福德，J。 Nebozhyn，M .；墨菲（E.罗伯达（A.）考夫曼;奥尔布赖特郑京东; Kang，S.P .；香卡兰（V.）等。 IFN-γ相关的mRNA谱预测对PD-1阻断的临床反应。J.临床。调查。 2017，127，2930–2940。[CrossRef] 点击：查看更多医学类文章 查看更多生物学类文章 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息，仅代表作者个人观点，与本网无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。
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耐力和抵抗力训练对老年人骨骼肌葡萄糖代谢的影响（下）
点击查看：耐力和抵抗力训练对老年人骨骼肌葡萄糖代谢的影响（上） 6.2老年人的耐力训练和糖原合酶途径 运动引起的胰岛素敏感性的改善也与负责葡萄糖利用的代谢途径的改善有关。先前的研究[52]报道，通过超氧化，无氧化葡萄糖处理，对超重，老年人（平均年龄：74岁）的人进行的12周高强度运动训练可提高胰岛素敏感性，表明骨骼肌糖原合成途径得到改善。为支持这一点，据报道，老年人通过耐力训练可增加骨骼肌糖原含量[36,60,62,64]，至少一项研究报告说，他们对运动引起的糖原积累的反应比年轻的同龄人[ 36]。基于这些发现，不足为奇的是，老年人在耐力训练中观察到糖原合酶途径的增强[37]。Bienso等。 [37]报道，健康，瘦弱，老年男性的8周耐力训练增强了糖原合酶途径，而PDH活性（负责葡萄糖氧化）则因摄入葡萄糖而降低。虽然可以从这项研究中得出结论，耐力训练会引起葡萄糖优先朝着储存方向穿梭，而不是氧化，但这项研究更具生理学设计（消耗葡萄糖），导致个体之间胰岛素反应的变化，可能影响了骨骼肌。信号和营养需求。无论如何，这项研究表明，在健康，瘦弱的老年男性中，通过耐力训练改善胰岛素敏感性（通过Matsuda指数测量）与糖原合酶途径的改善平行。 鉴于在老年肥胖个体中，胰岛素诱导的训练诱导增强可能受到损害，而糖原合酶途径的改善似乎可从这些个体中获得。 Ryan等。 [57]报道，接受了为期6个月的耐力运动训练以及饮食引起的体重减轻的老年，超重和肥胖男性，可增加骨骼肌分数糖原合酶活性。此外，干预后的全身胰岛素敏感性与胰岛素诱导的糖原合酶活性的改善有关，与Akt丝氨酸473或AS160苏氨酸642的磷酸化无关。据报道，肥胖者的胰岛素敏感性和胰岛素刺激的糖原合酶活性也有类似的改善，绝经后妇女要进行相同的运动和饮食干预[65]。有趣的是，这项研究[65]报告说，与葡萄糖耐量正常的女性相比，被归类为葡萄糖耐量的女性胰岛素刺激的糖原合酶活性的改善更强。尽管这些先前的研究中包括饮食干预[57,65]，但似乎饮食饮食引起的体重减轻并不是糖原合酶途径改善所必需的，因为仅进行了6个月的耐力训练就可以增加胰岛素刺激的糖原合酶分数活性[66]。此外，已显示仅热量限制对肥胖，老年妇女的糖原合酶途径没有影响[57]。综上所述，这些发现表明，超重，肥胖和/或葡萄糖不耐症的老年人可能无法从改善的Akt或AS160信号中受益，但仍可能由于骨骼的改善而获得了耐力训练的胰岛素敏感性。肌肉糖原合成途径。 6.3老年人的耐力训练和葡萄糖氧化途径 几项研究报告了老年人的线粒体缺陷和氧化能力降低[67-69]。长期以来，耐力运动已被确立为一种在年轻个体中诱导线粒体生物发生的干预措施[70]。早期研究表明，老年人比年轻人更容易受到运动引起的骨骼肌氧化能力的影响。例如，Meredith等。 [36]报告说，中强度耐力训练的12周能够逆转老年患者骨骼肌氧化能力的衰老相关缺陷（〜120％），而年轻人则没有变化。当前的研究表明，骨骼肌线粒体的生物发生增加，并且动态的线粒体裂变和融合响应于耐力训练而发生，而不管其年龄如何[71]。运动引起的骨骼肌过氧化物酶体增殖物激活的受体-γ共激活因子（PGC）-1α的增加，被认为是线粒体生物发生的主要调节剂，发生在年轻人和老年人中[72]，并且可能导致与线粒体含量相关的增加进行耐力训练。 线粒体酶PDH在葡萄糖氧化中起关键作用，并且据报道胰岛素刺激的调节作用随着年龄的增长而减弱[8,41]。重要的是，为期12周的耐力训练挽救了老年人胰岛素刺激的PDH调节中与年龄有关的损伤，同时改善了乳酸反应（降低）[41]。我们的研究[41]与Bienso等人的工作之间存在矛盾的PDH结果。 [37]可能与以下事实有关：在我们的研究中，PDH是针对高胰岛素-正常血糖钳夹而测量的，而Bienso等人则是口服葡萄糖负荷的。 [37]研究和/或前者包括来自两性的数据，而后者只关注男性的反应。总体而言，这些结果表明，随着年龄的增长，关于耐力训练对线粒体生物发生的影响的肌肉可塑性得以保留，从而改善了骨骼肌的氧化能力并增强了胰岛素刺激的PDH调节。 6.4成年人的耐力训练和肌内脂质（IMCL） 据报道，老年人中肌内脂质（IMCL）升高[4,73]，并与胰岛素抵抗相关[4,73,74]。有趣的是，据报道在耐力训练中肌内甘油三酸酯（IMTG）随胰岛素敏感性增加[64,75–78]。 Goodpaster等。 [75]首次发现了运动员的悖论，即年轻耐力训练的个体对胰岛素敏感，尽管IMTG储备增加，相当于肥胖，胰岛素抵抗的2型糖尿病患者。人们认为，耐力运动员不断增加的能量需求，以及线粒体含量和功能的增加，都使IMTG转换率提高（消耗/补充周期增加），从而保护了他们免受胰岛素抵抗[75,79,80]。有趣的是，这种悖论也出现在老年人中，耐力训练会增加IMCL以及胰岛素敏感性[64,76–78]。可以合理地假设，如上所述，由于老年人保留了运动诱发的线粒体生物发生和氧化的可塑性，因此，这些适应措施说明了老年人中IMCL的增加，与他们的年轻人相似。 在发现运动员的悖论之后，研究不再将IMTG视为胰岛素抵抗的直接原因，而是将重点放在与骨骼肌胰岛素抵抗直接相关的脂质中间体包括二酰基甘油（DAG）和神经酰胺[81]上。在老年人中升高[82]。重要的是，在年龄（60-75岁）的16周耐力训练中，据报道肥胖的人会减少骨骼肌DAG（〜-40％）和神经酰胺（〜-30％），运动引起的胰岛素敏感性改善与神经酰胺的下降[64,78]。 总而言之，老年人和年轻人一样，会遇到运动员的悖论，在这种悖论中，耐力训练与增加的IMTG一起提高了胰岛素敏感性。也许更令人感兴趣的是，发现对老年人的耐力训练可减少已知抑制胰岛素信号传导和胰岛素敏感性的IMCL物种，包括神经酰胺和DAG。 7.老年人的抵抗力训练和骨骼肌胰岛素信号传导 不幸的是，抵抗训练对老年人葡萄糖代谢的影响没有受到耐力训练的重视。然而，美国运动医学学院建议将阻力训练作为一种安全有效的老年人生活方式干预措施[83]。与耐力训练一样，耐力训练也与提高成年人的全身胰岛素敏感性和血糖控制有关[2,84–88]。回顾先前发表的抵抗训练研究发现，进行了3-6个月的中等强度抵抗训练的老年人可以使全身胰岛素敏感性提高约10-30％[89]。不出所料，通过抵抗训练，全身胰岛素敏感性的提高与骨骼肌葡萄糖摄取的增加平行。 Bucci等。 [84]证明，肥胖母亲出生的老年妇女与对照组相比，经过4个月的抵抗训练可以使大腿肌肉中胰岛素刺激的葡萄糖摄取正常化（通过8F-氟-2-脱氧葡萄糖和正电子发射断层扫描测量）。尽管有大量文献证明与阻力训练有关的瘦体重增加[90,91]，但胰岛素敏感性的增加不能仅通过肌肉质量的增加来解释[92-94]，这表明骨骼肌胰岛素信号的改善。 7.1老年人的抵抗力训练和骨骼肌胰岛素信号传导 我们以前曾报道，与上，下半身主要肌肉群有关的3个月的中等强度耐力训练，与老年男性和女性的中等强度耐力训练相比，对胰岛素的敏感性增加了类似的程度（〜12％）[2]。像耐力训练的效果一样，我们观察到老年人中苏氨酸642和丝氨酸666部位胰岛素刺激的AS160磷酸化增强。但是，与耐力训练不同，抵抗训练不能挽救胰岛素刺激的AS160丝氨酸588磷酸化引起的与年龄有关的损伤[2]。 AS160的位点特异性磷酸化的调控尚不清楚。然而，对主要人口统计学变量的回归分析确定，体脂百分比是胰岛素刺激的AS160丝氨酸588磷酸化的最强独立预测因子[2]。鉴于体脂是对耐力的响应而下降的，而不是对抵抗力训练的响应，因此，运动训练可能需要减少体内脂肪，以逆转与年龄相关的胰岛素刺激的AS160丝氨酸588磷酸化损伤。关于总蛋白，我们确实观察到了通过抗性训练在年轻人中和老年人中都增加了Akt2蛋白水平的趋势[2]。同样，Holton等。 [93]报告说，单腿力量训练6周可增加非肥胖，年龄（平均年龄：62岁）对照和2型糖尿病男性的骨骼肌胰岛素受体和Akt蛋白水平。有趣的是，仅在运动的腿部观察到Akt升高，表明这些适应是由于局部肌肉收缩而不是其他系统适应引起的[93]。 据报道，除了AS160磷酸化的潜在改善外，骨骼肌GLUT4的蛋白质含量会随着抗性训练而增加，但可能取决于训练前的身体成分和糖尿病状态。在老年非肥胖的2型糖尿病患者中，进行六周的单腿力量训练（每周三次），使运动的腿的骨骼肌GLUT4升高（约40％），但在健康对照中则没有[93]。为了支持这些发现，增加了16周的抵抗力训练。 中年（30-54岁）糖尿病前期肥胖男性的骨骼肌GLUT4蛋白含量[95]，并在诊断为2型糖尿病的中年病态肥胖毛利人和太平洋岛民中增加了GLUT4启动子的低甲基化（促进基因转录） [96]。与这些发现相反，在健康，非肥胖，老年个体中，单腿力量训练6周[93]或全身抵抗训练12周[2]，未观察到骨骼肌GLUT4的变化。总之，至少在非肥胖，健康的老年人中，抗性训练似乎可以增强AS160水平的骨骼肌胰岛素信号传导（并可能增强Akt能力），但可能不会增强GLUT4的表达。相反，患有肥胖症和/或2型糖尿病的老年人似乎对骨骼肌GLUT4蛋白含量的增加更为敏感，这可能有助于他们通过抵抗训练提高胰岛素敏感性。 7.2老年人的抵抗力训练和糖原合酶途径 早期的研究强调了抵抗训练对老年人非氧化性葡萄糖处置的有益作用[97]。米勒等。 [94]报告说，在50至63岁之间的男性中进行16周的抵抗力训练可使胰岛素刺激的非氧化性葡萄糖处置增加40％，可能有助于改善全身胰岛素敏感性（22％），并表明抵抗力训练可以改善骨骼肌糖原代谢。尽管有这一发现，但抵抗训练对糖原合酶途径的影响在老年人中一直存在冲突。据报道，进行了十六周的渐进性抵抗训练，可以改善年龄较大，肥胖，拉丁裔男性和女性2型糖尿病的血糖控制并增加骨骼肌糖原的含量[86]。同样，Holten等。 [93]报告说，健康和2型糖尿病老年人在抵抗力训练6周后都有增加骨骼肌糖原含量（〜16％）和显着增加基础糖原合酶活性（分别〜9％和20％）的趋势。鉴于2型糖尿病患者糖原合酶活性的提高几乎是健康对照的两倍，因此抵抗训练对糖原合酶途径的影响可能取决于训练前的糖耐量和/或胰岛素敏感性。此外，尽管经过6个月的耐力训练或抵抗训练后，全身胰岛素敏感性增加了约20％–25％，但只有耐力训练才能改善老年非糖尿病（非肥胖）男性的胰岛素刺激的糖原合酶活性[ [66]，我们没有观察到在较早，健康（非肥胖）成年人中进行抗性训练时，胰岛素刺激的骨骼肌糖原合酶去磷酸化（糖原合酶活性需要）的变化[41]。综上所述，这些数据表明，抵抗训练对改善患有2型糖尿病的老年人的糖原合酶途径可能特别有效。 7.3老年人的抵抗力训练和葡萄糖氧化途径 抵抗训练在年轻人中对线粒体含量和功能产生了矛盾的结果[98-101]，而在老年人中则观察到了积极的作用[102-105]。 Jubrias及其同事[105]报告说，尽管在进行耐力或阻力训练的老年人中骨骼肌氧化能力得到改善，但线粒体含量仅在阻力训练时才增加。在绝经后妇女中进行6个月的渐进性抵抗训练后，骨骼肌线粒体面积和密度也得到了改善[104]。考虑到阻力训练习惯性地增加了老年人的线粒体含量，而不是年轻人[100,101]，这表明衰老的肌肉可能对各种刺激更为敏感，以促进线粒体含量，从而增强骨骼肌的氧化能力和胰岛素敏感性。 不幸的是，现有研究调查了抵抗训练对 胰岛素刺激的老年人葡萄糖氧化反应稀疏，但已发表了一些有趣的发现。 Miller及其同事[94]在健康的老年人中未观察到响应16周的力量训练后全身葡萄糖氧化的变化。相反，老年肥胖的2型糖尿病患者9个月的抵抗训练后，骨骼肌丙酮酸的氧化（离体测量）增加[106]，这表明葡萄糖氧化抵抗训练的改善可能是特定于骨骼肌。尽管未测量葡萄糖氧化，但我们确实测量了响应于年轻人和老年人的抗性训练的骨骼肌葡萄糖氧化的关键代谢途径[41]。与我们在耐力训练中的发现相似，当针对成年人的葡萄糖摄取进行标准化时，抵抗训练的12周减少了胰岛素刺激的血浆乳酸，这表明改善了糖从有氧代谢中的穿梭[41]。此外，我们报道了老年人对抵抗力训练的反应增强了胰岛素刺激的PDH去磷酸化（负责PDH活性），超过了年轻人的反应[41]。除了改善PDH的调控外，我们还报道了抗性训练上调了骨骼肌MPC1（负责丙酮酸进入线粒体的转运蛋白）[41]。有趣的是，与年轻人相比，这些增加的年龄几乎是年轻人的两倍[41]。总的来说，这些发现表明，通过抵抗训练，老年人可能对线粒体适应特别敏感，包括可以改善胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖氧化的改变。 7.4老年人的抵抗力训练和IMCL 与耐力训练的效果不同，阻力训练似乎没有效果[76,84]或降低了IMCL[84]。例如，Bucci等。 [84]报告说，对于肥胖母亲出生的老年妇女，进行4个月的抗性训练会降低IMCL，而对照组的IMCL没有变化。Ngo及其同事[76]提供的证据表明，抵抗训练十四周对老年男性（平均年龄：72岁）的三角肌IMCL没有影响[76]。有趣的是，该研究[76]还报告说，通过抗性训练，骨骼肌线粒体含量增加（柠檬酸合酶升高）。然而，骨骼肌β-羟酰基辅酶A脱氢酶（β-HAD）是负责脂质氧化的关键酶，并没有改变。这些发现表明，要想使运动员发生悖论（即IMCL存储增加），运动训练的适应性必须包括线粒体含量和脂质氧化的增加。抵抗力训练比耐力训练具有更大的糖酵解需求（和更低的脂质氧化需求）的事实，可能解释了为什么在老年人中，抵抗力训练不会使IMCL储存增加。运动期间使用的肌肉收缩类型也可能在IMCL商店中起作用。 Mueller等。 [107]报告说，偏心运动训练的12周降低了老年男性和女性（平均年龄：80岁）的IMCL，而同心运动则没有效果。总体而言，这些发现表明，抵抗训练期间的代谢需求和肌肉收缩的类型可能在确定IMCL储存是否会响应老年人的抵抗训练而减少或保持不变方面起作用。 8.运动训练对老年人骨骼肌肿瘤坏死因子（TNF）-α的影响 最后，还应注意的是，衰老过程与炎症增加有关，这很可能与年龄相关的胰岛素抵抗有关[108]。骨骼肌肿瘤坏死因子（TNF）-α（一种炎症标志物）据报道与年长者相比增加了[10]。细胞培养中已经建立了TNF-α与受损的骨骼肌胰岛素信号传导和葡萄糖摄取之间的直接联系[109]。此外，已经显示，TNF-α输注可损害健康个体的骨骼AS160磷酸化[110]，提供了进一步的证据，表明该炎症蛋白可能与年龄相关的胰岛素抵抗有关。有趣的是，高强度运动训练（骑自行车和循环训练）[111]，中强度抵抗训练[10]或阻力，耐力和柔韧性训练的组合[112]已被证明可以降低骨骼肌TNF-α。老年人水平。因此，TNF-α或其他炎症标记的降低可能至少部分地有助于运动诱发的老年人胰岛素敏感性的改善。 9.结论 衰老与胰岛素抵抗和2型糖尿病风险增加有关。骨骼肌与年龄相关的结构和代谢变化，包括肌肉质量降低，胰岛素信号传导受损，涉及氧化和糖原合酶途径的葡萄糖利用缺陷，都可能导致胰岛素作用降低。一般而言，耐力训练可增强健康老年人的骨骼肌胰岛素刺激的AS160磷酸化，GLUT4蛋白含量以及糖原合酶和氧化（PDH）途径（表1）。在先前健康的成年人中进行阻力训练可以达到类似的好处，但骨骼肌GLUT4和胰岛素刺激的糖原合酶途径的增强作用可能更有限（表1）。当老年人也被归类为肥胖和/或2型糖尿病时，这些人可能通过耐力或抵抗力训练对糖原合酶途径的改善和GLUT4含量的改善，可能有助于他们通过运动训练改善胰岛素敏感性。 作者贡献：L.A.C.设计评论，解释文献并起草论文。光盘。协助设计评审，解释文献，严格审查论文并批准提交出版的最终版本。 G.S.严格审查了该论文，并批准了提交出版的最终版本。 资金来源：作者声明没有该出版物的资金来源。 利益冲突：作者声明没有利益冲突。 参考文献 1. 考伊（Cowie），哥伦比亚特区；鲁斯特（K.F.）;福特（E.S.）；埃伯哈特（M.S.）伯德-霍尔特（D.D.D.）;李超威廉姆斯（D.E.） E.W. 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2020-12-10 19:37:57
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耐力和抵抗力训练对老年人骨骼肌葡萄糖代谢的影响（上）
营养素 耐力和抵抗力训练对老年人骨骼肌葡萄糖代谢的影响 耐力和抵抗力训练对老年人骨骼肌葡萄糖代谢的影响（下） 来源于：MDPI Leslie A.Consitt 1,2,3，*，Courtney Dudley 4和Gunjan Saxena 1 1 俄亥俄州大学俄亥俄大学生物医学系，美国俄亥俄州45701； 2 俄亥俄州大学俄亥俄肌肉骨骼和神经病学研究所，雅典，俄亥俄州45701，美国 3 俄亥俄州大学糖尿病研究所，雅典，美国俄亥俄州45701 4 俄亥俄州大学生物科学系，美国俄亥俄州45701； 收到：2019年9月16日;接受：2019年10月18日;发布时间：2019年11月3日 摘要：衰老与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生有关。尽管这个过程是多方面的，但骨骼肌与年龄相关的变化有望导致葡萄糖代谢受损。其中一些变化包括肌肉减少症，胰岛素信号传导受损和葡萄糖利用不平衡。耐力和阻力运动训练已被认可为改善老年人葡萄糖耐量和全身胰岛素敏感性的干预措施。虽然两种运动通常都会提高老年人的胰岛素敏感性，但发生这种运动的代谢途径可能不同，并且可能取决于肥胖和2型糖尿病等既往疾病的状况。在这篇综述中，我们将首先重点介绍骨骼肌与年龄相关的变化，这可能会导致胰岛素抵抗，然后是对老年人对胰岛素刺激的葡萄糖代谢的耐力和抵抗力训练适应性的比较。 关键词：年龄骨骼肌;胰岛素敏感性耐力运动抵抗运动； AS160；丙酮酸脱氢酶糖原 1.年龄和胰岛素抵抗 据估计，60岁以上的人中有30％受2型糖尿病的影响[1]。衰老与葡萄糖耐受不良和全身胰岛素抵抗相关[2-8]，导致这些疾病的因素复杂且可能是多方面的，包括年龄[2]，体育活动减少[9]，发炎[10]，和/或体内脂肪增加[9,11]。由于骨骼肌是胰岛素介导的葡萄糖摄取的主要靶标[12]，因此与年龄相关的该组织的结构和代谢变化也被认为在老年人胰岛素抵抗的发病机理中起主要作用。 2.年龄和骨骼肌萎缩 与年龄相关的肌肉萎缩早在25岁开始，并在之后加速，因此，到80岁时，约40％的外侧股外侧肌（大腿肌肉）丢失了[13]。当前讨论年龄相关的肌肉质量下降（称为肌肉减少症）的许多文献集中在对肌肉力量和力量的不利影响上，导致运动能力丧失和无法进行日常活动，包括爬楼梯和举起物体[14] 。虽然这些显然是至关重要的问题，但也应注意，肌肉减少症对葡萄糖的摄取具有有害作用，因为它减少了胰岛素刺激的葡萄糖处置的可用肌肉量[15]。 Lexell等人的早期工作。 [13]报告说，随着年龄的增长而发生的萎缩是由于I型（氧化性）和II型（糖酵解性）肌肉纤维的损失以及纤维尺寸的减小引起的。 （横截面积）主要影响II型纤维[13]。这些发现后来得到了Coggan及其同事（1992年）的支持[16]，他们报告说，老年人群的腓肠肌IIa型和IIb型截面积与年幼的相比有所减小，尽管百分比没有差异。I型和II型纤维。 除了横截面积的损失外，II型纤维似乎也受到老化过程中葡萄糖代谢的负面影响。单纤维蛋白质组学分析显示，与年轻人相比，经常活动的老年人的II型纤维中参与糖酵解和糖原代谢的蛋白质下调[17]。此外，据报道，与年轻人（约29岁）相比，老年人（~64岁）和年轻人（~29岁）相比，负责胰岛素刺激葡萄糖摄取的转运蛋白GLUT4蛋白在II型纤维中减少，但在I型纤维中没有减少[18]。虽然肌萎缩可能在胰岛素抵抗中起作用，但是骨骼肌内发生的与年龄有关的代谢和细胞变化被认为具有重要作用，并且一直是研究人员试图阐明与年龄相关的胰岛素抵抗的细胞内机制的焦点。目前的审查将概述其中的一些机制，然后进行讨论和 改善老年人胰岛素敏感性的两种有效干预措施的比较：耐力和抵抗运动训练。 3.年龄和骨骼肌胰岛素抵抗 为了研究引起胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少的细胞机制，一些研究已经检查了骨骼肌中胰岛素信号传导级联。在人[2,8]和动物[19-21]模型中都报告了骨骼肌胰岛素信号的年龄相关损伤。在健康，对胰岛素敏感的个体中，胰岛素与胰岛素受体结合以启动信号传导级联反应，这涉及胰岛素受体的磷酸化，胰岛素受体底物1（IRS-1）与磷酸肌醇3激酶（PI3K）的缔合，苏氨酸的Akt2磷酸化308和473位丝氨酸，以及AS160在许多位点上的磷酸化，使4型葡萄糖转运蛋白（GLUT4）易位到质膜[22,23]。葡萄糖进入肌细胞（肌细胞）后，会经历非氧化性葡萄糖处置（主要是糖原合成）或线粒体葡萄糖氧化（图1）。 为了研究胰岛素信号传导障碍是否会导致与年龄相关的胰岛素抵抗，我们小组研究了久坐的成年男性和女性，年龄范围广泛（18-84岁），均在基线和60分钟内进行了股外侧肌活检。高胰岛素-正常血糖钳夹[2]。我们确定，随着年龄的增长，胰岛素刺激的AS160在丝氨酸588，苏氨酸642和丝氨酸666（而不是丝氨酸318或751）上的磷酸化会受到损害，并伴随着全身胰岛素抵抗的发生[2]。先前的研究已经确定胰岛素可以诱导AS160在丝氨酸318，丝氨酸588，丝氨酸751和苏氨酸642上的磷酸化[24]，并且这些位点位于Akt磷酸化的共有序列内[24]。有趣的是，胰岛素刺激丝氨酸473上的Akt磷酸化保留在我们的老年人中，这表明已知另一种调节AS160磷酸化的激酶和/或磷酸酶[25–27]在与年龄相关的AS160磷酸化损伤中起作用。无论损伤的来源如何，衰老对胰岛素刺激的丝氨酸588和苏氨酸642磷酸化均具有负面影响，这一事实至关重要，因为据信这两个位点对GLUT4易位性的综合影响最大[24]。 与我们的发现相反，Peterson等人。 [8]，报道了在老年人中AS160上游的损伤，其与体重指数（BMI），脂肪质量和习惯性体育活动相匹配的年轻个体。在那项研究中，高胰岛素血症20分钟后，老年人的骨骼肌Akt活性低于年轻人。不同的发现可能是由于测量了磷酸化与活性之间的关系。然而，也可以想到，Akt测量的时机发挥了作用。我们以前曾报道过，老年人对高胰岛素血症的代谢反应延迟[28]，并且在胰岛素刺激20分钟后，无论年轻人还是老年人都不会达到稳态的葡萄糖摄取。因此它是在老年人中，高胰岛素血症期间骨骼肌Akt活性可能减弱，但在达到稳定状态时，其骨骼肌Akt活性可恢复至其年轻同龄人。但是，仍存在与年龄有关的特定位点AS160磷酸化缺陷，至少部分导致老年人的胰岛素抵抗。迄今为止，还没有已知的研究以人类的纤维类型研究年龄对胰岛素信号的影响。然而，据报道，在老年大鼠中，离体大鼠比目鱼肌（主要是I型纤维）中胰岛素刺激的Akt磷酸化受到了损害，但上表皮比目鱼肌（主要是II型纤维）却没有受损[20]，这表明应该在人类中进行进一步的研究。 图1.人体胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖代谢概述。胰岛素与胰岛素受体结合后，它会激活信号传导级联反应，从而导致4型葡萄糖转运蛋白（GLUT4）易位至质膜，从而促进葡萄糖吸收进入肌肉细胞。进入细胞的大部分葡萄糖要么以糖原的形式存储，要么在线粒体中被氧化，要么转化为乳酸。 IRS-1：胰岛素受体底物1； PI3K：磷酸肌醇3-激酶； GS：糖原合酶； PDH：丙酮酸脱氢酶。 在某些[2,18,29]，但并非所有[29-31]研究中，骨骼肌GLUT4随着衰老而减少。这些不一致的发现可能部分归因于受试者之间的纤维类型差异。加斯特等。[18]报告说，与年轻人（平均年龄：29岁）相比，股外侧肌II型纤维中GLUT4的年长者（平均年龄：64岁）减少了约25％，而在I型纤维中没有观察到差异。尽管整个肌肉中GLUT4的含量很重要，但是响应胰岛素刺激的信号而特别位于质膜中的GLUT4的含量具有更大的生理意义。不幸的是，由于通过传统技术分离质膜所需的组织数量，尚无已知研究调查人类衰老对GLUT4转运的影响。据报道，在老年（24个月）大鼠的股四头肌中，响应胰岛素，GLUT4易位至质膜的能力受损[32]。两者合计，这些结果表明，与年龄相关的胰岛素信号转导障碍可能有助于减少GLUT4从细胞内GLUT4储存囊泡（GSV）到质膜的运输，最终导致胰岛素抵抗和衰老。 4.年龄和非氧化性（糖原合成）和氧化途径 据报道，与年轻人相比，老年人的胰岛素刺激的非氧化处置率降低了[33-35]。尽管非氧化代谢可以包括糖原合成以外的其他途径（即磷酸戊糖和己糖胺生物合成途径），但大多数骨骼肌的非氧化代谢是通过糖原合成途径发生的，这将是本综述的重点。早期研究表明，老年人的静息骨骼肌糖原存储量比年轻个体低约60％[36]，这表明年龄相关的糖原合酶途径受损。支持这一点的是，据报道，与年轻人相比，在老年人中胰岛素刺激的骨骼肌糖原合酶活性降低了[34,37]。 当体重和体重指数相匹配[39]以及将氧化速率归一化为总葡萄糖处置量时[40]，也有证据支持老年人胰岛素刺激的葡萄糖氧化受损。老年人降低了胰岛素刺激的葡萄糖摄取的事实（可能是通过降低的胰岛素信号传导以及可能是如上所述的GLUT4引起的）常常混淆了准确比较负责肌肉内葡萄糖利用的细胞内途径的能力。例如，老年人中细胞内途径的活性降低（氧化或糖原合酶）可能仅归因于进入肌肉的葡萄糖减少（即，葡萄糖可利用性降低）。为了控制老年人降低的葡萄糖摄取量，Gumbiner等人。 [40]使年龄较大的个体的胰岛素刺激的葡萄糖摄取与年龄较小的个体相匹配，并报道了老年人的全身葡萄糖氧化减弱，而两组之间的非氧化代谢（包括骨骼肌糖原合酶测量）相似。根据他们的发现，他们得出结论，与年龄有关的胰岛素刺激的葡萄糖氧化减少可导致与衰老相关的胰岛素抵抗，而与葡萄糖摄取的缺陷无关。 我们的小组推测，在控制胰岛素刺激的葡萄糖摄取时，老年人的肌内葡萄糖可能会优先从氧化运往厌氧代谢。在高胰岛素-正常血糖钳制过程中，我们报道了在正常化后的葡萄糖摄取后，老年人的血浆乳酸水平高于年轻人群。特别令人感兴趣的是，胰岛素刺激的乳酸盐增加与骨骼肌丙酮酸脱氢酶（PDH）调节（磷酸化）受损有关[41]。 PDH是一种线粒体酶，可将葡萄糖（丙酮酸）的副产物转化为乙酰辅酶A，并进入柠檬酸循环进行氧化。其他人也报道了在胰岛素刺激期间老年人骨骼肌PDH通量减少[8]，突显了一种潜在的机制，其有助于减少葡萄糖氧化。综合起来，这些研究提供了证据，表明在胰岛素刺激的情况下，骨骼肌PDH的调节可能会因衰老而受损，从而导致葡萄糖减少 氧化，可能对代谢柔韧性和胰岛素敏感性有不利影响[42,43]。 5.老年人的体育锻炼，运动和胰岛素敏感性 长期以来，体育锻炼与年龄增长的个人优越的健康状况和生活质量的提高相关[44]。哈佛校友健康研究的一项研究表明，没有重大健康风险的老年男性（平均年龄：66岁）可以通过成为“周末战士”（每周至少1000 kcal）来减少死亡的风险[45]，这表明即使每周进行一到两次运动也可以延长一个人的寿命。与不活动的老年人相比，一生中一直活跃的老年人的代谢健康水平更高[46]。许多研究人员认为，随着年龄的增长，体育活动的减少是决定与年龄相关的胰岛素抵抗程度的主要因素[9]。据报道，缺乏运动是造成7％的2型糖尿病病例的原因[47]，而参加运动会增加个人无糖尿病的寿命[48]。鉴于传统研究的重点是尝试确定运动强度对改善胰岛素敏感性的要求，而目前的研究表明，总累积活动时间是最重要的变量改善久坐的人的胰岛素敏感性[49]。考虑到骨骼肌在葡萄糖处置中的重要性，响应运动引起的肌肉收缩而发生的肌肉适应可能有助于改善胰岛素敏感性。尽管不是当前论文的重点，但急性运动对新陈代谢的影响不应忽略，在其他地方进行回顾[50]。许多对照运动训练研究表明，与年轻人相比，老年人的全身胰岛素敏感性和骨骼肌代谢得到改善，从而成为改善或预防老年人群胰岛素抵抗的有效干预措施[2,3 ，51–53]。以下将描述已记录的骨骼肌细胞内适应性变化，这些变化可响应耐力或抵抗力训练而提高老年人的胰岛素敏感性。 6.耐力训练 研究耐力训练对中老年男性影响的早期研究表明，与年轻人相比，他们在全身有氧能力和骨骼肌代谢适应能力方面有相当的提高[54]。随后的研究旨在探讨骨骼肌的细胞机制，耐力训练可改善老年人胰岛素敏感性，包括改善胰岛素信号级联和葡萄糖利用。 6.1老年人的耐力训练和骨骼肌胰岛素信号传导 尽管有报道说耐力训练会增加老年个体的骨骼肌Akt蛋白质含量[37,55]，但当将其标准化为总蛋白质时，似乎不会改变胰岛素刺激的Akt磷酸化水平[2,55]或较年轻的个体[56] 。尽管这些发现暗示由于蛋白质增加，Akt的容量可能会增加，但它们也表明，如果存在改善的敏感性/效率，则它位于Akt的下游。为此，我们的研究小组报告说，在3个月的中等强度耐力训练（VO2peak为70-75％VO2peak）中，无论肥胖和肥胖的年轻人和老年人，在丝氨酸位点588上胰岛素刺激的AS160磷酸化水平升高（〜25％）。妇女[2]标准化为AS160总蛋白时。特别令人感兴趣的是，我们还观察到了老年人（而非年轻人）中胰岛素刺激的AS160苏氨酸642（〜57％）和丝氨酸666（〜80％）磷酸化位点的改善，这表明年龄较大的个体可能对中度的人特别敏感。增强AS160磷酸化的强度耐力训练[2]。虽然尚不清楚AS160丝氨酸666对GLUT4易位的影响，但这些发现支持改善胰岛素敏感性的机制，因为AS160苏氨酸642对葡萄糖的摄取至关重要，丝氨酸588上增强的磷酸化对GLUT4易位具有额外的刺激作用[ 24]。 初步证据表明，老年人体内和年轻人体内脂肪的增加都可能减弱运动训练对AS160的影响。与我们在非肥胖人群中的研究结果相反，在肥胖，年龄较大的成年人（包括饮食引起的体重减轻）中进行了6个月的中等强度（60-70％VO2peak）耐力训练，并未改善胰岛素刺激的AS160磷酸化（使用抗体）设计优先检测位点苏氨酸642）[57]。同样，在年轻的肥胖个体中进行短期训练对胰岛素刺激的AS160磷酸化没有影响[58]。 在过去的几年中，高强度运动训练因其减少的时间投入和提高的年轻人对胰岛素敏感性的能力而备受关注[59]。数据表明，这些胰岛素增敏作用可扩展至老年人[52,60]。此外，据报道，在没有减轻体重的情况下，需要高强度而不是中等强度的运动来改善肥胖，老年个体的全身胰岛素敏感性[52]。最近，Mandrup等。 [60]研究了3个月的高强度有氧运动训练（骑自行车）对久坐，体重正常，绝经后妇女的影响。结果表明，高强度运动可增加胰岛素刺激的葡萄糖摄取和骨骼肌Akt磷酸化（但不包括糖原合酶活性），这与以前的发现不同包括中等强度的运动（在上下讨论）。虽然这是调查高强度运动训练对老年受试者胰岛素信号传导影响的唯一已知研究，但它可能通过与传统的中强度耐力训练不同的细胞机制，提供了改善肌肉中胰岛素作用的证据。有必要进行进一步研究，研究在Akt下游进行高强度运动训练的效果，尤其是在肥胖的老年人中。 除了增强胰岛素信号传导外，在老年人的耐力训练中，增加的GLUT4可用性还可能在改善胰岛素敏感性中发挥作用。据报道，中等强度的耐力训练从7天到6个月不等，可使老年人骨骼肌GLUT4蛋白含量增加10％至106％[2,30,31,37,55,61,62]。有趣的是，最短的培训时间在GLUT4中获得了最大的收益。考克斯等。[30]报告说，在VO2peak为〜75％的情况下连续7天骑自行车1 h，老年女性（54％）和男性（106％）的骨骼肌GLUT4升高，而年轻女性中骨骼肌GLUT4的升高也相似。这些数据以及年轻个体的结果[63]表明，中等强度，高频，耐力训练会在一周内显着增加GLUT4，尤其是如果该肌肉被大量征用（即，骑行过程中的巨大肌群）而没有其他改善的话在随后的几周训练中观察到。与可能会因肥胖而受损的胰岛素信号传导改善不同，据报道，训练导致的GLUT4升高在老年肥胖者中[55]，以及老年2型糖尿病患者[31]。 总而言之，似乎胰岛素信号级联的改善和GLUT4可用性的提高可能至少部分地有助于响应中度至高强度耐力训练的老年非肥胖个体的胰岛素敏感性增强。肥胖和/或2型糖尿病的成年人可以通过耐力训练获得增加GLUT4蛋白含量的好处，这可能有助于通过这类运动训练改善他们的胰岛素敏感性。 点击查看：更多医学文章 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行操作。
2020-12-10 19:21:04
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